Введение

Генетический скрининг на гетерозиготное носительство моногенных рецессивных заболеваний — это исследование, которое позволяет выявить, являются ли будущие родители бессимптомными носителями вариантов, ассоциированных с развитием генетического заболевания у их ребенка. Согласно исследованиям, все люди являются носителями вариантов, вызывающих развитие какого-либо рецессивного заболевания [1]. Важно, чтобы партнеры не оказались носителями одной и той же патологии, когда есть 25% вероятность того, что заболевание клинически проявится у ребенка. Однако благодаря современным репродуктивным технологиям появилась возможность избежать рождения больного ребенка [2]. Безусловно, массовое проведение генетического скрининга с применением репродуктивных технологий обладает огромным преимуществом как для конкретной семьи, так и для всей популяции в целом, поскольку позволяет снизить бремя наследственной патологии [2]. Также важно понимать, что проведение генетического скрининга на носительство сопряжено с определенными трудностями, которые затрагивают практически все аспекты жизнедеятельности человека: психосоциальные, этические, правовые, экономические. Эти и другие проблемы необходимо решать для успешного внедрения генетического скрининга в систему здравоохранения [3, 4].

Психосоциальные аспекты генетического скрининга

Низкая осведомленность о скрининге и отношение к нему

В России в настоящее время обязательными являются только биохимический скрининг во время беременности и неонатальный скрининг новорожденных на частые наследственные заболевания, однако программа генетического скрининга для профилактики частых наследственных заболеваний отсутствует [5]. В некоторых случаях врач-гинеколог может посоветовать женщине обратиться вместе с партнером в частную лабораторию для проведения скрининга на носительство. Наилучшая информированность о существовании скрининга наблюдается у лиц с рецессивным заболеванием, а также у их родственников, что неудивительно, так как этим людям пришлось непосредственно столкнуться с психосоциальными и экономическими проблемами, вызванными наследственными заболеваниями [4]. Важно, чтобы подобный уровень осведомленности появился и у пар без отягощенного семейного анамнеза, поскольку в такой семье тоже может родиться ребенок с наследственным заболеванием. Зачастую люди считают, что у них отсутствует риск рождения больного ребенка, поскольку в семье не было случаев генетических заболеваний. Такое мнение свидетельствует о необходимости не только информирования о существовании генетического скрининга, но и повышения грамотности населения в отношении механизмов наследования рецессивных заболеваний [6].

Интересно, что после получения подробной информации о преимуществах проведения генетического скрининга на носительство моногенных рецессивных заболеваний у большинства лиц даже без отягощенного анамнеза формируется к нему положительное отношение. Так, в одном американском исследовании 2019 г. участвовали 3 категории пациентов: беременные женщины с партнерами, пациенты, планирующие деторождение в будущем, и пациенты, лечащиеся от бесплодия. Только менее ¹/₂ (47,9%) пациентов имели какие-либо предварительные знания о скрининге. При этом после получения информации о преимуществах скрининга подавляющее большинство пациентов сообщили о положительном (45,2%) или нейтральном (48,2%) отношении к нему, а также считали, что скрининг необходимо предлагать всем беременным женщинам. Однако при ответе на вопрос о желании пройти скрининг на носительство только 34,2% ответили положительно, 51% были не готовы, остальные сомневались. Полученные результаты значимо не различались между исследуемыми группами пациентов. Нежелание пройти скрининг объяснялось нехваткой времени, отсутствием готовности менять свои репродуктивные планы при выявлении носительства, финансовыми ограничениями, так как участники не считали нужным тратить деньги на «гипотетическую возможность носительства», что лишний раз свидетельствует о необходимости повышения уровня образования населения [7].

В России не проводилось исследований, изучающих осведомленность о скрининге на носительство рецессивных заболеваний, однако изучалось отношение студентов медицинских и немедицинских вузов к генетическим исследованиям в целом и при планировании семьи. Студенты медицинских вузов были чуть больше заинтересованы в прохождении генетического скрининга, чем студенты немедицинских вузов (84% против 77%). Однако в целом результаты исследования свидетельствуют о том, что молодое поколение открыто к современным методам профилактики наследственных заболеваний [8].

Не только лица без медицинского образования не осведомлены о скрининге, но и врачи негенетических специальностей, которые могли бы предложить проведение скрининга на носительство потенциальным родителям [9]. Для решения проблемы неосведомленности населения необходимо организовать просветительские работы в первую очередь для врачей-гинекологов, которые могли бы информировать женщин о возможности проведения генетического скрининга до зачатия ребенка [10]. На следующем этапе можно организовать учебные мероприятия для населения, наиболее рационально проводить их среди групп молодого возраста, как это происходило, например, на острове Сардиния, где отмечается высокая частота случаев талассемии [11].

В некоторых странах решением проблемы стало не только проведение просветительских работ, но и введение закона об обязательном прохождении скрининга. Так, например, в Палестине, где с 2000 г. генетический скрининг на носительство талассемии обязателен для всех, кто планирует вступить в брак, при обнаружении носительства у обоих партнеров будущим супругам необходимо подписать документ, подтверждающий их осведомленность о возможных последствиях [12].

Таким образом, образовательная работа с целевыми группами населения — ключевое звено в эффективном повышении уровня осведомленности о существовании и преимуществах скрининга.

Психологическое состояние участников при проведении генетического скрининга

Проведение скрининга, ожидание результатов, а также сами результаты, особенно если скрининг выявил носительство, могут отрицательно сказаться на психологическом состоянии участников. Кроме того, серьезную проблему представляет изменение отношения общества к человеку, у которого было выявлено носительство патогенного варианта, доходящее вплоть до явлений стигматизации и дискриминации.

Тревога. При исследовании влияния генетического скрининга на тревогу выделяют тревогу, связанную с ожиданием результатов тестирования, и тревогу, возникающую после получения положительного результата на носительство. В проспективных исследованиях, посвященных изучению тревожности пациентов, с течением времени либо не выявляли существенной разницы между лицами, являющимися и не являющимися носителями [13], либо устанавливали, что тревога, возникающая у носителей при первом получении результатов теста, в подавляющем большинстве случаев исчезала в течение 6 мес [14, 15]. В большинстве исследований измерение тревоги проводилось при помощи опросника STAI (State-Trait Anxiety Inventory), который содержит вопросы для оценки ситуативной и личностной тревожности [14, 15], визуальной аналоговой шкалы (шкала с делениями, на которой пациенту предлагают отметить свой уровень тревоги) [16], или качественных интервью [17].

Генетический скрининг на носительство может проводиться во время уже наступившей беременности, в связи с чем ожидание результатов может вызывать сильную тревогу и усиливаться, если оба родителя окажутся носителями одного и того же рецессивного заболевания [11].

Выявлен ряд причин, которые способствовали исчезновению тревоги у носителей патологических вариантов. Согласно E. Watson и соавт. [18], предоставление письменной информации о сути скрининга и предварительное медико-генетическое консультирование способствуют снижению тревожности (92 и 97% соответственно). Кроме того, уровень тревоги при выявлении носительства можно уменьшить или вообще избежать возникновения тревожного состояния, если сообщать результаты не отдельному участнику скрининга, а паре в целом. Таким образом, если оба будущих родителя оказываются носителями одного и того же рецессивного заболевания, им сообщается, что в их семье имеется высокий риск рождения больного ребенка. Если же выясняется, что они являются носителями разных заболеваний или только один из родителей — носитель какого-либо рецессивного заболевания, паре сообщается, что у них низкий риск рождения ребенка с заболеваниями, на которые был проведен скрининг. Однако важно понимать, что в этом случае будет необходим повторный скрининг при смене партнера, а также меньшее число родственников будут предупреждены о вероятности носительства, так как родственники будут информированы только в случае носительства у обоих партнеров [1].

Восприятие собственного здоровья при выявлении носительства. Несмотря на то что носительство подавляющего числа заболеваний никак не проявляется клинически, все же у некоторых лиц меняется восприятие собственного здоровья при получении положительных результатов скрининга. Результаты исследований показывают, что часть людей, узнающих о своем носительстве наследственных заболеваний, начинают менее оптимистично относиться к своему будущему здоровью, у них складывается мнение, что их настоящее или будущее здоровье может быть значимо хуже [19, 20]. L. Henneman и соавт. [19] выявили, что такой эффект возможен даже при вербальном или письменном информировании об отсутствии влияния носительства на их собственное здоровье. При этом имеются исследования, в которых не было установлено значимого влияния информации о статусе носителя на восприятие собственного здоровья [21]. Вместе с тем H. Bekker и соавт. [14] описали ряд анекдотичных ситуаций, когда носители объясняли свои предыдущие проблемы со здоровьем фактом носительства. A. McConkie-Rosell и соавт. [21] обнаружили, что часть носителей связывали с фактом носительства свои трудности с учебой в школе. Таким образом, при проведении генетического консультирования специалист должен осознавать возможное наличие неправильного восприятия полученной информации, выявлять такие искаженные представления и корректировать их.

Стигматизация. Информация о носительстве варианта, вызывающего развитие какого-либо заболевания, может создать ощущение неполноценности, что само по себе отрицательно сказывается на здоровье [21]. Не только сам человек может начать относиться к себе по-другому, но и общество, если данная информация станет публичной. Несмотря на то что, согласно результатам исследований, каждый человек является носителем 4—8 рецессивных аллелей, вызывающих серьезные заболевания, ярлык «носителя» все равно навешивается обществом на человека, когда патогенные варианты идентифицированы с помощью генетического анализа [22]. Стигматизация — это эффект «клеймения» или «навешивания социальных ярлыков». Недостаточная информированность населения может привести к стигматизации даже целой этнической или расовой группы в связи с распространением среди них каких-либо наследственных заболеваний (например, болезни Тея-Сакса среди евреев ашкенази, гемоглобинопатии у афроамериканцев). Во избежание стигматизации рекомендуется разрабатывать панели скрининга для всех людей, вне зависимости от расовой или национальной принадлежности [22].

Примером стигматизации носителей внутри общества может служить следствие программы Дор Йешорим. Это программа, благодаря которой евреи могут пройти генетический тест на носительство болезни Тея-Сакса и других распространенных среди своей популяции заболеваний. В исследовании демонстрируется несколько интервью людей, сдавших генетический тест. Большинство не хотели бы заключать брак с носителем варианта, даже если сами не являются носителями такого же варианта, вызывающего развитие рецессивного заболевания, поскольку не хотели бы «испортить генетику» своих будущих детей. Приводится пример здоровой женщины, которая имела трех родных братьев с муковисцидозом, из-за чего не могла найти себе партнера [23]. Одними из способов минимизировать проблемы стигматизации являются улучшение общественного образования и усовершенствование качества генетических консультаций, предоставляемых медицинскими организациями [2].

Дискриминация. Ранее были описаны случаи дискриминации людей по генетическим признакам. Так, в 1970-х годах в некоторых штатах США существовала программа обязательного скрининга на серповидноклеточную анемию среди афроамериканцев в связи с наличием у них высокой частоты этого заболевания. Для поступления к школу дети обязательно должны были пройти скрининг. При этом выявление заболевания или носительства не препятствовало поступлению в школу, а отказ от проведения скрининга препятствовал. Афроамериканское общество считало, что эта программа дискриминирует их, поскольку скрининг не был обязателен для других жителей штата. Обязательный скрининг был отменен, а в настоящее время серповидноклеточная анемия включена в список заболеваний неонатального скрининга, который применяется для всех новорожденных, а не только для афроамериканцев [24]. Во избежание генетической дискриминации необходимо соблюдать принцип конфиденциальности персональных данных, чтобы информация о геноме человека не стала публичной и доступной какой-либо посторонней организации [25].

Внедрение генетического скрининга достигнет максимальной эффективности, если будет минимизировано отрицательное психологическое воздействие на участников. Ключевую роль в этом играет качественная консультация врача-генетика с разъяснением результатов и ограничений исследования во избежание неверной интерпретации результатов пациентами.

Этические аспекты генетического скрининга

Некоторые аспекты генетического скрининга затрагивают нравственные вопросы, рождающие этические дилеммы у участников генетического исследования. Рождения больного ребенка у пары-носителей можно избежать благодаря современным репродуктивным технологиям, таким как, например, экстракорпоральное оплодотворение с преимлантационной генетической диагностикой (ЭКО с ПГД) и пренатальная диагностика (ПД) плода. Первый метод заключается в проведении ЭКО с предварительной генетической диагностикой эмбрионов и выбором только эмбрионов без патологии, носителями которой оказались родители. Второй метод заключается в естественном зачатии ребенка и его генетической диагностике на ранних сроках беременности. При выявлении у плода патологии принимается решение о сохранении или прерывании беременности. Оба способа являются самыми востребованными и одновременно вызывают ряд серьезных вопросов, потому что являются не совсем «естественными». Кроме того, возможны также отказ от деторождения, решение о рождении детей без дополнительных исследований, донорство гамет и усыновление [26].

Репродуктивные планы семьи при выявлении носительства зависят от ряда факторов, таких как жизненный этап, наличие в семье больных детей, взгляды на пренатальное тестирование и аборт, материальное состояние и др. [18, 19]. Было выявлено, что пациенты, уже имеющие в семье больного ребенка, в целом положительно относятся к проведению ЭКО с ПГД. Негативное отношение к указанной технологии возникает по нескольким причинам: некоторые считают, что она не гарантирует рождение здорового ребенка, другие называют эту процедуру аморальной, поскольку она включает в себя уничтожение эмбрионов и подразумевает, что дети с генетической патологией не имеют ценности для общества. Гибель эмбрионов до имплантации в матку для некоторых эквивалентна аборту, однако для большинства это все же морально более приемлемо, чем проведение аборта в ходе ПД [27].

К ПД наблюдается более негативное отношение, и очень часто это связано с религиозными взглядами на аборт [28]. Кроме того, само проведение ПД, а именно получение плодного материала для дальнейшей генетической диагностики, сопряжено с риском прерывания беременности [29, 30]. В связи с этим необходимо информирование пары об объективных преимуществах и недостатках каждого репродуктивного способа, а решение пары должно быть принято без оказания давления со стороны врача в связи с какими-либо его личными взглядами [2].

Кроме вопроса этичности проведения аборта, возникает и другой вопрос: какие именно заболевания «заслуживают» того, чтобы прервать беременность, поскольку далеко не все рецессивные заболевания сопровождаются тяжелой клинической симптоматикой. Так, при фенилкетонурии (ФКУ) — заболевании, связанном с дефицитом фермента, метаболизирующего аминокислоту фенилаланин, в отсутствие специфической диетотерапии развиваются тяжелая умственная отсталость и другие проявления поражения ЦНС, однако диета устраняет практически все возможные симптомы [29, 30]. Достаточно ли это серьезное заболевание, чтобы принять решение о прерывании беременности? Установлено, что в семьях, где уже есть один ребенок с ФКУ, явное намерение воспользоваться ПД ФКУ при наступлении беременности выразили 43,3%, а готовность прервать беременность из-за наличия у плода ФКУ высказали 65,4% из них. Выбор в пользу прерывания беременности, если у плода в результате ПД будет диагностирована ФКУ, коррелировал со степенью обременительности лечения больного ребенка. Семьи, которые не были готовы прервать беременность вследствие диагностированной у плода ФКУ, объясняли это тем, что у них уже есть опыт воспитания больного ребенка и что при материальном благополучии это не доставляет больших проблем. Несмотря на то что меньше ¹/₂ участников опроса выразили готовность воспользоваться ПД ФКУ при наступлении беременности, отношение к ПД в целом было положительным: 76% опрошенных считали процедуру нужной и только 10% полагали, что ее не следует применять, поскольку ФКУ успешно лечится. В целом исследование демонстрирует готовность использовать репродуктивные технологии для предупреждения повторного рождения больного ребенка, однако все-таки немалое число участников считали ФКУ недостаточно опасным заболеванием для прерывания беременности [31]. Серьезность любого заболевания для каждой семьи относительна, поэтому необходимо, чтобы каждая семья сама принимала решение о том, насколько обременительно заболевание у будущего ребенка, и в зависимости от этого — о целесообразности прерывания беременности. Врач должен лишь помочь в предоставлении полной и непредвзятой информации [29].

Правовые аспекты генетического скрининга

В Российской Федерации в связи с активным развитием генетики необходимо также и адекватное формирование законодательной базы, которая могла бы защитить общество от описанных выше психосоциальных проблем. Основные права человека в этой области регламентированы в Конституции РФ, например право на неприкосновенность частной жизни, личную и семейную тайну (ст. 23), право на недопущение сбора, хранения, использования и распространения информации о частной жизни без согласия человека (ст. 24) [32]. Эти права имеют важное значение для недопущения явлений стигматизации и генетической дискриминации, так как всегда должна быть соблюдена конфиденциальность персональных данных. Однако в связи с особенностями генетических данных в законодательстве есть упущение. Генетические данные пациента затрагивают интересы его кровных родственников, поскольку они также могут оказаться носителями патогенного варианта и передать его своим детям, а значит, для них эта информация тоже имеет ценность. В медицинской практике об этом предупреждают пациента, тем не менее нельзя достоверно знать, сообщит ли он об этом родственникам. С другой стороны, обнаружение мутации у пациента влечет за собой установление такой же мутации у его кровных родственников без их на то согласия. В этой связи необходимо установление правового статуса генетической информации в контексте ее роли для родственников пациента [25].

Кроме того, во избежание отрицательного психологического воздействия генетического скрининга необходимы информированное согласие на проведение скрининга и консультации врача-генетика до и после теста. Это важно не только для предоставления информации о преимуществах скрининга, но и для раскрытия его ограничений. Например, всегда имеется остаточный риск носительства при отрицательном результате скрининга, что связано с особенностями лабораторного метода, применяемого при исследовании ДНК. Поэтому в информированном согласии должно быть прописано, что отрицательный результат скрининга означает наличие у пациента низкого шанса родить больного ребенка, однако полностью не исключает такую возможность. В связи с тем, что цель генетического скрининга заключается не в предотвращении рождения больных детей, а в предоставлении репродуктивного выбора, соответствующая информация перед тестированием и добровольное принятие решений становятся обязательным требованием, а не простым ограничением: без этого скрининг не может выполнять свою цель [1].

При проведении генетического скрининга в контексте охраны психологического здоровья человека обязательно необходимы получение информированного согласия, консультация генетика, а также конфиденциальность и защита частной информации. Соблюдение этих требований гарантирует, что генетическое тестирование максимально обезопасит человека и врача от возможных негативных последствий [25].

Экономические аспекты генетического скрининга

Экономическое бремя рецессивных заболеваний

Исследования показывают, что пациенты с генетическими заболеваниями требуют бо́льших финансовых затрат на лечение, чем пациенты с другими ненаследственными патологиями [3, 33].

Одним из самых распространенных генетических заболеваний является муковисцидоз, при котором пациенты нуждаются в пожизненном лечении с рождения. Лечение одного пациента с муковисцидозом в Москве обходится в 23 830 долларов США в год, а в других регионах России — от 3000 до 10 000 долларов [34]. В Европе цифры кратно больше. Так, в Германии в 2004 г. стоимость лечения больного муковисцидозом равнялась 41,5 тыс. евро в год, пожизненные затраты составляли около 306,3 тыс. долларов США [34].

Описаны финансовые затраты на медицинские услуги и лечение пациентов с ФКУ с использованием двух разных схем лечения: диетотерапии и диетотерапии с применением лекарственного средства сапроптерин. Общие затраты на одного пациента в течение 16 лет при использовании только диеты составляют порядка 4 345 825 руб., а при добавлении к лечению сапроптерина возрастают до 15 915 586 руб. [35]. В перспективе распространение генетического скрининга приведет к снижению числа больных детей, а значит, сэкономленные на лечении деньги можно будет потратить на предотвращение рождения больных детей.

Финансовые затраты при применении генетического скрининга

При внедрении генетического скрининга необходимо учитывать требуемые финансовые расходы для качественного оказания услуг. Было ввявлено, что панели скрининга с минимальном количеством заболеваний не являются экономически выгодными. В американском исследовании было проанализировано, что для одного миллиона беременных женщин стоимость идентификации плодов с высоким риском развития муковисцидоза составляет 83 млн долларов. Если доля пар, выбравших аборт, будет составлять 30%, а стоимость медицинского обслуживания при муковисцидозе в течение всей жизни составляет 243 650 долларов США, программа сэкономила бы 12 млн долларов на предотвращенных расходах на медицинское обслуживание при муковисцидозе, т.е. чистая стоимость составила бы 71 млн долларов. Даже после учета экономии в предотвращенной медицинской помощи больным муковисцидозом стоимость одной выявленной беременности с высокой степенью риска составит 82 тыс. долларов США; а стоимость предотвращения одного нежелательного рождения ребенка с муковисцидозом составила бы 1,4 млн долларов. Таким образом, внедрение генетического скрининга не сэкономит денег государству, однако оно должно быть оправдано снижением бремени наследственной патологии в популяции [36]. Кроме того, было показано, что скрининг на носительство спинальной мышечной атрофии (СМА) также не является экономически выгодным, поскольку для предотвращения одного случая рождения больного ребенка необходимо скринировать 12 500 женщин и потратить на это 5 млн долларов, а лечение больных СМА обходится дешевле [37].

В связи с высокими тратами на проведение скрининга с минимальным количеством заболеваний было выявлено, что расширенная панель скрининга, включающая большое количество заболеваний, является экономически более выгодной. Был проведен анализ, показывающий, что расширенный скрининг на 13% больше предотвращает рождение больных детей, чем минимальная панель заболеваний. Несмотря на то что проведение расширенного скрининга обходится дороже, все же часть средств (13 млн долларов) экономится за счет отсутствия трат на лечение непредотвращенных случаев заболевания [38].

По результатам исследований проведение скрининга на носительство значимо не снижает расходы на медицинское обслуживание. Однако в связи с тем, что ценность генетического скрининга велика, его внедрение необходимо, а экономически более выгодным является расширенная панель скрининга.

Заключение

В перспективе широкое внедрение генетического скрининга на носительство вариантов, вызывающих развитие рецессивных заболеваний, может играть огромную роль в профилактике рождения больных детей, однако также будет сопряжено с рядом проблем. Проведение скрининга может вызвать психологические, социальные и этические проблемы, которые должны устраняться с помощью подробной консультации врача-генетика. Генетические тесты должны соответствовать стандартам контроля качества, независимо от того, предлагаются они через государственные системы здравоохранения или через коммерческие организации. Очень важным является участие государства в организации скрининга для решения вопроса о финансировании. Необходима коррекция законодательной базы с учетом специфики информации, получаемой с помощью генетических исследований. При соблюдении всех этих условий потенциальное неблагоприятное воздействие скрининга будет сведено к минимуму, а положительный эффект достигнет максимально возможного уровня.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.