Введение
В настоящее время во всем мире проводится массовая вакцинация против COVID-19 с использованием недавно зарегистрированных вакцин. Однако влияние данных вакцин на репродуктивное здоровье мужчин на текущий момент не исследовано. Ранее опубликованные данные свидетельствуют о том, что гонады могут быть потенциально подвержены влиянию новой коронавирусной инфекции [1, 2]. Согласно имеющимся данным, COVID-19 может привести к ухудшению морфологии сперматозоидов, повышению количества лейкоцитов в эякуляте и снижению сывороточной концентрации общего тестостерона [3—5], в связи с чем крайне актуальным представляется изучение влияния вакцин против новой коронавирусной инфекции на данные показатели.
Общество по изучению репродуктивного здоровья мужчин (SSMR) совместно с Обществом по репродуктивному здоровью мужчин и урологии (SMRU) опубликовало рекомендации, включающие следующие положения:
— не следует отказывать в проведении вакцинации против COVID-19 мужчинам, заинтересованным в реализации репродуктивной функции;
— вакцины против COVID-19 должны быть предложены в равной степени всем мужчинам вне зависимости от их заинтересованности в реализации репродуктивной функции [6].
Выявлено, что около 16% мужчин, участвовавших в клиническом испытании вакцины Pfizer/BioNtech против COVID-19, отметили появление лихорадки после введения второй дозы вакцины. По данным литературы, лихорадка может оказать временное негативное влияние на параметры эякулята [7]. Таким образом, при повышении температуры тела в результате вакцинации против COVID-19 может наблюдаться временное нарушение сперматогенеза, но подобный эффект отмечается при лихорадке любого генеза [6].
Результаты первого и единственного на текущий момент исследования, посвященного влиянию вакцины против COVID-19 на показатели спермограммы, опубликованные 3 мая 2021 г. учеными из Израиля M. Safrai и соавт., продемонстрировали, что применение мРНК-вакцины BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) не ассоциировано с ухудшением показателей спермограммы. В данное исследование включены 43 пациента (у 14 из них диагностировано бесплодие, у 29 — нормальные результаты спермограммы). Авторами отмечено, что после вакцинации против COVID-19 ни один из показателей спермограммы существенным образом не изменился [8]. Несмотря на важность подобных данных, следует отметить, что статья M. Safrai и соавт. опубликована в виде препринта, что означает отсутствие независимого рецензирования экспертами. Более того, в статье не указан временной промежуток с момента вакцинации до проведения анализа эякулята.
Ранее зарегистрированные вакцины и репродуктивное здоровье мужчин
Вакцинация проводится по Национальному календарю прививок и включает применение вакцин против гепатита A и B, дифтерии, столбняка, коклюша, пневмококковой инфекции, кори, паротита, краснухи, ветряной оспы и прочее. Возможна также вакцинация против вируса папилломы человека (ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58-го типов).
По данным CDC, потенциальные побочные эффекты перечисленных вакцин наблюдаются достаточно редко и могут включать усталость, головную боль, тошноту, болезненность и отечность в месте инъекции [9]. Бесплодие и другие неблагоприятные последствия для репродуктивного здоровья не указаны среди возможных побочных эффектов данных вакцин. В то же время определенные инфекционные заболевания могут негативно отразиться на репродуктивном здоровье (например, перенесенный паротит может быть ассоциирован с орхитом и мужским бесплодием, а ВПЧ-инфицированный эякулят — с бесплодием, снижением эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий, невынашиванием беременности) [10].
Цель исследования — оценить влияние вакцинации против COVID-19 на репродуктивное здоровье мужчин на основании изучения показателей спермограммы, сывороточных концентраций половых гормонов, тропных гормонов гипофиза и особенностей параклинических данных.
Материал и методы
Настоящее исследование проведено на базе ГБУЗ «ГКБ №15 ДЗМ». В исследование включены 44 мужчины в возрасте от 18 до 44 лет. Средний возраст составил 22,4±4,65 года.
Все пациенты обследованы урологом и терапевтом для оценки состояния органов репродуктивной системы и исключения сопутствующих урологических заболеваний.
Для оценки влияния вакцины Гам-КОВИД-Вак (Спутник-V) на мужскую фертильность проведено комплексное обследование, включающее анализ показателей спермограммы (параметры концентрации, подвижности, морфологии сперматозоидов; MAR-тест), клинического и биохимического анализов крови, определение параметров гормонального профиля (общий тестостерон, эстрадиол, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), пролактин), выявление сопутствующих урологических заболеваний (сбор анамнеза, физикальное обследование наружных половых органов и предстательной железы). При оценке урологического статуса обследуемых пациентов заболевания урологического профиля, влияющие на фертильность, не выявлены (2 пациента с варикоцеле исключены из исследования). Сопутствующие соматические заболевания также отсутствовали.
Обследование проводилось до вакцинации, через 10—12 дней после внутримышечного введения 1-го компонента вакцины Гам-КОВИД-Вак и через 32—36 дней после внутримышечного введения 2-го компонента вакцины Гам-КОВИД-Вак.
После введения 1-го компонента вакцины у 5 из 44 мужчин отмечена реакция в виде гипертермии до 37,5 °C в сочетании с головной болью. После введения 2-го компонента вакцины у 7 мужчин отмечены повышение температуры до 37,5 °C, продромальные симптомы и головная боль. Аллергических реакций не было.
Определение концентрации, подвижности и морфологических характеристик сперматозоидов проведено с использованием автоматического спермоанализатора ВидеоТест 2.1 (ООО «ВидеоТесТ», Россия). В качестве нормы рассматривались следующие параметры: концентрация >15 млн/мл, доля активно подвижных сперматозоидов >32%, доля сперматозоидов с нормальной морфологией >4%, MAR-тест отрицательный при связывании <50% (согласно критериям, предложенным ВОЗ в 2010 г.).
На базе клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ «ГКБ №15 ДЗМ» выполнены клинический (гемоглобин, эритроциты, гематокрит, тромбоциты, лейкоциты, СОЭ) и биохимический (общий белок, мочевина, креатинин, общий билирубин, глюкоза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза) анализы крови. Анализ сывороточного уровня гормонов (пролактин, ФСГ, ЛГ, общий тестостерон, эстрадиол) проводили методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа (прибор IMMULITE 2000 xpi, «Siemens Healthcare Diagnostics Inc.», Германия).
Статистический анализ. Статистическая обработка данных проведена с использованием языка программирования R, v3.6.0. Гипотеза об отсутствии статистически значимой динамики показателя на трех этапах наблюдений проверялась с использованием F-критерия в параметрическом случае и с использованием критерия Фридмана в непараметрическом. Параметрическим считали случай, когда показатель имел нормальное распределение на всех трех этапах измерений. Уровень значимости для проверяемых статистических гипотез считали равным 0,05. Для оценки динамики между первой и последней точкой наблюдения использовали парный t-критерий.
Результаты
Сравнительный анализ показателей спермограммы проводили между образцами, полученными до вакцинации (этап 1), после введения 1-го компонента вакцины (этап 2) и после введения 2-го компонента вакцины Гам-КОВИД-Вак (этап 3). Из всех показателей спермограммы незначительная динамика выявлена по следующим: патология головки (p<0,001), патология хвоста (p=0,008), MAR-тест (p=0,004). Средние значения параметра «патология головки» на этапах измерений (от этапа 1 к этапу 3) составили 81,6±6,5, 80,4±7,1, 76,7±7,9% соответственно (допустимое значение 96%). Показатели, полученные на этапе 3, отличались от данных, полученных на этапах 1 и 2. При этом колебания показателей спермограммы укладывались в интервал референсных значений и характеризовались как нормозооспермия (табл. 1).
Таблица 1. Показатели спермограммы у обследованных пациентов
| Показатель | Этап 1 | Этап 2 | Этап 3 | p-значение |
| Объем, мл | 2,40±1,10 | 2,48±0,99 | 2,51±1,02 | 0,759 F-критерий |
| Концентрация, млн/мл | 86,00 [49,75; 17,25] | 103,00 [59,00; 116,00] | 96,00 [45,00; 112,00] | 0,099 Критерий Фридмана |
| Подвижность A, % | 28,20±9,51 | 27,67±10,42 | 26,26±9,84 | 0,387 F-критерий |
| Подвижность B, % | 21,37±4,30 | 19,85±5,18 | 21,76±6,85 | 0,139 F-критерий |
| Морфология сперматозоидов | ||||
| Нормальные формы, % | 7,00 [5,00; 11,75] | 8,00 [5,00; 15,00] | 9,00 [5,00; 14,75] | 0,368 Критерий Фридмана |
| Патология головки, % | 81,61±6,47 | 80,39±7,14 | 76,72±7,92 | 0,000 F-критерий |
| Патология шейки, % | 7,00 [4,25; 10,00] | 8,00 [4,00; 11,00] | 10,00 [7,00; 10,75] | 0,331 Критерий Фридмана |
| Патология хвоста, % | 1,00 [0,00; 2,75] | 0,00 [0,00; 2,00] | 3,00 [0,00; 8,00] | 0,008 Критерий Фридмана |
| Лейкоциты, млн/мл | 1,00 [0,77; 1,50] | 1,00 [0,50; 1,00] | 1,00 [0,50; 1,00] | 0,095 Критерий Фридмана |
| MAR-тест, % | 3,00 [2,00; 4,00] | 2,00 [1,00; 4,00] | 2,00 [1,00; 3,00] | 0,004 Критерий Фридмана |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD, а также в виде Me (Q1; Q3), где Me — медиана, Q1 — нижний (25-процентный) квартиль; Q3 — верхний (75-процентный) квартиль.
Кроме того, наблюдалось незначительное увеличение СОЭ (p=0,001), уменьшение уровня креатинина (p=0,001) и общего билирубина (p=0,038) после проведения вакцинации против COVID-19. Все изменения показателей находились в пределах референсных значений.
Сывороточные концентрации общего тестостерона, эстрадиола, ФСГ, ЛГ и пролактина находились в пределах референсного интервала на всех этапах исследования. Наблюдалось незначительное снижение уровня пролактина (p<0,001) и общего тестостерона (p<0,001) после проведения вакцинации. С использованием парного t-критерия выявлена статистически значимая положительная динамика увеличения уровня эстрадиола (p=0,001) после проведения вакцинации. Таким образом, сравнительный анализ сывороточной концентрации половых гормонов и тропных гормонов гипофиза продемонстрировал снижение среднего уровня общего тестостерона и пролактина, а также повышение уровня эстрадиола после проведения вакцинации против COVID-19 (табл. 2).
Таблица 2. Показатели гормонального профиля у обследованных пациентов
| Показатель | Этап 1 | Этап 2 | Этап 3 | p-значение |
| Пролактин, мМЕ/л | 157,50 [122,50; 201,00] | 116,00 [101,25; 149,25] | 125,50 [100,25; 162,25] | 0,000 Критерий Фридмана |
| ФСГ, мМЕ/мл | 5,08±2,12 | 4,88±2,45 | 4,87±2,52 | 0,632 F-критерий |
| ЛГ, мМЕ/мл | 4,05 [3,23; 4,60] | 4,10 [2,92; 5,20] | 4,10 [3,45; 5,12] | 0,890 Критерий Фридмана |
| Тестостерон, нМоль/л | 22,20 [17,65; 30,63] | 17,25 [13,00; 19,85] | 16,30 [13,43; 19,15] | 0,000 Критерий Фридмана |
| Эстрадиол, пмоль/л | 91,67±28,17 | — | 107,59±22,74 | 0,001 t-критерий |
Примечание. Данные представлены в виде Me (Q1; Q3), где Me — медиана, Q1 — нижний (25-процентный) квартиль; Q3 — верхний (75-процентный) квартиль, а также в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD. ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон.
Учитывая отсутствие изменений в показателях спермограммы на всех этапах исследования, можно с уверенностью констатировать, что незначительное снижение уровня общего тестостерона и некоторое повышение уровня эстрадиола в исследуемой группе не имеет клинического значения и не влияет на фертильность. Исследование продолжается.
Заключение
Сравнительный анализ сывороточной концентрации половых гормонов (общий тестостерон, эстрадиол) и тропных гормонов гипофиза (фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон, пролактин), а также показателей спермограммы (параметры концентрации, подвижности, морфологии сперматозоидов; MAR-тест) у мужчин репродуктивного возраста, включенных в данное исследование, в трех временных точках — до вакцинации против COVID-19, после введения 1-й дозы вакцины и после введения 2-й дозы вакцины — не выявил статистически значимых различий. Полученные данные позволяют предположить отсутствие негативного воздействия векторной вакцины Спутник-V против COVID-19 (Гам-КОВИД-Вак) на сывороточный уровень указанных выше гормонов и показатели спермограммы у мужчин репродуктивного возраста.
Имеющиеся данные о снижении качества эякулята у пациентов, перенесших COVID-19, превалируют над теоретическими опасениями по поводу потенциального отрицательного влияния вакцины на показатели спермограммы. Более того, нет доказательств неблагоприятных последствий для репродуктивного здоровья широко применяемых вакцин против других инфекционных заболеваний.
Для формирования финальных рекомендаций необходимо проведение дальнейших масштабных клинических исследований влияния вакцинации против COVID-19 на показатели спермограммы. Но уже сейчас при анализе соотношения риска инфицирования новым коронавирусом и пользы вакцинации против COVID-19 для мужчин репродуктивного возраста следует рекомендовать вакцинацию для нивелирования вероятности неблагоприятных последствий инфекции, включающих ухудшение параметров эякулята.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.