Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) — заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. К развитию синдрома приводят герминальные мутации в гене MEN1 (локус 11q13) с нарушением строения белка менина — клеточного онкосупрессора [1]. Основные компоненты заболевания — опухоли околощитовидных желез (ОЩЖ), передней доли гипофиза и поджелудочной железы. Более редкими проявлениями являются новоообразования в надпочечниках, карциноиды тимуса и легких, коллагеномы, ангиофибромы, липомы и др. [2, 3].

Панкреатические нейроэндокринные неоплазии (Пан-НЭН) подразделяются на гормонально активные и нефункционирующие образования. Среди функционирующих опухолей поджелудочной железы у пациентов с МЭН-1 чаще выявляются гастриномы (до 54% случаев), реже — инсулиномы (3—15%), глюкагономы (3—4%), випомы, соматостатиномы [2]. Компоненты МЭН-1 характеризуются различным уровнем пенетрантности. Так, чаще всего заболевание манифестирует первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ), который развивается в 95—100% случаев, опухоли гипофиза встречаются в среднем у 55—65% больных [2]. Порядка 30—75% пациентов имеют клинические признаки Пан-НЭН, при вскрытии поражение поджелудочной железы выявляется почти у 100% пациентов с МЭН-1 [2, 4].

Термин «нефункционирующие», «гормонально неактивные» отображает отсутствие гормональной гиперсекреции Пан-НЭН, и в этом случае клиническая картина обусловлена масс-эффектом или распространением опухоли в окружающие ткани [5]. Тем не менее нефункционирующие Пан-НЭН способны секретировать ряд биологически активных пептидов (панкреатический полипептид, хромогранин А, нейронспецифическую енолазу и др.), как следствие, это приводит к развитию карциноидного синдрома [5, 6].

По данным исследования T. Ito и соавт. [7] (n=1700), основной причиной смерти пациентов с синдромом МЭН-1 являются злокачественные Пан-НЭН и опухоли тимуса. Общая выживаемость при Пан-НЭН при сроке наблюдения 5 и 10 лет составляла 82% и 75% соответственно [8]. Ожидаемая продолжительность жизни у этой когорты пациентов составила 55 лет, что значительно ниже таковой в общей популяции [7].

В последние десятилетия были значимо усовершенствованы методы лечения, применяемые в терапии компонентов МЭН-1. Приводившие ранее к тяжелым инвалидизирующим состояниям такие заболевания, как синдром Золлингера—Эллисона, ПГПТ, аденомы гипофиза, сегодня успешно поддаются коррекции [9]. Основным фактором, лимитирующим продолжительность жизни пациентов с синдромом МЭН-1, остаются Пан-НЭН.

Помимо гормональной активности на прогноз пациента влияют гистологический тип и злокачественный потенциал опухоли. Существует ряд классификаций Пан-НЭН — Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2017 г., Европейского общества нейроэндокринных опухолей (ENETS), AJCC/UICC. Эти классификации являются независимыми, определяют прогноз пациента и выбор оптимальной тактики ведения [9]. Так, согласно различным исследованиям [10, 11], пациенты с опухолью высокого значения Grade (степень злокачественности) характеризуются худшим прогнозом, в то время как у пациентов с опухолями Grade 1, даже при наличии метастазов опухоли, прогноз представляется более благоприятным [12].

В настоящее время для выбора лечебной тактики широко применяется классификация ВОЗ (2017 г.), основанная на двух ключевых параметрах — скорости деления опухолевых клеток, или индексах пролиферативной (Ki-67) и митотической активности, рассчитанных на единицу площади (см. таблицу) [13]. Окончательно степень злокачественности опухоли (Grade) устанавливается по наибольшему значению индекса Ki-67 или митотического индекса. Все нейроэндокринные опухоли рассматриваются как злокачественные [14].

Таблица. Группы нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы по классификации ВОЗ (2017)

Table. Groups of endocrine pancreatic tumors based on the Classification of WHO (2017)

В зависимости от стадии заболевания и распространенности процесса применяются различные варианты лечения Пан-НЭН.

В 2019 г. вышла обновленная классификация ВОЗ опухолей желудочно-кишечного тракта, и предложенная в 2017 г. схема была имплементирована ко всем нейроэндокринным опухолям желудочно-кишечного тракта.

Хирургическое лечение

Хирургическая тактика остается основным методом лечения Пан-НЭН, однако показания к операции могут различаться в зависимости от гормональной активности, размера и локализации опухоли [15]. Цель хирургического лечения — предотвратить рост опухоли и снизить риск метастазирования при максимально возможном сохранении экзокринной и эндокринной активности поджелудочной железы и качества жизни пациента [15].

Согласно рекомендациям ENETS от 2016 г., хирургическое лечение показано пациентам с гастриномой и с нефункционирующими Пан-НЭН при размере опухоли более 2 см [9, 16, 17]. Пациентам с инсулиномой хирургическое лечение рекомендуется вне зависимости от размеров новообразования при отсутствии нерезектабельных метастазов [9].

Пан-НЭН в рамках МЭН-1 характеризуются рядом особенностей, усложняющих терапию заболевания. В частности, в отличие от спорадических случаев функционально неактивных Пан-НЭН, у пациентов с МЭН-1 опухоли развиваются диффузно, поражая большую часть поджелудочной железы [8]. Зачастую полного излечения возможно добиться, лишь применяя агрессивную хирургическую тактику, тем самым значительно снижая качество жизни пациентов [2, 15].

Существуют альтернативы хирургическому методу лечения [3, 9, 18]. Так, иногда может применяться радиочастотная абляция как для самой опухоли, так и для ее метастазов. Трансартериальная эмболизация продемонстрировала эффективность в лечении неоперабельных опухолей и печеночных метастазов Пан-НЭН [3, 9, 18]. В ряде случаев для воздействия на метастатические очаги используется селективная лучевая терапия [3, 18].

Консервативное лечение

Терапия синтетическими аналогами соматостатина применяется с целью достижения антипролиферативного эффекта и контроля гиперпродукции гормонов НЭН. Данный метод патогенетически обоснован, поскольку в 70% случаев НЭН экспрессируют рецепторы к соматостатину [13]. Активация 1-го, 2-го, 4-го и 5-го подтипов соматостатиновых рецепторов ассоциирована с замедлением клеточного цикла. Также активация 2-го и 5-го подтипов вызывает угнетение гормональной секреции опухоли [19].

В контролируемом рандомизированном исследовании A. Rinke и соавт. [20] была продемонстрирована эффективность октреотида пролонгированного действия у пациентов с Пан-НЭН. В группе больных, получающих препарат, риск прогрессирования заболевания по сравнению с группой плацебо снижался на 66,7%. В III фазе клинического исследования CLARINET, включающего 204 пациента с Пан-НЭН и опухолями пищеварительного тракта Grade 1—2, было доказано увеличение интервала выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов, получавших ланреотид, по сравнению с группой без терапии этим препаратом [21].

В случае Пан-НЭН Grade 1—2 возможно назначение аналогов соматостатина в комбинации с таргетными препаратами. Монотерапия таргетными или иммунопрепаратами возможна при отсутствии экспрессии рецепторов соматостатина у высокодифференцированных опухолей (G1—2). При опухолях Grade 3 пролонгированная форма октреотида применяется в комбинации с цитостатиками для контроля симптомов карциноидного синдрома.

К препаратам, применяющимся для таргетной терапии НЭН, также относится эверолимус — ингибитор внутриклеточного сигнального пути mTor и сунитиниб — ингибитор рецепторов тирозинкиназ. По рекомендациям Российского общества клинической онкологии эти препараты используются во второй линии терапии опухолей Grade 1—2 после лечения аналогами соматостатина или в первой линии лечения при отсутствии рецепторов к соматостатину. Применение таргетной терапии при опухолях Grade 3 не рекомендуется [22]. В контролируемом рандомизированном исследовании RADIANT была продемонстрирована эффективность комбинированной терапии аналогами соматостатина и эверолимусом, а также увеличение времени безрецидивной выживаемости у больных, получавших терапию эверолимусом [23].

Иммунотерапию альфа-интерфероном рекомендуется рассматривать в качестве дополнения к аналогам соматостатина при опухолях Grade 1—3 и как самостоятельную терапию при опухолях Grade 1—2 в отсутствие рецепторов к соматостатину [22].

Основным подходом в медикаментозном лечении Пан-НЭН Grade 3 остаются различные схемы химиотерапии на основе алкилирующих агентов, антиметаболитов и препаратов платины [19]. В химиотерапии также применяются ингибиторы топоизомеразы I, топоизомеразы II, и цитотоксические антибиотики [3].

Тактика ведения Пан-НЭН у пациентов с синдромом МЭН-1 не всегда представляется однозначной ввиду потенциально мультифокусного поражения и наличия сопутствующей патологии.

Клинический случай

Пациентка К., 49 лет, обратилась в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в мае 2009 г. с жалобами на выраженную общую слабость, боли в костях, в проксимальных мышцах рук и суставах. Из семейного анамнеза известно, что у родного сына пациентки ранее был диагностирован синдром МЭН-1, проявившийся ПГПТ, болезнью Иценко—Кушинга и множественными соматостатин-продуцирующими опухолями поджелудочной железы.

В ходе обследования у больной был верифицирован ПГПТ, по поводу которого ей была выполнена субтотальная паратиреоидэктомия. Кроме того, у пациентки впервые было диагностировано объемное образование тела поджелудочной железы (размерами 3,2×3,1×1,6 см), а также пролактинома (рекомендован прием каберголина 0,5 мг по ¹/₄ таблетки 1 раз в неделю). По результатам молекулярно-генетического исследования была подтверждена патогенная мутация в гене MEN1 (c.548G>A (p.W183X)). Спустя несколько месяцев от начала лечения пациентка самостоятельно прекратила прием каберголина.

В августе 2009 г. в ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» пациентке была выполнена дистальная резекция поджелудочной железы (50%) со спленэктомией. Гистологически была верифицирована высокодифференцированная НЭН с мультисекреторной активностью (инсулин «+», глюкагон «+»). При иммуногистохимическом исследовании окраска на синаптофизин, хромогранин, цитокератин 18 и 19 дала положительный результат, Ki-67 составил 12%, была выявлена очаговая экспрессия CD56. Таким образом, у пациентки была диагностирована Пан-НЭН Grade 2 (рис. 1 на цв. вклейке).

Рис. 1. Иммуногистохимическое исследование опухоли поджелудочной железы пациентки К.

а — опухоль имеет нейроэндокринное строение, представлена структурами трабекулярного, альвеолярного и псевдожелезистого строения; без очагов некроза; с тонкой псевдокапсулой (указано стрелкой). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200; б — в центральной части — утолщенные гиалинизированные трабекулы, местами с кальцинатами. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200; в — полигональные клетки с обильной эозинофильной цитоплазмой и округлыми ядрами с мелкодисперсным хроматином. Количество митозов — до 1 на 2 мм2. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400; г — выраженная цитоплазматическая экспрессия Chromogranin A (клон DAK-A٣, DAKO) в клетках опухоли. Иммунопероксидазный метод. ДАБ, гематоксилин. Ув. 400; д — умеренная цитоплазматическая экспрессия Synaptophysin (клон MRQ-٤٠, Cell Marque) в клетках опухоли. Иммунопероксидазный метод. ДАБ, гематоксилин. Ув. 400; е — выраженная полная мембранная экспрессия Somatostatin receptor ٢ (клон EP149, Epitomics) в клетках опухоли (3 балла). Иммунопероксидазный метод. ДАБ, гематоксилин. Ув. 400.

Fig. 1. Immunohistochemical study of a patient’s pancreatic tumor.

a — pancreatic tumor has features of a neuroendocrine tumor microscopically with trabecular, alveolar and preudoglandular patterns. There are no areas of necrosis. The tumor has a thin pseudocapsule. H&E staining. High magnification. ×200; b — thickened hyalinized trabeculae with calcifications in the central part of the tumor. H&E staining. ×200; c — the tumor consists of polygonal cells with abundant eosinophilic cytoplasm and rounded nuclei with finely dispersed chromatin. The number of mitoses is up to 1 per 2 mm2. H&E staining. ×400; d — cytoplasmic expression of Chromogranin A (clone DAK-A3, DAKO). Immunoperoxidase staining. DAB, hematoxylin. ×400; e — moderate cytoplasmic expression of Synaptophysin (clone MRQ-40, Cell Marque) in tumor cells. Immunoperoxidase staining. DAB, hematoxylin. ×400; f — full membrane expression of Somatostatin receptor 2 (clone EP149, Epitomics) in tumor cells. Immunoperoxidase staining. DAB, hematoxylin. ×400.

Результаты послеоперационного обследования в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» показали у пациентки повышение уровня серотонина до 452,1 нг/мл (при норме 30—200 нг/мл), при этом показатели хромогранина А, гастрина, серотонина и инсулина сыворотки крови не выходили за пределы референсных значений. Больной был рекомендован прием аналогов соматостатина длительного действия — октреотида 30—40 мг 1 раз в 28 сут, на фоне чего была достигнута нормализация уровня серотонина.

В феврале 2012 г. по результатам мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) брюшной полости у пациентки был заподозрен рецидив НЭН — в области культи поджелудочной железы определялось образование неоднородной структуры без четких контуров размером до 2,0×2,2 см. Клиническая картина карциноидного синдрома на тот момент отсутствовала. При динамическом обследовании в ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России было дополнительно визуализировано образование перешейка поджелудочной железы до 9 мм в диаметре. Пациентке было рекомендовано повторное хирургическое лечение, от которого она категорически отказалась. После 2 курсов химиотерапии гемцитабином препарат был отменен по причине гепатотоксичности 3—4-й степени, после чего была продолжена терапия октреотидом 40 мг 1 раз в 28 сут.

При контрольной МСКТ от августа 2013 г. в ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России у пациентки была отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров ранее выявленных образований в области культи и перешейка поджелудочной железы (до 11×7 мм и 3,3 мм). Была продолжена терапия пролонгированными аналогами соматостатина в прежней дозе.

При повторной госпитализации пациентки в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в 2019 г. обращало на себя внимание значительное повышение уровня пролактина крови — до 43 530 мЕд/л (64—395). По результатам магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентки был зафиксирован значимый рост аденомы гипофиза (размер 24×27×20 мм с супра-, пара-, инфраселлярным распространением). Расстояние от аденомы до хиазмы составляло 1,5 мм, зрительных нарушений при осмотре офтальмологом выявлено не было. Больной была возобновлена терапия каберголином 0,25 мг 2 раза в неделю с последующим увеличением дозы препарата под контролем уровня пролактина.

При МСКТ брюшной полости были визуализированы гиперваскулярное образование дистальной части культи поджелудочной железы размером 21×21×19 мм и гиперваскулярный участок на уровне перешейка поджелудочной железы размером 10×8×8 мм. Повышения уровня гастрина, хромогранина А, серотонина крови и 5-оксииндолуксусной кислоты мочи не отмечалось.

Пациентке была проведена однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с рентгеновской компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ) с соматостатин-рецепторным радиофармпрепаратом (РФП) ^99mTc-Тектротид (^99mTc-HYNIC-Tyr³-Octreotide). Этот диагностический РФП связывается соматостатиновыми рецепторами 2-го подтипа и в незначительной степени — 3-го и 5-го подтипов. В ходе исследования было подтверждено наличие двух ранее выявленных новообразований (в дистальной части культи и в перешейке поджелудочной железы), а также обнаружен новый очаг накопления РФП (рис. 2 на цв. вклейке). Из значимых сопутствующих заболеваний необходимо отметить наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии 2-й степени, стенокардии напряжения II функционального класса. В рамках госпитализации была установлена декомпенсация углеводного обмена (гликированный гемоглобин — 9,3%, гликемия натощак — 11,9 ммоль/л), что потребовало интенсификации терапии. К пероральным сахароснижаюшим препаратам была присоединена терапия инсулином с достижением целевых показателей гликемии.

Рис. 2. ОФЭКТ-КТ с 99mTc-Тектротидом пациентки К.

а — фронтальная проекция; б — поперечная проекция. Визуализированы три Пан-НЭН (отмечены стрелками).

Fig. 2. 99mTechnetium-Tektrotyd somatostatin receptor SPECT.

a — frontal view; b — transverse view. The figure shows 3 pancreatic neuroendocrine tumors (marked with arrows).

Таким образом, результаты обследования пациентки свидетельствовали о прогрессирующем течении основного заболевания после хирургического лечения Пан-НЭН. С учетом мультифокусного характера поражения больной была рекомендована резекция поджелудочной железы. Однако пациентка решила воздержаться от повторного хирургического лечения, в связи с чем ей была продолжена терапия аналогами соматостатина (октреотид 40 мг 1 раз в 28 сут). В дальнейшем пациентке необходим динамический контроль с возможностью переоценки тактики ведения.

Обсуждение

На данный момент нет однозначных критериев, позволяющих прогнозировать рост и распространение Пан-НЭН. Тем не менее к важным прогностическим факторам заболевания относят: наличие метастазов Пан-НЭН в печени, агрессивный рост Пан-НЭН (увеличение размера опухоли на 25% и более в месяц или появление новых очагов при наблюдении за любой период времени) [7, 9] или быстрый рост за 6—12 мес [24], большой размер Пан-НЭН (более 3 см в исследовании T. Ito и соавт. [7]), появление новых очагов Пан-НЭН, высокие уровни гастрина (повышен более чем в 20 раз от верхней границы референсного интервала), присутствие помимо синдрома Золлингера—Эллисона других признаков гормональной гиперсекреции [7].

С учетом большого размера Пан-НЭН первичной опухоли и появления новых очагов, несмотря на терапию аналогами соматостатина и проведенные курсы химиотерапии, прогноз описанной пациентки неблагоприятный. Таким образом, необходим анализ перспектив лечения для этой когорты больных.

В настоящее время результаты сравнительных исследований по эффективности различных схем лечения Пан-НЭН лимитированы. По данным метаанализа S. Partelli и соавт. [25], у пациентов с метастазами Пан-НЭН в печень паллиативное хирургическое лечение снижает риск смерти по сравнению с консервативной тактикой. В свою очередь, аналогичные исследования в отношении Пан-НЭН при МЭН-1 ограничены небольшим числом пациентов, что требует анализа и разработки альтернативных способов лечения. Перспективными методами представляются пептид-рецепторная радиотерапия (уже одобренная к использованию в странах Европы и в США), таргетая терапия, а также разработка новых агентов на основе выявления потенциальных мишеней терапевтического воздействия на клеточных моделях.

Метод пептид-рецепторной радиотерапии основан на селективном накоплении РФП, содержащего радиоактивный изотоп, только в тканях опухолевого очага. В частности, для терапии неоперабельных, метастатических, прогрессирующих, высокодифференцированных НЭН (G1—2) с гиперэкспрессией соматостатиновых рецепторов применяются таргетные РФП, представляющие собой конъюгат аналога соматостатина и радиоизотопа ¹⁷⁷Lu, такие как ¹⁷⁷Lu-DOTATATE и ⁹⁰Y-DOTATOC [26]. В результате их действия цитотоксическая доза радиации прицельно доставляется в опухолевые клетки [26]. Как правило, этот вид лечения переносится удовлетворительно, однако в некоторых случаях возможно развитие серьезных побочных эффектов, таких как тромбоцитопения, лейкоцитопения, лимфопения и нефротоксичность [9]. С помощью пептид-рецепторной радиотерапии удается добиться контроля симптомов приблизительно у ¹/₂ пациентов, однако уменьшение размера опухоли происходит гораздо реже — лишь в 15—20% случаев [27].

В III фазе рандомизированного контролируемого исследования NETTER-1 оценивалась эффективность и безопасность комбинированной терапии Lutetium-177 ¹⁷⁷Lu-DOTATATE + октреотид 30 мг по сравнению с терапией октреотидом 60 мг у пациентов с высокодифференцированными НЭН проксимальных отделов кишечника с метастазами. По результатам исследования у пациентов в группе комбинированной терапии риск прогрессирования заболевания или смерти снижался на 79% по сравнению с контрольной группой [28].

В январе 2018 г. препарат Lutetium-177 ¹⁷⁷Lu-DOTATATE был одобрен FDA [18] и Европейским агентством лекарственных средств (EMA). Радиотерапия не является терапией первого выбора, однако может быть рекомендована пациентам с тяжелым течением НЭН при отсутствии эффекта от медикаментозной терапии [9, 29]. Показаниями к применению в Европе считаются неоперабельные или метастатические высокодифференцированные гастроэнтеропанкреатические опухоли, обладающие экспрессией рецепторов к соматостатину. В России на данный момент такое лечение не зарегистрировано.

Появление новых знаний о роли менина в клетке, а также о сигнальных путях и рецепторах, задействованных в развитии и прогрессировании Пан-НЭН, создает возможности для разработки альтернативных видов терапии [3]. Так, менин ингибирует сигнальный путь Wnt, стимулируя фосфорилирование бета-катенина, что приводит к уменьшению клеточной пролиферации. Использование модуляторов этого клеточного пути может стать одним из новых вариантов лечения. Другими потенциальными подходами представляются воздействие на сигнальные белки Ras, использование антиангиогенных препаратов в комбинации с ингибиторами фактора роста фибробластов или ингибиторами сигнального пути с-Met. Также возможна разработка эпигенетических модуляторов, препаратов, связывающих гистоны и таким образом воздействующих на транскрипцию генов [1]. На данный момент оценка эффективности подобных препаратов проводится на клеточных линиях и с использованием нокаутных по гену MEN1 мышей.

Представляется актуальной разработка новых изогенных клеточных модельных систем на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) пациентов с Пан-НЭН с целью получения данных о молекулярно-генетических механизмах канцерогенеза и определения потенциальных мишеней терапевтического воздействия. Технология CRISPR/Cas9 позволит произвести генетическое репрограммирование и геномное редактирование мутации в гене MEN1 и создать модельную систему МЭН-1. Различия между двумя культурами клеток будут заключаться только в наличии или отсутствии функционального аллеля исследуемого гена, что позволит минимизировать влияние остального генома или эпигенетических компонентов на результаты транскриптомного, эпигеномного и протеомного анализов. Полученная культура клеток поджелудочной железы с функционирующим геном менина может потенциально быть трансплантирована пациенту без риска отторжения трансплантата и заменить хирургически удаленную поджелудочную железу. В целом культура индуцированных плюрипотентных стволовых клеток может быть дифференцирована в различные клетки организма, что также представляет большой интерес при исследовании синдромов эндокринных неоплазий, учитывая полиорганность поражения и наличие потенциальных отличий в протекании внутриклеточных сигнальных реакций в клетках разных тканей.

Заключение

На данный момент эффективное лечение Пан-НЭН остается одним из решающих факторов для продления жизни пациентов с синдромом МЭН-1. Анализ показателей летальности в этой когорте пациентов, разработка протоколов ведения, включающих определение оптимальных показаний к разным видам хирургического лечения и медикаментозной терапии, позволят улучшить качество жизни больных и увеличить ожидаемую продолжительность жизни. Ввиду недостаточной эффективности медикаментозной терапии и высокой травматичности хирургических подходов лечения, а также наличия потребности в улучшении качества жизни пациентов с МЭН-1 и Пан-НЭН имеется необходимость в разработке более безопасных и эффективных методов лечения.

Участие авторов: концепция и идея статьи — Ю.А. Крупинова, Е.А. Абойшева, А.К. Еремкина, Н.Г. Мокрышева; сбор и обработка материала — Ю.А. Крупинова, Е.А. Абойшева, А.М. Горбачева, М.В. Дегтярев; анализ литературных данных — Ю.А. Крупинова, Д.В. Калинин, написание текста — Ю.А. Крупинова, Е.А. Абойшева, А.М. Горбачева, Д.В. Калинин, М.В. Дегтярев, А.К. Еремкина; редактирование — Ю.А. Крупинова, Е.А. Абойшева, А.М. Горбачева, Д.В. Калинин, М.В. Дегтярев, А.К. Еремкина, Н.Г. Мокрышева; ведение пациентов — Ю.А. Крупинова, Е.А. Абойшева; проведение морфологического исследования, подготовка микрофотографий — Д.В. Калинин; выполнение ОФЭКТ-КТ с соматостатин-рецепторным радиофармпрепаратом — М.В. Дегтярев.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.