В 1972 г. Эндрю Шалли и Роджер Гийемен получили Нобелевскую премию за открытие структуры гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [1]. Данное открытие расширило терапевтические возможности регуляции и контроля репродуктивной функции.

По своей структуре ГнРГ является декапептидом с очень коротким периодом полураспада (от 2 до 4 мин). Более ранние попытки синтеза аналогов ГнРГ нацелены на предотвращение их быстрой деградации и увеличение периода полураспада. С этой целью осуществлялась замена некоторых аминокислотных остатков в их составе. Реакция гипофиза на ГнРГ в значительной степени зависит от характера его секреции. Установлено, что импульсная секреция ГнРГ обеспечивает овуляторные менструальные циклы у приматов [2], а постоянная стимуляция рецептора, наоборот, приводит к уменьшению секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и развитию гипоэстрогенемии.

Агонисты ГнРГ (аГнРГ), обладая гораздо более длительным периодом полураспада, чем нативный ГнРГ, на первом этапе вызывают временное увеличение секреции гонадотропинов (эффект «вспышки») с последующим стойким ее подавлением [3]. Эффект «вспышки» для кратковременного повышения уровня гонадотропинов используется репродуктологами в программах вспомогательных репродуктивных технологий с целью контролируемой стимуляции овуляции [4]. Последующее подавление секреции гонадотропинов является обязательным и обратимым, однако для его обеспечения необходимо ежедневное введение daily-формы препарата. Разработка депо-форм избавила от необходимости ежедневного интраназального или парентерального введения препарата. Агонисты ГнРГ нашли свое применение в терапии эстрогензависимых заболеваний. Единственный «неудобный» эффект при этом — относительно непредсказуемый характер начальной стимулирующей фазы, которая может временно усугубить течение заболевания.

В данном аспекте антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (анГнРГ) имеют неоспоримое преимущество. Однако разработка удобной формы анГнРГ оказалась гораздо более сложной, чем синтез аГнРГ, поскольку структура нативного ГнРГ должна быть изменена не только для увеличения периода его полураспада, но и с целью получения полной ответной блокады рецепторов без предварительной их активации и стимуляции секреции гонадотропинов.

Препараты анГнРГ первого поколения не обладали достаточной эффективностью, вызывали тяжелые аллергические реакции, связанные с высвобождением гистамина, что ограничивало их применение в клинической практике. После разработки нескольких поколений анГнРГ созданы ганиреликс и цетрореликс, которые вызывают непосредственное подавление секреции гонадотропинов после начала применения, что позволило использовать их для контролируемой стимуляции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий [5]. Однако данные препараты не нашли широкого применения в лечении эстрогензависимых заболеваний.

Элаголикс (elagolix)

Элаголикс (orilissa) является новым непептидным пероральным анГнРГ короткого действия, одобренным Food and Drug Administration (США) для лечения умеренного и выраженного эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома. Препарат может назначаться в дозе 150 мг один раз в сутки в течение 24 мес или 200 мг два раза в сутки длительностью до 6 мес [6]. В настоящее время проводятся клинические исследования для оценки эффективности применения данного препарата с целью лечения обильных менструальных кровотечений при миоме матки [7]. Элаголикс вызывает дозозависимый эффект подавления выработки гонадотропинов и, следовательно, секреции эстрогенов яичниками, модулируя при этом уровни циркулирующих эстрогенов от частичного уменьшения их концентрации при применении низких доз до почти полного блокирования синтеза при назначении высоких доз препарата [8].

В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях сравнивали эффективность применения препарата элаголикс в разных дозах (150 мг один раз в сутки или 200 мг два раза в сутки) у больных с эндометриоз-ассоциированной дисменореей, а также хронической тазовой болью. Отмечено значительное уменьшение симптомов заболевания через 3 месяца лечения по сравнению с группой плацебо [9, 10]. Уменьшение интенсивности дисменореи наблюдалось у 44% пациенток, получавших элаголикс в дозе 150 мг/сут, у 74% пациенток, получавших препарат в дозе 400 мг/сут, и у 21% пациенток в группе плацебо. Степень выраженности хронической тазовой боли уменьшилась у 50%, 56% и 36% женщин соответственно. Через 6 мес на фоне продолжающейся терапии эффект сохранялся. Изменения значений Т-критерия при оценке минеральной плотности костной ткани (МПК) от исходного через 6 мес составляли –0,5%, –2,6% и 0,5% у женщин, получавших элаголикс в дозе 150 мг/сут, 400 мг/сут и плацебо соответственно. На фоне приема элаголикса, независимо от дозы, женщины чаще предъявляли жалобы на приливы жара (в основном легкой и средней степени тяжести), головную боль и бессонницу. В целом через 12 мес терапии именно приливы жара явились наиболее распространенным побочным эффектом.

В связи с известным негативным влиянием аГнРГ на МПК проведено рандомизированное двойное слепое исследование для сравнения эффективности элаголикса (150 мг один раз в сутки или 75 мг два раза в сутки внутрь в течение 24 недель) и депо медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) в дозе 104/0,65 мл (подкожная инъекция дважды через 12 нед) у женщин с болевым синдромом, связанным с эндометриозом. Первичной конечной точкой исследования была оценка изменений показателей МПК по сравнению с исходными значениями в поясничном отделе позвоночника и в проксимальных отделах бедра на 24-й неделе от начала лечения. Вторичной конечной точкой были изменения МПК на 48-й неделе от начала лечения. Авторы также проанализировали динамику интенсивности дисменореи и хронической тазовой боли. Согласно результатам исследования, у женщин всех групп выявлены минимальные изменения по сравнению с исходным уровнем МПК через 24 нед терапии (элаголикс в дозе 150 мг один раз в сутки: –0,11/–0,47%; элаголикс в дозе 75 мг два раза в сутки: –1,29/–1,2%; ДМПА: 0,99/–1,29% в позвоночнике и бедре соответственно). Аналогичные или менее выраженные изменения отмечены и на 48-й неделе после начала лечения. При применении элаголикса наблюдалось более явное уменьшение выраженности дисменореи на 16-й неделе от начала терапии, продемонстрированы сопоставимые результаты между группами и в уменьшении выраженности хронической тазовой боли. Наиболее частыми побочными эффектами у женщин обеих групп были головная боль, тошнота, частые воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, а у пациенток, получающих ДМПА, отмечались еще и перепады настроения. Это исследование показало, что, подобно ДМПА, лечение элаголиксом оказывало минимальное влияние на МПК в течение 24 нед применения и продемонстрировало аналогичную эффективность при эндометриоз-ассоциированном болевом синдроме [11].

Эффективность и безопасность использования элаголикса в течение 6 мес у пациенток с миомой матки показана в отчетах исследований Elaris Uterine Fibroids-1 и -2 [12]. В данных исследованиях пациентки репродуктивного возраста разделены на три группы: группу элаголикса в дозе 300 мг 2 раза в сутки (монотерапия), группу элаголикса 300 мг 2 раза в сутки в сочетании с add-back терапией (эстрадиол 1 мг и норэтистерона ацетат 0,5 мг ежедневно) и группу плацебо. Согласно результатам исследований, в группе применения элаголикса в сочетании с add-back терапией отмечено статистически значимое уменьшение объема матки и снижение величины менструальной кровопотери по сравнению с группой плацебо, а также большее число женщин, у которых уровень гемоглобина в сыворотке крови увеличился более чем на 2 г/дл в течение 6 мес лечения. Выраженное снижение МПК наблюдалось в группе монотерапии элаголиксом, а комбинация с add-back терапией ослабляла этот эффект. При этом в обоих исследованиях (Elaris Uterine Fibroids-1 и -2) средние значения изменений МПК существенно не различались между группой элаголикса в сочетании с add-back терапией и группой плацебо. Зафиксировано значительно меньшее число гипоэстрогенных побочных эффектов (преимущественно приливов жара) у женщин, получавших элаголикс с add-back терапией, по сравнению с женщинами группы монотерапии элаголиксом. Однако наименьшее количество женщин, отметивших данные побочные эффекты, было в группе плацебо [12].

Линзаголикс (linzagolix)

Следующим перспективным препаратом для терапии наружного генитального эндометриоза (НГЭ) и миомы матки становится новый пероральный анГнРГ линзаголикс, который обеспечивает эффективное лечение эндометриоз-ассоциированной боли и благоприятный профиль МПК. Линзаголикс обладает потенциалом варьирования используемой дозы в зависимости от запланированной продолжительности приема препарата, минимизируя потерю МПК на протяжении терапии.

Представлены результаты 2b фазы двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EDELWEISS 1, оценивающего эффективность ежедневного приема линзаголикса в дозах 50, 75, 100 и 200 мг в течение 24 недель у пациенток с НГЭ. После 24 нед исследования испытуемые могли продлить использование изучаемого препарата до 52 нед при условии хорошей переносимости. Первичной конечной точкой было снижение интенсивности эндометриоз-ассоциированого болевого синдрома на 30% и более в течение 28 дней. Вторичные конечные точки включали оценку выраженности дисменореи, диспареунии, дисхезии, а также достижение аменореи, статистически значимое снижение уровня эстрадиола в сыворотке крови, оценку динамики значений МПК, частоты и выраженности побочных эффектов [13].

Согласно полученным результатам, на 12-й неделе от начала лечения отмечено значительное уменьшение выраженности дисменореи и болевого синдрома у пациенток, принимавших линзаголикс в дозах от 75 мг и выше, по сравнению с группой плацебо. Терапевтический эффект сохранялся или в ряде случаев даже повышался при оценке на 24-й и 52-й неделях лечения. Снижение выраженности болевого синдрома также отмечено у женщин, получавших 50 мг линзаголикса, но различия статистически незначимы. Существенное уменьшение выраженности диспареунии и дисхезии на 12-й неделе терапии отмечено лишь у женщин, получавших линзаголикс в дозе 200 мг, с сохранением или даже повышением терапевтической эффективности на 24-й и 52-й неделях лечения. Средние значения потери МПК (в поясничном отделе позвоночника) при оценке Т-критерия на 24-й неделе были менее 1% при применении линзаголикса 50 и 75 мг, наибольшая потеря МПК по Т-критерию от исходного уровня (–2,6%) отмечалась у пациенток, получавших 200 мг препарата. Аналогичная картина наблюдалась и на 52-й неделе терапии. Изменения МПК в проксимальных отделах бедра были схожими, но менее выраженными [14].

Промежуточные результаты третьей фазы исследования EDELWEISS 6 подтвердили значительное уменьшение выраженности болевого синдрома, ассоциированного с НГЭ, на фоне сочетанного применения линзаголикса в дозе 75 мг/сут или 200 мг/сут и низкодозированной add-back терапии (эстрадиол 1 мг/норэтистерона ацетат 0,5 мг) [15].

В декабре 2019 г. опубликованы промежуточные данные второй фазы исследования PRIMROSE 3 о положительных результатах применения линзаголикса для лечения аномальных маточных кровотечений (АМК), связанных с миомой матки. В исследовании PRIMROSE 3 приняли участие 535 женщин с миомой матки. Исследование проводилось в Европе и США и оценивало эффективность и безопасность перорального приема линзаголикса в дозах 100 и 200 мг один раз в сутки как в сочетании с add-back терапией, так и без нее. В обеих группах, получающих линзаголикс, отмечено значительное снижение выраженности болевого синдрома (p<0,001), а также улучшение качества жизни (p<0,001). Кроме того, наблюдалось статистически значимое уменьшение продолжительности менструального кровотечения, повышение уровня гемоглобина и уменьшение размеров матки. Значительное уменьшение объема миоматозных узлов отмечено при применении линзаголикса в дозе 200 мг у пациенток, использующих add-back терапию (p<0,001). На основании результатов исследования отмечено, что наиболее часто у пациенток, которым не назначалась add-back терапия, наблюдались следующие побочные эффекты: головная боль, приливы жара, снижение уровня гемоглобина [16]. В фазе 2а клинического исследования, которое включало подгруппу пациентов с аденомиозом и миомой матки, на фоне приема линзаголикса отмечено значительное дозозависимое снижение уровней лютеинизирующего гормона и эстрадиола в сыворотке крови у пациенток с миомой матки. Это объясняет уменьшение объема матки, величины кровопотери уже в течение первого месяца терапии (более 90% пациентов) и коррекцию анемии (более 90% пациентов) после трех месяцев лечения.

Релуголикс (relugolix)

С целью лечения миомы матки в 2019 г. в Японии апробирован еще один представитель группы анГнРГ — препарат релуголикс. Лечение релуголиксом пациенток с аномальными маточными кровотечениями, связанными с миомой матки, ассоциировалось со значительным дозозависимым (10, 20, 40 мг/сут) уменьшением объема менструальной кровопотери по сравнению с женщинами группы плацебо [17, 18]. При этом у 74% пациенток на фоне приема релуголикса в дозе 40 мг/сут отмечены аменорея и уменьшение объема миоматозных узлов.

В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании отмечено, что эффективность терапии релуголиксом в дозе 40 мг/сут ежедневно перорально у женщин с миомой матки по степени уменьшения объема менструального кровотечения после 6—12 нед лечения не уступала лейпрорелину, применяемому по схеме 3,75 мг 1 раз в 4 недели внутримышечно [19]. Общая частота возникающих при лечении нежелательных явлений была одинаковой в группах пациенток, получающих релуголикс и лейпрорелин. Чаще всего (10% и более) это были приливы жара, частые вирусные инфекции верхних дыхательных путей, аномальные маточные кровотечения, головная боль и гипергидроз. Перечисленные побочные эффекты были легкой или умеренной степени тяжести. Нежелательные явления в виде приливов жара, явившиеся причиной прекращения приема исследуемого препарата, отмечены у 6,5% и 4,9% больных, принимавших релуголикс и лейпрорелин соответственно. Повышение уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы) в 3 раза выше верхней границы нормы наблюдалось у 2,2% пациенток из группы релуголикса и у 1,4% пациенток из группы лейпрорелина. Снижение МПК по T-критерию отмечено у женщин обеих групп лечения (в среднем снижение на 4,4% в обеих группах на 24-й неделе лечения) [19].

Поскольку конечный механизм действия антагонистов и агонистов ГнРГ одинаков, а именно индуцированная гипоэстрогенемия, релуголикс, вероятно, оказывает лишь временное воздействие на выраженность симптомов и размеры матки. В этом случае после прекращения приема препарата вполне ожидаемо возобновление активности заболевания. В настоящее время продолжается изучение возможности использования релуголикса в сочетании с add-back терапией продолжительностью до 2 лет [20]. Окончательной целью такого рода исследований должен быть ответ на вопрос, может ли консервативная терапия рассматриваться в качестве клинически эффективной и экономичной альтернативы хирургическому вмешательству или она является лишь способом краткосрочной предоперационной подготовки.

Заключение

Терапевтический потенциал пероральных препаратов — антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона сложно переоценить: во-первых, отсутствие недостатков инъекционных форм, во-вторых, быстрое и обратимое подавление секреции гонадотропинов (без фазы «вспышки»), а также возможность титрования дозы до желаемой степени подавления секреции гонадотропинов предполагают хорошую терапевтическую эффективность данных препаратов у пациенток с наружным генитальным эндометриозом и миомой матки. Безусловно, необходимы дальнейшие, в том числе более широкие и неинтервенционные, исследования для отдаленной оценки эффективности, безопасности и приемлемости изучаемых препаратов.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона могут составить конкуренцию оральным контрацептивам и быть использованы как для противозачаточных, так и для лечебных целей. Препараты данной группы могут назначаться для стандартной и посткоитальной контрацепции, так как обладают возможностью быстро блокировать овуляцию. Их также можно рекомендовать пациенткам, которым противопоказаны синтетические стероидные гормоны.

В перспективе вероятна замена пероральными формами антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона всех неконтрацептивных показаний к применению гормональных контрацептивов. Кроме того, мужская гормональная контрацепция в виде комбинации антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона и тестостерона может наконец стать реальностью. Список показаний практически бесконечен: планирование циклов вспомогательных репродуктивных технологий, временная терапия аномальных маточных кровотечений, дисменореи, лечение гиперплазии эндометрия, блокада овуляции и контроль эндометрия перед гинекологическими процедурами.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ярмолинская М.И.

Сбор и обработка материала — Андреева Н.Ю., Пьянкова В.О.

Написание текста — Ярмолинская М.И., Хачатурян А.Р., Андреева Н.Ю.

Редактирование — Ярмолинская М.И., Хачатурян А.Р.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.