Введение

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), ранее известная как преждевременная менопауза, определяется как прекращение функции яичников в возрасте до 40 лет. Она связана с гипоэстрогенией и потерей фолликулов, что приводит к нарушению менструального цикла, бесплодию и снижению качества жизни [1]. Частота данной патологии составляет 1,5%, а в структуре вторичной аменореи — до 10%. Природа развития ПНЯ до конца не изучена. Предполагается, что в ее появлении могут быть задействованы хромосомные аномалии, аутоиммунные заболевания, травматические, хирургические и/или токсические повреждения, действие инфекционно-токсических агентов при воспалительных процессах, влияние психогенных факторов внешней среды, нарушения структуры гонадотропных гормонов и/или механизмов их действия [2, 3].

Цель обзора — обобщить представленные в литературе научные данные о проблеме немедикаментозных подходов к терапии ПНЯ, позволяющих восстановить функцию яичников.

Материал и методы

Поиск литературы для данного обзора проведен на основе баз данных Scopus, PubMed и eLibrary. В процессе поиска использованы следующие комбинации ключевых слов: «(premature ovarian failure) AND (immunity) AND (non-hormonal therapy) OR (immunotherapy) OR (probiotics) OR (phytotherapy) OR (activation in vitro)», «(intra-arterial infusion of platelet-rich plasma) AND (microRNA)», «mitochondrial nutrient therapy», «mitochondrial transfer therapy», «иммуномодуляция», «stem cell therapy» с интервалом публикации с 2019 по 2024 г. По результатам поиска найдено 348 работ, которые включали в себя систематические обзоры, метаанализы, обзоры литературы и описания клинических исследований. Публикации проанализированы по названию и абстракту, затем часть из них изучена в полном тексте. В качественный анализ включено 64 статьи.

Результаты

В лечении ПНЯ в современных условиях большую роль играет применение гормональной терапии. Однако такой вид лечения сопряжен с развитием целого ряда побочных эффектов, поэтому внимание исследователей в последние годы привлекает разработка методов негормональной терапии ПНЯ. Ниже представлены имеющиеся на сегодняшний день подходы к лечению ПНЯ, развитие которой не связано с наличием генетических нарушений.

Иммунотерапия

Примерно у 20% пациенток с ПНЯ имеется ранее диагностированное сопутствующее аутоиммунное заболевание, чаще всего нарушение функции щитовидной железы, надпочечников и поджелудочной железы [1, 4, 5]. Аутоиммунный тиреоидит (АИТ), связанный с наличием антител к тиреопероксидазе (TPOAbs) и/или к тиреоглобулину (TgAbs) без дисфункции щитовидной железы, отрицательно влияет на женскую фертильность и возможность наступления беременности, создает условия для развития ПНЯ и эндометриоза [6]. Вероятно, АИТ может приводить к дефициту гормонов щитовидной железы на тканевом уровне (в эндометрии, синцитиотрофобласте и инвазивном трофобласте), нарушать процесс имплантации эмбриона и плацентацию с последующим бесплодием или акушерскими осложнениями [7]. Согласно исследованию R. Vissenberg и соавт., аутоантитела к TPOAbs связаны с дисфункцией фолликулогенеза, сперматогенеза, оплодотворения и эмбриогенеза [8]. Показано, что гемодинамические нарушения, ассоциированные с АИТ (повышение резистентности маточных артерий, вазоконстрикция пупочной артерии), сопровождаются увеличением частоты выкидышей, задержкой роста плода, преэклампсией и недоношенностью [9—11]. Женщины репродуктивного возраста с АИТ имеют значительно более высокий риск снижения овариального резерва [12], развития гестационного сахарного диабета, анемии, многоводия, отслойки плаценты и преждевременного разрыва плодных оболочек [13]. У них значительно сокращается количество случаев беременности, закончившихся живорождением. В ряде исследований АИТ рассматривается как эпифеномен генерализованной иммунной дисфункции, для коррекции которой может оказаться полезной иммунотерапия, тем более что постепенно появляется все больше доказательств неэффективности применения левотироксина для улучшения фертильности и снижения частоты случаев преждевременных родов [14]. Имеется сравнительно небольшой опыт внутривенного применения иммуноглобулинов (ИГ) для лечения бесплодия. По данным M. Ahmadi и соавт. (2017), у женщин с привычными выкидышами, получавших инъекции ИГ, в 87,5% случаев беременность закончилась живорождением [15] по сравнению с 41,6% наблюдений в контрольной группе. Препарат вводили сразу после наступления беременности и затем один раз каждые 4 нед до 28—32 недель беременности в дозе 400 мг на 1 кг массы тела. По мнению авторов, успешное применение ИГ обусловлено их благоприятным в отношении сохранения беременности влиянием на иммунную систему пациенток. У этих женщин наблюдалось снижение уровня Th1 лимфоцитов, изменение баланса Th1/Th2 в сторону Th2 клеток, одновременно имело место уменьшение концентрации гамма-интерферона и фактора некроза опухоли α (TNF-α), экспрессии матричной РНК (мРНК), транскрипционного фактора T-bet и повышение в крови содержания интерлейкина (ИЛ)-10. По мнению авторов, введение ИГ является успешной терапевтической стратегией, способной повысить частоту сохранения беременности, особенно у женщин с дизрегуляторными иммунными нарушениями. Однако, по мнению других исследователей [16], уровень представленных доказательств эффективности введения ИГ недостаточен, чтобы признать этот метод приоритетным у женщин с привычным невынашиванием беременности.

Терапия с использованием микроэлементов

В качестве возможного лечебного средства, позволяющего снизить количество TPOAbs и TgAbs, изменить эхогенность щитовидной железы, предложено использовать биодобавки с селеном, микроэлементом, оказывающим иммунорегуляторное действие. Однако их применение у беременных женщин остается спорным, поскольку дефицит или избыток селена, а также его взаимодействие с другими микроэлементами могут привести к неблагоприятным исходам [6].

Пробиотики

Проведенные ранее исследования указывают на возможную роль измененного состава микробиома кишечника в патогенезе и прогрессировании некоторых аутоиммунных нарушений, в том числе заболеваний щитовидной железы [6, 17, 18]. Механизмы, с помощью которых микробиом влияет на развитие АИТ, могут быть обусловлены молекулярной мимикрией, возникающей в результате сходства микробных и человеческих антигенов. Согласно исследованию S. Talebi и соавт. (2020), у пациенток с гипотиреозом, получавших левотироксин, прием синбиотиков в течение 8 недель оказывал благоприятное влияние на функцию щитовидной железы, что проявлялось снижением концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), дозы левотироксина и соотношения свободного T3/ТТГ [19]. В другом исследовании у пациентов с болезнью Грейвса продемонстрировано влияние пробиотиков LAB4 на частоту рецидивов гипертиреоза, состав микробиоты кишечника и временное снижение уровня антител IgG и IgA в сыворотке крови [20]. Вероятно, исследование состава микрофлоры кишечника и последующее применение соответствующих пробиотиков может способствовать более эффективному лечению АИТ [18].

Фитопрепараты

Психологический стресс (хроническая тревога, печаль, депрессия или другие негативные эмоции) может способствовать возникновению нарушений физиологической функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и способствовать развитию ПНЯ [21]. M. Yuemaier и соавт. (2018) на экспериментальных животных (крысы линии Вистар) изучали роль аномального флегматического синдрома в возникновении ПНЯ и возможности использования фитопрепарата Balgham Munziq (BMq) для коррекции этого состояния. Показано, что применение BMq регулирует уровень репродуктивных гормонов и секрецию моноаминовых нейротрансмиттеров, увеличивает количество зрелых фолликулов и гранулярных клеток [22]. По мнению авторов, использование фитотерапии препаратом BMq может оказаться полезным в лечении ПНЯ, вероятно, за счет его корригирующего влияния на функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси.

Активация in vitro

На сегодняшний день существуют различные подходы к хирургической активации яичников. Метод активации in vitro (IVA) основан на результатах фундаментальных научных исследований внутриовариальных сигнальных путей: фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/Akt и Hippo, играющих решающую роль в фолликулогенезе от примордиального фолликула к раннему антральному фолликулу [23—25]. Drug-free IVA — одномоментная фрагментация овариальной ткани с ее последующей реимплантацией, которая активизирует сигнальный путь Hippo и рост фолликулов без фармакологического воздействия. В ряде исследований отмечено, что безмедикаментозный вариант IVA, позволяющий избежать химической активации яичников, позволяет в сочетании с инъекцией хорионического гонадотропина человека получить больше зрелых ооцитов у женщин среднего возраста для достижения более высоких показателей наступления беременности [26, 27]. Первая операция хирургической активации функции яичников без фармакологического воздействия в России выполнена академиком РАН Л.В. Адамян в 2019 г. [28]. Представленные данные свидетельствуют, что стимуляция функции яичников гонадотропином после выполнения IVA у 28 женщин позволила получить фолликулярный рост в 64,3% (18 из 28), ооциты и 5-суточные эмбрионы — в 60,7% (17 из 28), наступление беременности на момент публикации результатов — в 14,3% (4 из 28) случаев.

При сопоставлении полученных данных иммуногистохимического исследования с морфологической характеристикой ткани яичников у пациенток с ПНЯ, получающих комплексное лечение с применением одноэтапного метода активации яичников, авторами выявлено, что при визуализации поверхностного эпителия яичников на площади поверхности исследуемого образца >20% отмечена более высокая экспрессия белков сигнального пути Hippo, которая приближается к минимуму при отсутствии морфометрической визуализации поверхностного эпителия яичников. Наличие стигм функциональной активности яичников обратно коррелирует с уровнем экспрессии белков YAP, PTEN, LATS-1, MST-1. Данная ассоциация являлась статистически значимой (p<0,05). В образцах коркового слоя яичников без визуализации стигм функциональной активности (фолликулярного аппарата, белых и фиброзных тел, инклюзионных кист и др.) отмечался наибольший уровень экспрессии, что также описано в патенте на изобретение (Патент РФ №RU 2748246 C1) [29, 30].

Внутриовариальная инфузия плазмы, обогащенной тромбоцитами

Использование внутриовариальной инфузии аутологичной плазмы, содержащей высокие концентрации тромбоцитов (PRP), полученных из периферической крови пациенток посредством центрифугирования [31], представляет собой новое направление, активно используемое в регенеративной и репродуктивной медицине [32]. Альфа-гранулы тромбоцитов содержат многочисленные факторы роста, цитокины и хемокины, которые играют роль в восстановлении и репарации тканей [33]. Активация тромбоцитов индуцирует высвобождение множества биологически активных белков, способных стимулировать пролиферацию, рост и дифференцировку клеток. Применение PRP способствует развитию изолированных примордиальных и первичных фолликулов человека до преантральной стадии, уменьшает дегенерацию и атрезию нормальных фолликулов, вызванную токсичными химическими веществами, снижает выраженность воспалительных реакций, стимулирует физиологические процессы ангиогенеза [32, 34, 35], способствует росту эндометрия, улучшает исходы беременности после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [32, 36].

Инъекции PRP проводят трансвагинально под ультразвуковым контролем и седативной анестезией в несколько участков подкорковой и стромальной области одного или обоих яичников с использованием однопросветной иглы длиной 35 см 17 G.

По данным Y. Cakiroglu и соавт. (2020), интраовариальная инъекция аутологичной PRP способствовала увеличению количества антральных фолликулов (АФК) и концентрации антимюллерова гормона (АМГ), но существенно не влияла на уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Лечение PRP привело к спонтанному зачатию в 7,4% (23 из 311 женщин), причем 69,6% (16 из 23) случаев закончились устойчивой имплантацией или живорождением. Развития эмбрионов после контролируемой гиперстимуляции яичников удалось добиться в 40,8% (82 из 201), беременности после ЭКО — в 22,8% (13 из 57), устойчивой имплантации или живорождения в 15,8% (9 из 57) наблюдений [37]. По мнению авторов, использование PRP улучшает параметры овариального резерва, реакцию яичников на стимуляцию и результаты ЭКО у женщин с диагнозом ПНЯ.

Согласно работе других исследователей, процедура дала положительный результат в 60% случаев (18 из 30 пациенток группы ПНЯ). У этих пациенток удалось добиться восстановления менструального цикла, увеличения количества АФК, улучшения гормонального профиля в виде снижения уровней ФСГ и лютеинизирующего гормонов, повышения содержания АМГ и эстрадиола. У 3 женщин в течение периода наблюдения наступила естественная беременность, протекавшая без осложнений и завершившаяся рождением живого доношенного ребенка [32].

C.C. Hsu и соавт. (2020) с целью повышения результативности лечения вводили аутологичную PRP в сочетании с гонадотропином пациентке с ПНЯ, которая раньше крайне плохо реагировала на экзогенные гонадотропины. Далее в двух возобновленных менструальных циклах проводилась контролируемая овариальная стимуляция. Полученные ооциты оплодотворены с помощью интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) и культивированы до эмбрионов, три из которых перенесены в матку. Беременность завершилась на сроке 30 недель рождением живых близнецов [38].

По-видимому, внутриовариальная инфузия PRP является методом альтернативной терапии, которая позволяет получить пациенткам с ПНЯ возможность использовать собственные ооциты в процедуре ЭКО. Однако остаются вопросы о необходимом объеме PRP и количестве инфузий, составляющих один цикл лечения, оптимальных временных интервалах между инфузиями PRP, а также между инфузиями PRP и процедурами ЭКО/ИКСИ, о допустимом пороговом уровне тромбоцитов в PRP, отборе популяции пациенток [32]. Возможно, ответы на эти вопросы будут получены после завершения и публикации результатов нового исследования NCT04031456, посвященных аутологичной инфузии PRP у пациенток с ПНЯ.

МикроРНК

МикроРНК (миРНК) — короткие некодирующие РНК длиной 18—24 нуклеотида, регулирующие пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток при нормальных и патологических процессах. Показано, что миРНК играют регуляторную функцию в фолликулогенезе и созревании ооцитов и, по-видимому, связаны с потенциалом фертильности и способностями развития эмбриона [39]. F. He и соавт. (2022) на экспериментальных животных (самки мышей BALB/c) показали, что усиление экспрессии миРНК-146 может снижать преждевременную недостаточность яичников у мышей, вызванную липополисахаридами, возможно, посредством ингибирования сигнального пути TLR4/NF-κB, негативной регуляции экспрессии ИЛ-6 и TNF-α мышиной модели ПНЯ. Повышение уровня миРНК-146 регулирует гормональный фон, оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие, тормозит апоптоз гранулезных клеток яичников [40]. По мнению этих исследователей, ПНЯ представляет собой хронический вялотекущий воспалительный процесс, а высокая экспрессия ИЛ-6 и TNF-α является ключевым регулятором его возникновения и развития. Авторы предполагают, что миРНК-146 можно использовать в качестве иммуномодулирующего фактора и новой мишени для лечения ПНЯ.

Митохондриальная нутриентная и трансферная терапия

Адекватное функционирование митохондрий тесно связано с качеством ооцитов и эмбриональным развитием [24]. Мутации митохондриальной ДНК, избыточное образование активных форм кислорода, приводящее к окислительному стрессу, слияние митохондрий, изменение их метаболизма, нарушения гомеостаза кальция влияют на старение ооцитов [41]. Для восстановления жизнеспособности митохондрий исследован ряд фармакологических агентов — коэнзима Q10, ресвератрола, мелатонина и рапамицина. Например, показано, что ресвератрол индуцирует созревание ооцитов и образование бластоцист у старых мышей за счет улучшения митохондриальных функций, формирования веретена деления и хромосомной конгрессии в ооцитах стадии M1 и M2, активации экспрессии генов сиртуина-1, CAT, GPX4 и SOD1, связанных с защитой от окислительного стресса [42]. Он также ускоряет созревание и улучшает качество ооцитов, полученных от женщин в возрасте 38—45 лет, за счет восстановления функции митохондрий и уменьшения аномалий формирования веретена деления и распределения хромосом. Несмотря на то, что ресвератрол обладает терапевтическим потенциалом для улучшения функции яичников, он может оказывать антидецидуогенное действие на эндометрий матки. Нельзя также исключить тератогенность препарата [43].

У самок мышей ICR, получавших с водой мелатонин, отмечено большее количество примордиальных, первичных и антральных фолликулов, овулировавших ооцитов, показан более высокий уровень оплодотворения и количества бластоцист, чем в контроле [44]. По мнению авторов, мелатонин задерживает старение яичников с помощью нескольких механизмов, включая антиоксидантное действие, поддержание длины теломер, стимуляцию экспрессии мРНК SIRT1 и функции рибосом, а также за счет снижения аутофагии.

Еще одним направлением является развитие митохондриальной трансферной терапии. В настоящее время предложены технологии трансплантации веретена деления [45], зародышевых пузырьков [24], пронуклеаров [46], а также аутологичный перенос митохондрий зародышевой линии (AUGMENT) [47]. Однако исследование NCT02586298 не выявило каких-либо отличий в отношении содержания митохондриальной ДНК и соответствующих морфокинетических переменных в группах AUGMENT и в контроле. Частота живорождений на перенесенный эмбрион также не имела статистически значимых различий и составила 41,6 и 41,2% соответственно [47], исследование закрыто. Текущие работы в этом разделе репродуктивной медицины носят предварительный характер, а предложенные технологии не нашли широкого применения в клинической практике, что означает необходимость их дальнейшего развития, совершенствования, законодательного регулирования.

Терапия стволовыми клетками

Терапия мезенхимальными стволовыми клетками человека (МСК) открывает новые перспективы лечения ПНЯ. МСК представляют собой мультипотентные стволовые клетки, которые можно получить из нескольких тканей взрослого человека — костного мозга, пуповины, периферической крови, жировой ткани, плаценты, околоплодных вод, менструальной жидкости [48]. МСК могут дифференцироваться в эпителиальные, стромальные и эндотелиальные клетки. Они способны восстанавливать функцию эндометрия и яичников, увеличивать овариальный резерв, улучшать исход беременности [49]. Не ясно, достигается ли корригирующее действие МСК за счет их дифференцировки в ооциты или поддержки фолликулярных или стромальных клеток после миграции в яичник. Возможно, репродуктивный эффект МСК связан с их секретомом, содержащим большое количество биологически активных веществ, а также с паракринной активностью МСК и их иммуномодулирующим действием [48, 50, 51]. Определенную роль в механизмах действия МСК играют экзосомы, являющиеся важным средством межклеточной коммуникации, микроРНК, регулирующие дифференцировку и регенерацию стволовых клеток, а также экспрессию генов, митохондриальный перенос. Некоторые провоспалительные цитокины, например, ИЛ- 6 и TNF-α, могут вызывать перестройку скелета МСК и образовывать туннельные нанотрубки, через которые происходит перемещение митохондрий от МСК к соседним клеткам, в том числе к клеткам репродуктивной системы, включая ооциты [52].

МСК костного мозга человека (BMSCs) были первыми стволовыми клетками, использованными для оценки терапевтической способности МСК. Среди известных типов клеток, в которые способны дифференцироваться BMSCs, следует отметить гранулезные (GC) и эндометриальные клетки млекопитающих [48]. Апоптоз GC вследствие цитостатической терапии или других неблагоприятных воздействий приводит к снижению уровня эстрогена в организме, влияя на нормальное развитие ооцитов. Показано, что введение BMSCs улучшает гормональный профиль, повышает фертильность и уменьшает дисфункцию яичников у мышей (линия BALB/c) после химиотерапии [53]. По данным X. Fu и соавт. (2017), трансплантация BMSCs, сверхэкспрессирующих миР-21, в яичники крыс (линия Вистар), поврежденных химиотерапией, может эффективно ингибировать апоптоз GC, вероятно, путем подавления экспрессии белков PTEN и PDCD4, и способствовать восстановлению их структуры и функции [54]. L. Gao и соавт. (2019) продемонстрировали улучшение репродуктивных результатов у крыс (зачатие в 70%), получивших инъекцию BMSCs, по сравнению с контролем [55]. В опытной группе иммуногистохимическими методами выявлены пролиферация и значительное уменьшение фиброза в поврежденном эндометрии, что, по-видимому, обусловлено участием BMSCs в регенерации эндометриальной оболочки. Следует отметить, что BMSCs составляют лишь ограниченное количество ядросодержащих клеток костного мозга из-за их длительного цикла репликации.

Новым источником МСК являются стволовые клетки, полученные из жировой ткани (ADSCs). Они имеют преимущества перед BMSCs, поскольку легко выделяются малоинвазивными методами, могут быть использованы в больших количествах, демонстрируют большую генетическую стабильность и обладают иммуносупрессивными функциями [48, 51, 56]. Терапия на основе ADSCs усиливает экспрессию VEGF, способствует росту новых кровеносных сосудов и улучшает качество трансплантата яичников у крыс (линия Вистар) [57]. Кроме того, обнаружено, что ADSCs увеличивают количество фолликулов, улучшают овуляцию и тормозят апоптоз GC при ПНЯ, индуцированном химиотерапией [51]. Предполагают, что ADSCs являются одними из наиболее важных терапевтических клеток для восстановления функции яичников, хотя технические проблемы заместительной терапии еще остаются нерешенными.

Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из менструальной крови (MenSCs), привлекают внимание исследователей в связи с возможностью неинвазивного их получения, высокой скоростью пролиферации, низким иммунным отторжением и малой токсичностью. Отмечено, что MenSCs могут дифференцироваться в клетки, подобные ткани яичника, а также в зародышевые клетки [56]. По данным M.D. Manshadi и соавт. (2019), трансплантация MenSCs путем инъекции через хвостовую вену крыс (линия Вистар) с индуцированной ПНЯ приводила к развитию фолликулов и овуляции [58]. Одним из механизмов, посредством которого MenSCs могут репарировать повреждение GC, вызванное химиотерапией, и способствовать пролиферации GC, является ингибирование экспрессии белка Gadd45b, обладающего проапоптотической функцией [59]. По данным S. Zhang и соавт. (2019), введение MenSCs значительно улучшало пролиферацию и ускоряло заживление повреждений эндометрия, активировало ангиогенез, а также уменьшало коллагеновый фиброз и воспаление в матке, что способствовало восстановлению фертильности крыс. По мнению авторов, имели место паракринный механизм действия MenSCs и стимуляция сигнального пути Hippo [60]. В сочетании с PRP эта клеточная терапия оказывалась наиболее эффективной. В настоящее время использование MenSCs рассматривается в качестве перспективной стратегии для восстановления тканей в регенераторной медицине.

МСК плаценты (PMSCs) имеют высокий потенциал дифференцировки и пролиферации, низкую иммуногенность и легко могут быть выделены из доношенной плаценты. Показано, что PMSCs обладают иммуномодулирующими, антиапоптотическими, проангиогенными, антифиброзными свойствами, секретируют различные паракринные факторы и проангиогенные молекулы [56]. Согласно исследованию N. Yin и соавт. (2018), трансплантация PMSCs оказалась эффективным способом восстановления функции яичников у мышей с аутоиммунноиндуцированной ПНЯ посредством регуляции соотношений клеток Th17/Tc17 и Th17/регуляторных Т-клеток с помощью сигнального пути PI3K/Akt [58]. По данным H. Li и соавт. (2019), трансплантация PMSCs тормозит апоптоз GC за счет ингибирования сигнального пути IRE1α, вызывающего стресс эндоплазматического ретикулума [59]. Внутривенная инъекции PMSCs крысам с удаленными яичниками обеспечивала в организме животных снижение экспрессии маркеров окислительного стресса и проапоптотических факторов, повышение экспрессии антиоксидантных маркеров, улучшение функции яичников [60]. В работе C. Ding и соавт. (2020) использование PMSCs при ПНЯ стимулировало фолликулогенез, повышало экспрессию маркеров ооцитов, увеличивало секрецию эпидермального фактора роста (EGF). Согласно полученным данным, EGF подавляет окислительный стресс путем дозозависимой активации сигнального пути NRF2/HO-1 и ингибирует апоптоз GC, регулируя путь PTEN/PI3K/AKT [61]. Результаты этих исследований открывают новые возможности понимания роли PMSCs в лечении заболеваний репродуктивной системы.

В литературе также имеется большое число публикаций, рассматривающих возможность использования с лечебной целью МСК, полученных из пуповины, амниотической жидкости, амниона [24, 51, 56]. Разработка методов терапии на основе использования различных видов МСК представляется одним из перспективных направлений лечения ПНЯ. Однако необходимо проведение дальнейших исследований для оценки безопасности и эффективности применения МСК в многоцентровых клинических испытаниях.

Заключение

Несмотря на то, что гормональная терапия по-прежнему остается основным методом лечения преждевременной недостаточности яичников, на сегодняшний день в литературе появляется все больше публикаций, посвященных негормональным методам. Некоторые из новых технологий, например внутриовариальная инфузия плазмы, обогащенной тромбоцитами, или активация in vitro, уже применяются в клинической практике у определенного контингента пациенток и позволяют женщинам использовать собственные ооциты при проведении процедуры экстракорпорального оплодотворения. Но некоторые технические аспекты, возникающие при применении, например, внутриовариальной инфузии плазмы, обогащенной тромбоцитами, остаются невыясненными. Нет качественных доказательств, полученных в многоцентровых клинических исследованиях, о преимущественной эффективности какого-либо из рассмотренных методов лечения данного заболевания. Важным ограничением существующих данных является значительный промежуток времени между появлением симптомов, диагностикой, лечением и последующей беременностью. Возможно, более короткий период времени между установлением диагноза и началом терапии имеет значение для успешности лечебных мероприятий, и эту информацию важно учитывать при проведении будущих исследований. Признание роли иммунологических нарушений в патогенезе преждевременной недостаточности яичников обусловливает необходимость разработки различных технологий иммунотерапии этого заболевания. Новые методы, такие как терапия мезенхимальными стволовыми клетками, также начинают развиваться, проходят, преимущественно, доклинические исследования. Результаты разработки этих технологий, несомненно, представляются весьма перспективными для использования в репродуктивной медицине.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В.

Сбор и обработка материала — Алясова А.В., Маилова К.С., Степанян А.А.

Написание текста — Маилова К.С., Степанян А.А.

Редактирование — Адамян Л.В., Алясова А.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.