Спонтанная беременность после трансплантации криоконсервированной ткани яичника: клинический случай

Авторы:
  • О. В. Быстрова
    ООО АВА-ПЕТЕР, Санкт-Петербург, Россия
  • Е. Н. Лапина
    ООО АВА-ПЕТЕР, Санкт-Петербург, Россия
  • А. С. Калугина
    ООО АВА-ПЕТЕР, Санкт-Петербург, Россия; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
  • А. С. Лисянская
    СПБ ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Санкт-Петербург, Россия; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
  • Г. М. Манихас
    ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Журнал: Проблемы репродукции. 2019;25(2): 51-54
Просмотрено: 1157 Скачано: 545

С прогрессом в лечении лимфопролиферативных заболеваний выживаемость пациентов стала превышать 90% [1]. Пик заболеваемости лимфомой Ходжкина приходится на репродуктивный возраст [2]. Применение высокодозной химиотерапии позволяет излечиться большей части пациентов, однако одним из отдаленных последствий такого лечения являются преждевременное истощение яичников и бесплодие.

Передовые медицинские технологии позволяют избежать бесплодия у больных с онкологическими заболеваниями за счет применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Криоконсервацию ооцитов, сперматозоидов, эмбрионов и репродуктивных тканей до цитотоксического лечения используют как один из основных методов ВРТ с целью защиты фертильности пациентов и реализации ее в будущем. Криоконсервация ооцитов и эмбрионов перед противоопухолевым лечением рекомендована Министерством здравоохранения Российской Федерации (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 30 августа 2012 г. № 107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению») [3], а также Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO) [4] и Американским обществом клинической онкологии (ASCO) [5]. Отмечена надежность этого метода сохранения фертильности больных с онкологическими заболеваниями.

Несмотря на то что криоконсервация ткани яичника пока имеет статус экспериментального метода сохранения фертильности, данный метод актуален во всем мире, поскольку имеет ряд преимуществ перед криоконсервацией ооцитов и эмбрионов. Ткань яичника содержит фолликулы разной стадии созревания, составляя репродуктивный запас пациентки, поэтому после проведения трансплантации размороженной ткани яичника происходит восстановление фертильности и эндокринного фона пациентки, тем самым улучшается качество ее жизни в периоде ремиссии. Следует также отметить, что криоконсервация ткани яичника не требует отсрочки основного лечения, является актуальной для сохранения фертильности в препубертатном периоде.

В России применение криоконсервации репродуктивных клеток и тканей больных с онкологическими заболеваниями в клинической практике находится в стадии становления, вместе с тем получены многообещающие результаты. Так, первое сообщение о наступлении беременности после ортотопической трансплантации ткани яичника у пациентки с постхимиотерапевтическим бесплодием [6] и рождении здорового ребенка [7] доказывает практическую ценность данного клинического подхода для пациенток с лимфопролиферативными заболеваниями.

Сохранение фертильности онкологических больных с использованием трансплантации размороженной ткани яичника активно внедряют в мировую клиническую практику, что уже привело к рождению более 140 здоровых детей [8]. Данное сообщение посвящено первому в России клиническому случаю наступления спонтанной беременности и рождению ребенка в результате функционирования трансплантированной ткани яичника.

Клинический случай

Пациентка М., 1985 года рождения, находилась под наблюдением с 2009 г. с диагнозом «лимфома Ходжкина IА стадия, вариант нодулярного склероза». В 2009 г. проходила комбинированное лечение: 4 курса полихимиотерапии (ПХТ) по схеме АВVD, лучевая терапия на шейно-надключичные лимфоузлы справа 40 Гр, на подключично-подмышечные лимфоузлы справа 36 Гр.

В 2011 г. направлена на криоконсервацию ткани яичника в связи с предстоящим гонадотоксичным лечением (высокодозная ПХТ и аутологичная трансплантация стволовых клеток периферической крови) из-за рецидива заболевания. Выполнены лапароскопия, аднексэктомия слева. На момент забора ткани проведено гормональное обследование: уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) 3,05 МЕ/л, фолликулстимулирующего гормона (ФСГ) 0 МЕ/л, ингибина В — 16 пг/мл, антимюллерова гормона 2,47 нг/мл [6].

В 2013 г. онкологом на фоне ремиссии заболевания разрешена ортотопическая трансплантация размороженной ткани яичника. После проведенной по поводу лимфомы Ходжкина терапии в 2011 г. у пациентки наступила аменорея. При гормональном обследовании в день трансплантации: уровень ЛГ 49,1 МЕ/л, ФСГ 95,1 МЕ/л, эстрадиола (Е2) 43,3 пмоль/л. Выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза: размер матки 38×27×36 мм, миометрий однородный; толщина эндометрия 1 мм. Размер правого яичника 15×16×12 мм, фолликулярный аппарат отсутствует.

В сентябре 2013 г. выполнена ортотопическая трансплантация 5 фрагментов размороженной ткани яичника. Интраоперационно произведена биопсия имеющегося правого яичника. Заключение: фолликулы отсутствуют, выраженный фиброз стромы, признаки опухолевого поражения в объеме исследованного материала не выявлены. Выполнены лапароскопия, минилапаротомия. В правый яичник трансплантированы 2 фрагмента размороженной ткани размером 5×5 мм; 3 фрагмента размороженной ткани яичника помещены под брюшину широкой маточной связки слева [6]. Через 12 нед после трансплантации начаты гормональный и ультразвуковой мониторинги, их проводили в течение 17 нед. Через 17 нед после трансплантации в трансплантированной ткани яичника мы зафиксировали восстановление фолликулогенеза, через 27 нед восстановилась менструальная функция, через 56 дней проведен 1-й цикл ВРТ. Контролируемую овариальную стимуляцию проводили рекомбинантным ФСГ 225 МЕ/сут, количество дней стимуляции 17, на 18-й день назначен триггер овуляции — рекомбинантный человеческий хорионический гонадотропин 250 мкг/сут. Через 36 ч произведена пункция фолликулов, в результате которой получено 2 ооцита с признаками дегенерации цитоплазмы. Далее проведен мониторинг роста фолликула в натуральном цикле. На 7-й день в ткани, трансплантированной в правый яичник, визуализировали фолликул диаметром 14 мм. Назначены антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона 0,25 мг и человеческий менопаузальный гонадотропин 150 М.Е. При достижении фолликулом диаметра 18 мм назначен триггер овуляции, и через 36 ч выполнена пункция фолликула, в результате которой получен комплекс ооцит — кумулюс. В результате выполнения программы экстракорпорального оплодотворения произошло оплодотворение, на 3-и сутки произведен перенос эмбриона на стадии 8 В в полость матки. На 13-е сутки после переноса эмбриона уровень человеческого хорионического гонадотропина составил 311 МЕ/л. На 30-е сутки при УЗИ в полости матки визуализировано одно плодное яйцо с эмбрионом (копчиково-теменной размер 3,5 мм, зарегистрировано сердцебиение). Беременность протекала без особенностей. В июле 2015 г. произошли своевременные оперативные роды на 39-й неделе беременности. Тазовое (чисто ягодичное) предлежание плода с разгибательным положением головки плода. Выполнены чревосечение и кесарево сечение в нижнем маточном сегменте в модификации М. Stark. Родилась живая доношенная девочка массой 3110 г, длиной 51 см, оценка по шкале Апгар 8—9 баллов. Растет и развивается нормально.

В марте 2017 г. наступила спонтанно 2-я беременность. В сроке 10 нед беременности у пациентки отмечены явления угрозы прерывания беременности (наличие кровяных выделений из половых путей). При УЗИ в мае 2017 г. выявлены низкое расположение хориона, повышенный тонус матки, в связи с чем пациентка получала гемостатическую, спазмолитическую, гормональную терапию. В течение 1 нед купированы явления угрозы прерывания беременности. В дальнейшем данная беременность протекала без каких-либо особенностей.

В декабре 2017 г. на 38-й неделе беременности произошли своевременные оперативные (в связи с наличием рубца на матке после операции кесарева сечения в 2015 г.) роды. Выполнены чревосечение, кесарево сечение в нижнем маточном сегменте. Родилась живая доношенная девочка массой 3470 г, длиной 52 см. Оценка по шкале Апгар 8—9 баллов. Из особенностей отмечена короткая пуповина, околоплодные воды светлые.

Обсуждение

С момента сообщения о рождении первого ребенка после трансплантации размороженной ткани яичника в 2004 г. [9] криоконсервация ткани яичника стала эффективным методом сохранения фертильности онкологических больных с высоким риском преждевременной овариальной недостаточности. Несмотря на публикации, насчитывающие более сотни рожденных детей после первого сообщения, этот метод все еще считают экспериментальным. Сохранение фертильности с использованием трансплантации криоконсервированной ткани яичника включает в себя 2 этапа: 1) криоконсервация до гонадотоксичного лечения; 2) трансплантация размороженной ткани яичника пациентке в периоде ремиссии заболевания. В большинстве случаев выполняют ортотопическую трансплантацию размороженной ткани яичника, поскольку данный метод признан наиболее эффективным [10]. Успех процедуры зависит от техники криоконсервации и продолжительности функционирования размороженной ткани яичника. По нашим данным, функционирование размороженной ткани яичника после гетеротопической трансплантации составляло 3 года в отличие от ортотопической, при которой у данной пациентки 2-я спонтанная беременность зафиксирована через 4 года после процедуры. Как описано ранее [6], криоконсервирован один яичник пациентки, что составило 25 фрагментов ткани; из них только 5 фрагментов (около 20% от целого хранящегося яичника) разморожены и трансплантированы. Этот клинический случай показал, что всего 5 фрагментов трансплантированной ткани яичника позволили поддерживать эндокринный фон, необходимый для наступления спонтанной беременности, а также обеспечить эмбриогенез и рождение здорового ребенка через 4 года после трансплантации. Более того, описанная беременность является второй после трансплантации ткани яичника, тогда как первая наступила после применения методов ВРТ.

Анализируя мировой опыт, следует отметить, что большинство еще совсем недавно описанных случаев беременности после ортотопической трансплантации ткани яичника достигнуто с применением методов ВРТ. Однако уже в 2018 г. отмечено, что 51% из 131 беременности наступили спонтанно [11]. Очевидно, что в связи с внедрением методов криоконсервации и трансплантации ткани яичника в клиническую практику растет количество сообщений о естественном наступлении беременности в результате адекватного функционирования трансплантированной ткани.

Заключение

Криоконсервация и трансплантация ткани яичника могут быть эффективными методами сохранения фертильности у больных онкологического профиля, получающих гонадотоксичное лечение. Описанные результаты дают реальную возможность группе пациенток, которые ранее были бы обречены на бесплодие, стать биологическими родителями своих детей.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — О.В. Быстрова, А.С. Калугина, Г. М. Манихас

Сбор и обработка материала — Е.Н. Лапина

Написание текста — О.В. Быстрова

Редактирование — А.С. Калугина, А.С. Лисянская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Быстрова О.В. — к.б.н., эмбриолог ООО АВА-ПЕТЕР, Санкт-Петербург, Россия; https://orcid.org/0000-0001-6020-6332; e-mail: ovbystrova@gmail.com

Лапина Е.Н. — к.м.н., репродуктолог, ООО АВА-ПЕТЕР, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: Lapina-en@avaclinic.ru

Калугина А.С. — д.м.н., проф. кафедры акушерства, гинекологии и неонатологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, заместитель главного врача по репродуктивной медицине ООО АВА-ПЕТЕР; https://orcid.org/0000-0002-4796-7812; e-mial: Kalugina-as@avaclinic.ru

Лисянская А.С. — к.м.н., доцент кафедры ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, заведующая отделением онкогинекологии «Городской клинический онкологический диспансер». https://orcid.org/0000-0002-1423-1454; e-mail: lisyanskaya.onc@mail.ru

Манихас Г.М. — д.м.н., проф. ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, зав. кафедры онкологии ФПО; https://orcid.org/0000-0002-2569-1683; e-mail: manikhas.g@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Быстрова О.В. — к.б.н., эмбриолог ООО АВА-ПЕТЕР, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: ovbystrova@gmail.com

Corresponding author: Bystrova O.V. — St. Petersburg Fertility Clinic AVA-PETER, St. Petersburg, Russia; e-mail: ovbystrova@gmail.com

Список литературы:

  1. Пылова И.В., Демина Е.А., Перилова Е.Е., Шмаков Р.Г. Беременность, роды и репродуктивная функция у женщин, больных лимфомой Ходжкина. Практическая онкология. 2007;8(2):102-108.
  2. Canellos GP, Rosenberg SA, Friedberg JW, Lister TA, Devita VT. Treatment of Hodgkin lymphoma: A 50-year perspective. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(3):163-168. https://doi.org/10.1200/jco.2013.53.1194
  3. Приказ Минздрава Российской Федерации от 30 августа 2012 г. №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению». Ссылка активна на 02.04.19. Доступно по: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70218364/
  4. Peccatori FA, Azim HAJr, Orecchia R, Hoekstra HJ, Pavlidis N, Kesic V, Pentheroudakis G. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2013;24(Suppl 6):160-170. https://doi.org/10.1093/annonc/mdt199
  5. Loren AW, Mangu PB, Beck LN, Brennan L, Magdalinski AJ, Partridge AH, Quinn G, Wallace WH, Oktay K; American Society of Clinical Oncology. Fertility preservation for patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(19):2500-2510. https://doi.org/10.1200/jco.2013.49.2678
  6. Лапина Е.Н., Быстрова О.В., Калугина А.С., Лисянская А.С., Татищева Ю.А., Тапильская Н.И., Манихас Г.М. Первая беременность в России после трансплантации криоконсервированной ткани яичника пациентке с лимфомой Ходжкина (описание случая). Проблемы репродукции. 2015;21(3):63-67. https://doi.org/10.17116/repro201521363-67
  7. Быстрова О.В., Лапина Е.Н., Лисянская А.С., Калугина А.С., Татищева Ю.А., Манихас Г.М., Тапильская Н.И. Случай восстановления репродуктивной функции с использованием метода криоконсервации и аутотрансплантации ткани яичника у пациентки с диагнозом лимфомы Ходжкина. Вопросы онкологии. 2016;62(1):150-153.
  8. Donnez J, Dolmans MM. Fertility Preservation in Women. New England Journal of Medicine. 2017;377(17):1657-1665. https://doi.org/10.1056/nejmra1614676
  9. Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, Martinez-Madrid B, van Langendonckt A. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet. 2004;364(9443):1405-1410. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(04)17222-x
  10. Donnez J, Dolmans MM, Pellicer A, Diaz-Garcia C, Sanchez Serrano M, Schmidt KT, Ernst E, Luyckx V, Andersen CY. Restoration of ovarian activity and pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue: a review of 60 cases of reimplantation. Fertility and Sterility. 2013;99(6):1503-1513. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.03.030
  11. Gellert SE, Pors SE, Kristensen SG, Bay-Bjørn AM, Ernst E, Yding Andersen C. Transplantation of frozen-thawed ovarian tissue: an update on worldwide activity published in peer-reviewed papers and on the Danish cohort. Journal of Assisted Reproduction and Genetics.