Возможность наступления беременности как при естественном зачатии, так и в программах ЭКО (с применением собственных или донорских ооцитов) зависит не только от способности самого эмбриона к внутриматочной нидации (эмбриональный фактор), но и от состояния эндометрия, позволяющего эмбриону успешно имплантироваться к внутренней стенке матки (эндометриальный фактор). По расчетам специалистов, на эндометриальный фактор сегодня приходится до 70% неудач в программах ЭКО [1, 2], что определяет актуальность изучения причин, снижающих рецептивность эндометрия, и поиск подходов к ее восстановлению.

Известно, что в стимулированных циклах (СЦ) стандартных программ ЭКО, предусматривающих использование свежеполученных собственных ооцитов пациентки, толщина эндометрия в день введения триггера овуляции хорионического гонадотропина человека (чХГ) при наличии в яичниках хотя бы одного нормально развивающегося фолликула по данным ультразвукового исследования (УЗИ) составляет в среднем 8-12 мм [3, 4]. Именно такая толщина эндометрия в преовуляторном периоде рассматривается как наиболее оптимальная для имплантации переносимого эмбриона. Соответственно гипоплазией или «тонким» эндометрием считается эндометрий, не достигающий к моменту завершения контролируемой фолликулярной фазы положенных оптимальных значений (т.е. имеющий толщину менее 8 мм на фоне регистрируемого в яичниках нормального фолликулярного роста). Факт отставания созревания эндометрия при стимуляции гонадотропинами можно подтверждать уже на 8-й день контролируемого цикла (т.е. на 6-8-й день применения гонадотропинов), поскольку в этот период толщина эндометрия при нормальном ответе яичников должна составлять уже не менее 7 мм [5].

В отношении вопроса о влиянии феномена гипоплазии или «тонкого» эндометрия на результаты ЭКО нет единого мнения. Знакомство с литературой [6, 7, 12] показывает, что одни исследователи вообще отрицают негативное влияние гипоплазии или «тонкого» эндометрия на клинические исходы ЭКО, тогда как другие рассматривают этот феномен как весьма важный фактор, препятствующий успешной имплантации.

Приходится констатировать, что среди специалистов, придающих значение толщине эндометрия в конце фолликулярной фазы для успеха ЭКО, предметом дискуссии остается ее «критическое» значение, ниже которого отмечается статистически подтверждаемое ухудшение результатов лечения. Так, разные авторы сообщают о достоверном снижении частоты наступления беременности в расчете на перенос эмбрионов (ЧНБ_ПЭ) при толщине эндометрия в день введения чХГв интервале значений:

• ≤ 8 мм [7, 8];

• ≤ 7 мм [5, 9];

• ≤ 6 мм [10, 11];

• ≤ 5 мм [12].

Еще одним дискутируемым вопросом является целесообразность дополнительного назначения эстрогенов пациенткам с эхографически подтверждаемой задержкой созревания эндометрия в программах ЭКО. Так, если одни специалисты [13, 14] отмечают пользу от такого лечения, то другие отрицают его эффективность [7].

Очевидно, что указанные противоречия в оценке значения феномена гипоплазии или «тонкого» эндометрия для результатов ЭКО и подходов к его коррекции с использованием препаратов эстрогенов диктуют необходимость проведения соответствующих исследований для решения этих вопросов.

Цель настоящего исследования - проанализировать клинические исходы стандартных программ ЭКО у пациенток с разной степенью отставания созревания эндометрия в стимулируемых циклах по данным УЗИ, а также уточнить влияние на рецептивность «тонкого» эндометрия интенсивной поддержки препаратами эстрогенов.

Исследование, выполненное на базе отделения репродукции МОНИИАГ в 2013-2015 гг., предусматривало сопоставление ЧНБ_ПЭ и частоты ранних (в I триместре) репродуктивных потерь в стандартных программах ЭКО у пациенток с нормальным и «тонким» эндометрием. О степени адекватности созревания эндометрия судили по его толщине, оцениваемой по данным УЗИ на 8-й день СЦ (на 6-8-й день применения гонадотропинов). Если к этому сроку эндометрий не достигал толщины 7 мм, то расценивался нами как «тонкий» или гипоплазированный.

Учитывая указанные критерии, нами был проведен ретроспективный анализ результатов лечения у пациенток не старше 38 лет в 1805 лечебных циклах стандартных программ ЭКО, в которых выполняли перенос не менее двух нативных эмбрионов хорошего качества. Включение в исследование только пациенток не старше 38 лет, а также только тех СЦ, в которых удавалось обеспечить перенос не менее двух эмбрионов хорошего качества, служило устранению искажающего влияния на анализируемые параметры возрастного и эмбрионального факторов. Очевидно, что такой отбор «профильных» пациенток позволял более объективно судить о значимости для результатов лечения именно эндометриального фактора, связанного с толщиной созревающего эндометрия.

Стимуляцию яичников в циклах стандартных программ ЭКО выполняли с использованием либо длинного протокола down-регуляции (с назначением агониста ГнРГ), либо протокола с антагонистом ГнРГ. Стимуляция овуляции проводилась с использованием либо человеческого менопаузального гонадотропина, либо рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (р-ФСГ).

Подбор стартовой дозы ФСГ, входящей в состав того или иного препарата гонадотропинов (от 75 до 300 МЕ/сут), осуществляли на основе рекомендаций, регламентирующих решение этого вопроса с учетом наличия/отсутствия у пациентки рисков гипер- или гипоергической реакции яичников, т. е. повышенной вероятности развития раннего синдрома гиперстимуляции яичников или бедного ответа [15]. Контроль за индуцируемым фолликулогенезом проводили с помощью УЗИ, на основании показаний которого при необходимости корригировали (увеличивали или уменьшали) суточную дозу используемых гонадотропинов. Во всех случаях максимальная суточная доза ФСГ в составе любого из назначавшихся препаратов гонадотропинов не превышала 450 МЕ.

Из общего числа 86 больных с эхографически подтвержденным отставанием созревания эндометрия у 39 (45,3%) пациенток дополнительно использовали препараты эстрогенов, назначавшиеся с 8-го дня СЦ (с момента констатации наличия гипоплазии или «тонкого» эндометрия) до дня введения чХГ. Препараты эстрогенов применяли в таблетированной форме.

В качестве эстрогенов использовалась прогинова, которую назначали per os в стартовой дозе 4 мг/сут и доза которой могла быть увеличена на 2 мг/сут до максимального значения 12 мг/сут.

При достижении лидирующим фолликулом диаметра 18-20 мм вводили 5000-10 000 МЕ триггера овуляции чХГ и через 34-36 ч выполняли трансвагинальную пункцию всех фолликулов диаметром более 15 мм. Выделение ооцитов, их инсеминацию, культивирование и перенос эмбрионов, а также поддержку лютеиновой фазы препаратами прогестерона в посттрансферном периоде выполняли в соответствии с существующими стандартными рекомендациями [15].

При анализе собранного фактического материала при определении показателя ЧНБ_ПЭ учитывали только клинически подтвержденную беременность (выявление с помощью УЗИ плодного яйца в полости матки на 21-28-е сутки после переноса эмбрионов). Соответственно показатель частоты ранних репродуктивных потерь рассчитывали исключительно от числа зарегистрированных клинических беременностей.

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов вариационной статистики, представленных в программе Statistica 6,0. Различия частот анализируемого признака при парных сравнениях считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Всего при выполнении описываемого исследования было зарегистрировано 86 случаев задержки развития эндометрия (подтверждаемых по данным УЗИ на 8-й день СЦ), что составило 4,8% от числа всех циклов стандартной программы ЭКО с собственными ооцитами пациентки, в которых выполняли перенос de novo не менее двух эмбрионов хорошего качества (табл. 1). При этом среди пациенток с гипоплазией («тонким») эндометрия примерно у 2/3 имело место умеренное отставание его развития (т.е. толщина эндометрия в пределах 5-6 мм) и у 1/3 - выраженное отставание (толщина эндометрия 4 мм и менее).

У женщин с умеренным отставанием развития эндометрия, получавших и не получавших эстрогены в СЦ, ЧНБ_ПЭ составила соответственно 37,5 и 40%, что было вполне сопоставимо (р>0,05) с результатами в контрольной группе, т. е. у пациенток с нормальной толщиной эндометрия, у которых этот показатель равнялся 42,6% (табл. 2).

У женщин с выраженным отставанием развития эндометрия в случаях использования или не использования эстрогенов в СЦ, ЧНБ_ПЭ также была примерно одинаковой, но при этом ее показатель значительно ниже, чем в контрольной группе, - соответственно 13,3% (р=0,015) и 12,5% (р=0,009).

Частота прерывания беременности в I триместре в контрольной группе не превышала 9,3% (табл. 3). Среди беременных пациенток с умеренной задержкой развития эндометрия ранние репродуктивные потери достоверно возрастали и оказывались примерно в 3 раза более высокими, причем это отмечалось среди тех, кто получал эстрогены в СЦ (33,3%; р=0,033), так и среди не получавших такого лечения (28,6%; р=0,031).

У женщин с выраженной задержкой развития эндометрия частота прерывания беременности в I триместре достигала еще больших значений, возрастая до 50% среди пациенток, как получавших, так и не получавших лечение эстрогенами в С.Ц. То обстоятельство, что выявленные существенные различия величин ранних репродуктивных потерь между пациентками контрольной и основной группы оказались недостоверными (р=0,097), связано лишь с очевидным малым числом наблюдавшихся беременностей у пациенток с толщиной эндометрия ≤4 мм (всего 4 наблюдения). Не приходится сомневаться, что если бы число беременностей у женщин с выраженным отставанием созревания эндометрия было бы большим, выявленная закономерность резкого увеличения процента ранних репродуктивных потерь носила бы статистически значимый характер. Последнее косвенно подтверждается достоверным возрастанием репродуктивных потерь в I триместре у беременных пациенток с умеренной задержкой развития эндометрия, число которых (23 наблюдения) оказалось вполне достаточным для статистически подтверждаемых заключений.

Отдельно следует отметить, что среди всех женщин, получавших эстрогены по поводу умеренной (24 наблюдения) и выраженной (15) задержки развития эндометрия на 8-й день СЦ, не было зарегистрировано ко дню введения чХГ ни одного случая восстановления толщины эндометрия до минимальных нормативных значений, которые должны составлять не менее 8 мм. Такая же закономерность имела место и у больных с умеренной (35 наблюдений) и выраженной (16) задержкой развития эндометрия на 8-й день СЦ, которые вообще не получали дополнительного лечения эстрогенами. У этих пациенток в день введения чХГ толщина эндометрия также во всех случаях была менее 8 мм, т. е. попадала под определение гипоплазии или «тонкого» эндометрия. Сопоставление перечисленных наблюдений указывает на то, что назначение эстрогенов (с 8-го дня СЦ) по поводу отставания развития эндометрия неспособно обеспечить возрастание его толщины до нормативных значений ко дню введения триггера овуляции.

Еще одной обнаруженной закономерностью является тот факт, что у всех пациенток с диагнозом гипоплазии или «тонкого» эндометрия, подтверждаемым на 8-й день СЦ, аналогичный диагноз устанавливается и в день введения чХГ. Из этого наблюдения можно заключить, что констатировать отставание развития эндометрия, т. е. диагностировать наличие гипоплазии или «тонкого» эндометрия можно уже на 8-й день СЦ.

Выполненное исследование показало, что феномен задержки развития эндометрия, проявляемый отставанием его толщины от минимального оптимального значения к моменту завершения фолликулярной фазы контролируемого цикла, можно устанавливать не только в день введения чХГ, но и значительно ранее, т. е. на 8-й день СЦ (на 5-6-й день применения гонадотропинов). Данное положение доказывается тем, что, по нашим наблюдениям, у женщин с толщиной эндометрия менее 7 мм на 8-й день СЦ его толщина ко дню введения чХГ во всех случаях попадала под определение «тонкого» эндометрия, т. е. никогда не достигала минимального оптимального значения (8 мм). Описываемая закономерность, отмечавшаяся в прошлом и другими исследователями [5], по нашему мнению, имеет исключительно важное практическое значение, поскольку она обосновывает возможность достаточно раннего обнаружения отставания развития эндометрия в текущем С.Ц. Очевидно, что именно раннее (задолго до дня введения чХГ) обнаружение задержки развития эндометрия позволяет вовремя начать проводить в текущем СЦ те или иные мероприятия, направленные на ускорение роста толщины эндометрия и/или повышение его рецептивности.

Уточнение частоты задержки созревания эндометрия в СЦ позволяет констатировать, что это явление относится к разряду относительно редко встречающихся, т. е. не превышает 5% от всех эффективно проводимых СЦ, в которых удается выполнить перенос не менее двух эмбрионов хорошего качества. При этом выяснилось, что значимость наличия «тонкого» эндометрия для результатов ЭКО (оцениваемым по ЧНБ_ПЭ и проценту ранних репродуктивных потерь) зависит от того, насколько именно отстает толщина эндометрия к 8-м суткам СЦ от минимального оптимального значения, которое к этому сроку должно составлять уже не менее 7 мм. Как показывают полученные нами результаты, лишь выраженная (экстремальная) задержка созревания эндометрия (4 мм и менее на 8-й день СЦ) приводит в сравнении с контролем (женщинами с нормально развивающимся эндометрием) к достоверному и весьма значительному уменьшению (с 42,6 до 13,3%) показателя ЧНБ_ПЭ. В отличие от этого при умеренной задержке созревания эндометрия мы не отмечали ухудшения показателя ЧНБ_ПЭ, который оставался практически таким же, как и у женщин контрольной группы. Данное наблюдение позволяет объяснить встречающиеся в литературе весьма противоречивые заключения разных специалистов о значимости гипоплазии или «тонкого» эндометрия для вероятности успешного наступления беременности.

Таким образом, можно предположить, что авторы, у которых под наблюдением находились в основном пациентки с умеренным отставанием развития эндометрия, приходили к выводу об отсутствии негативного влияния гипоплазии или «тонкого» эндометрия на рецептивность эндометрия. И наоборот, исследователи, у которых среди набранных «профильных» больных преобладали пациентки с выраженным (экстремальным) отставанием развития эндометрия, констатировали статистически значимое ухудшение результатов лечения по показателю ЧНБ_ПЭ, которое они связывали с феноменом «тонкого» эндометрия. Из сказанного следует, что при констатации наличия задержки развития эндометрия (т.е. при постановке диагноза «тонкого» эндометрия), следует всегда уточнять, о какой именно задержке его развития (умеренной или выраженной) идет речь, поскольку от этого зависит прогноз вероятности наступления беременности.

Заслуживает особого внимания, что если на показатель ЧНБ_ПЭ статистически значимое негативное влияние оказывало наличие у пациентки признака лишь выраженной (экстремальной) задержки созревания эндометрия, то достоверному увеличению процента ранних репродуктивных потерь способствовало даже умеренное отставание толщины эндометрия от его минимального норматива. Из результатов наших наблюдений следует, что у женщин с умеренной задержкой созревания эндометрия в СЦ частота прерывания беременности в I триместре возрастала в сравнении с контролем почти в 3 раза (примерно с 10 до 30%). У женщин же с еще более выраженным (экстремальным) уменьшением толщины эндометрия в СЦ частота ранних репродуктивных потерь достигала уже 50%. Эти наблюдения указывают на то, что наличие «тонкого» эндометрия в контролируемых циклах ЭКО, независимо от степени отставания толщины эндометрия от минимального норматива, препятствует успешному вынашиванию индуцированной беременности на ее ранних сроках. При этом можно отметить, что данная закономерность проявляет себя тем в большей степени, чем более выраженным оказывается отставание определяемой толщины эндометрия от его минимального нормативного значения.

Приходится констатировать, что назначение интенсивной поддержки эстрогенами пациенткам с эхографическим признаком «тонкого» эндометрия (выявляемым на 8-й день СЦ) не оправдывает себя ни по критерию возможности увеличения толщины эндометрия до нормы, ни по влиянию на клинические исходы ЭКО, оцениваемые по ЧНБ_ПЭ и проценту ранних репродуктивных потерь. Как весьма наглядно продемонстрировали полученные нами результаты, дополнительное назначение эстрогенов с 8-го дня СЦ (с момента первоначального установления диагноза «тонкого» эндометрия) ни разу не обеспечило возрастание толщины эндометрия до значений ≥8 мм ко дню введения триггера овуляции. Причем эта закономерность проявляла себя у больных не только с выраженным (экстремальным), но даже и с умеренным отставанием развития эндометрия, подтверждаемым на 8-й день С.Ц. Также при применении эстрогенов, назначаемых пациенткам с «тонким» эндометрием, не отмечалось улучшения результатов ЭКО, которые по показателям ЧНБ_ПЭ и проценту потерь беременности в I триместре оказывались абсолютно такими же, как и у женщин с сопоставимой (умеренной или выраженной) задержкой развития эндометрия, которые вообще не получали эстрогенной поддержки. Из этих наблюдений следует, что существующие рекомендации некоторых авторов [13, 14] к назначению препаратов эстрогенов в СЦ стандартных программ ЭКО пациенткам с «тонким» эндометрием не имеют под собой никакого реального обоснования, т. е. являются, на наш взгляд, несостоятельными. Таким образом, мы придерживаемся мнения, что использование в стандартных программах ЭКО интенсивной эстрогенной поддержки СЦ у пациенток с «тонким» эндометрием (с любым по выраженности отставанием его толщины от минимального норматива) представляется неоправданным и потому нерекомендуемым к практическому применению.

То обстоятельство, что использованная нами интенсивная эстрогенная поддержка оказалась не в состоянии нивелировать негативное влияние выраженной задержки созревания эндометрия на ЧНБ_ПЭ, указывает на необходимость продолжения поиска средств и методов, способных увеличивать рецептивность экстремально «тонкого» эндометрия, т. е. эндометрия с толщиной 4 мм и менее на 8-й день СЦ.

Достоверное снижение ЧНБ_ПЭ в стандартных программах ЭКО наблюдается лишь в случаях выраженного (экстремального) отставания созревания эндометрия - при его толщине 4 мм и менее на 8-й день С.Ц. Статистически значимое возрастание ранних репродуктивных потерь у пациенток с индуцированной беременностью наблюдается даже при умеренном отставании созревания эндометрия - при его толщине 5-6 мм на 8-й день С.Ц. Назначение в стандартных программах ЭКО интенсивной эстрогенной поддержки пациенткам с признаками выраженного отставания развития эндометрия на 8-й день СЦ не обеспечивает восстановление показателей ЧНБ_ПЭ и частоты ранних репродуктивных потерь до уровня, наблюдаемого у женщин с нормальной толщиной эндометрия. Эстрогенная поддержка в циклах ЭКО не позволяет уменьшить частоту ранних репродуктивных потерь до «фонового» (наблюдаемого у пациенток с нормальным эндометрием) уровня у пациенток не только с выраженным, но даже с умеренным отставанием созревания эндометрия. Дополнительное использование в стандартных программах ЭКО эстрогенов с 8-го дня СЦ, назначаемых пациенткам с признаками выраженного и умеренного отставания созревания эндометрия, не обеспечивает достижения эндометрием оптимальной толщины (8 мм и более) к моменту введения триггера овуляции чХГ. У пациенток стандартных программ ЭКО диагноз гипоплазии или «тонкого» эндометрия можно устанавливать не только в день введения чХГ, но уже на 8-й день С.Ц. При этом целесообразно констатировать степень отставания развития эндометрия (умеренная или выраженная), так как от этого зависит прогноз успешности имплантации переносимых эмбрионов, а также степень риска потери индуцированной беременности в I триместре.

Конфликт интересов отсутствует.