Введение

Сахарный диабет (СД) 1-го типа — это пожизненное нарушение обмена веществ, которое вызвано дефицитом инсулина со вторичным аутоиммунным разрушением инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы (ПЖ), обычно диагностируемое у детей и подростков [1—3]. Заболеваемость СД 1-го типа в детской популяции в последние годы продолжает увеличиваться [4], при этом количество новых случаев этого заболевания возрастает примерно на 3% в год в разных странах мира, особенно среди детей младшего возраста [5]. Такие пациенты имеют повышенный риск развития как микрососудистых (ретинопатии, нефропатии, нейропатиии), так и макрососудистых осложнений (заболевания центральных и периферических сосудов) [6, 7]. Основные терапевтические цели при лечении СД 1-го типа в детском возрасте на фоне инсулинотерапии включают в себя достижение адекватного гликемического контроля, профилактику гипергликемии, вызывающей долгосрочные микрососудистые и макрососудистые осложнения, и избежание повторных эпизодов гипогликемии, которые отрицательно влияют на когнитивные функции [2]. Несмотря на то что эффективность с помощью инсулиновой терапии и мониторинга уровня глюкозы за последние годы значительно улучшилась, большое число детей с СД 1-го типа так и не достигают рекомендуемых целевых показателей гликемии [8]. К тому же фактически заместительное лечение инсулином воздействует только на клинические симптомы, практически не влияя на этиопатогенез заболевания [2]. Приведенные данные подчеркивают необходимость введения новых эффективных стратегий профилактики и лечения указанной эндокринопатии [9].

Цель исследования — провести анализ данных научной литературы, касающейся возможности профилактики СД 1-го типа в детском и подростковом возрасте.

Материал и методы

Проанализировано 49 научных работ с использованием баз данных Cochrane Library, PubMed, eLibrary.ru, Medscape. Период электронного поиска составил 2011—2022 гг., использована комбинация ключевых слов «diabetes mellitus», «prevention», «children and adolescents».

Результаты

Актуальность превентивных подходов при сахарном диабете 1-го типа в детском возрасте

Сегодня уже не вызывает сомнения тот факт, что для уменьшения бремени СД 1-го типа крайне важно предотвратить (в идеале) или отсрочить (как минимум) начало этого заболевания с сохранением как можно большей доли β-клеток ПЖ [10]. В последнее десятилетие интерес исследователей сосредоточен именно на превентивных подходах у детей и подростков с высоким риском развития СД 1-го типа, который основан на понимании того, что терапевтическое вмешательство (если оно будет применено как можно раньше), может способствовать поддержанию максимальной функции эндогенных β-клеток ПЖ и предохранять остаточный объем этих клеток от возможных аутоиммунных атак в будущем [2]. В связи с этим разработка новых превентивных лечебных стратегий у детей с СД 1-го типа является важной клинической проблемой современной эндокринологии [2]. Эффективное профилактическое или терапевтическое вмешательство на ранней стадии данного заболевания, когда еще имеется значительное количество β-клеток ПЖ, крайне важно, поскольку сохранение функции β-клеток улучшает метаболический контроль, предотвращает от эпизодов гипогликемии и защищает организм ребенка от долгосрочных осложнений, которые часто наблюдаются при СД 1-го типа [11]. Помимо этого, ранняя профилактика при данной эндокринопатии в детском возрасте имеет много важных преимуществ, включая повышение эффективности терапии и возможность использования меньшего количества препаратов в будущем, тем самым уменьшая возможное негативное влияние фармакотерапии на детский организм [11]. Эффективная профилактика СД 1-го типа, вероятно, должна быть основана на комбинированной терапии, направленной сразу на несколько патологических механизмов заболевания [12, 13].

Однако для введения новых безопасных специфических и эффективных методов профилактики, а также оптимального выбора времени лечения СД 1-го типа необходимо четко определить патогенез СД 1-го типа, который еще до конца непонятен [10]. Еще одна из очевидных проблем в профилактике СД 1-го типа в детском возрасте — это неоднородность данного заболевания [14]. Во-первых, когда данные пациенты включаются в профилактические мероприятия, они могут находиться на разных стадиях процесса болезни (некоторые дети могут быть очень близки к началу заболевания, а у некоторых — могут пройти годы до дебюта заболевания) [15]. Во-вторых, аутоиммунное разрушение β-клеток ПЖ у детей может происходить с разной скоростью [15]. В-третьих, общее количество β-клеток может колебаться, например дети с ожирением или избыточной массой тела на момент установления диагноза СД 1-го типа обладают большим количеством β-клеток ПЖ [14]. В-четвертых, возраст на момент установления диагноза влияет на интерпретацию аутоантител (ААТ) в отношении риска развития данного заболевания [14].

Еще в начале XXI века (2003 г.) с целью ускорить переход к первичной профилактике при СД 1-го типа в детской популяции несколько ведущих Национальных институтов здравоохранения создали группу для многоцентрового проспективного когортного исследования — консорциум «Экологические детерминанты сахарного диабета у молодежи» (TEDDY) [16]. В программе TEDDY участвовали три клинических центра в Денвере, Сиэтле и Огасте (США), а также центры в Турку (Финляндия), Мальме (Швеция) и Мюнхене (Германия). Исследование TEDDY в первую очередь было направлено на выявление негативных факторов окружающей среды, которые запускают выработку ААТ при СД 1-го типа [16]. Исследование аутоиммунного СД у молодежи (DAISY) в Колорадо, исследование прогнозирования и профилактики СД 1-го типа (DIPP) в Финляндии и исследования BABYDIAB в Германии направлены на изучение генетической предрасположенности у детей при развитии этой патологии с целью улучшения профилактических мероприятий [17]. Благодаря исследованиям данных центров на сегодняшний день известно, что существует ряд экологических [18, 19], генетических [20, 21] и комбинированных триггеров, запускающих аутоиммунные механизмы при развитии СД 1-го типа в детском возрасте [22, 23].

Аутоантитела к клеткам поджелудочной железы как маркеры прогнозирования и фундамент для профилактики сахарного диабета 1-го типа

Считается, что появление ААТ к β-клеткам индуцируется после того, как генетически восприимчивый ребенок подвергается воздействию предполагаемого фактора окружающей среды, который вызывает потерю иммунной регуляции [24]. Известно, что аутоиммунное разрушение β-клеток ПЖ, приводящее к клиническим проявлениям СД 1-го типа, может начаться в раннем возрасте и длиться несколько месяцев или лет до начала развития клинической стадии заболевания [15]. Дети из группы риска по СД 1-го типа сыграли важную роль в выявлении ААТ к глутаматдекарбоксилазе (GAD), ААТ к инсулину (IAA), ААТ к тирозинфосфатазе (IA2) и ААТ к переносчику цинка 8 (ZnT8), которые на сегодняшний день являются основными биологическими маркерами прогнозирования развития этого заболевания у детей и подростков [10, 25]. Согласно данным Фонда исследования ювенильного сахарного диабета и Американской диабетической ассоциации сахарного диабета 1-го типа, данная эндокринопатия имеет три самостоятельных стадии [10]. Первая стадия характеризуется наличием ААТ к β-клеткам ПЖ с нормальным уровнем глюкозы в крови и отсутствием клинических симптомов [10, 25]. Во второй стадии присутствуют как ААТ, так и гипергликемия (натощак больше 6,1, но ниже 7,0 ммоль/л, через 2 ч после еды выше 7,8, но ниже 11,1 ммоль/л), но клинические симптомы пока еще отсутствуют [10, 25]. Третья стадия — это уже клинически диагностируемый СД 1-го типа с ААТ, гипергликемией и наличием клинических симптомов — полиурии, полидипсии и потери массы тела [10, 25].

Возможность изучения продрома заболевания на основании ААТ к β-клеткам ПЖ отличает СД 1-го типа практически от всех других иммуноопосредованных воспалительных заболеваний [26]. Способность идентифицировать детей из группы риска по СД 1-го типа на первой и второй стадиях обеспечила условия, в которых можно рассматривать профилактику этого заболевания, а также беспрецедентную возможность изучить эволюцию данной болезни [26].

При прогнозировании СД 1-го типа в детском возрасте большое значение имеют количество, тип, титр и аффинность ААТ.

Количество ААТ. Исследование нескольких групп детей, отслеживаемых с момента рождения, показало, что риск развития СД 1-го типа становится очень высоким при обнаружении двух ААТ к β-клеткам ПЖ или более [27]. Фактически высказано предположение, что появление нескольких ААТ у очень маленьких детей указывает на неизбежность развития СД 1-го типа [28].

Тип ААТ. Известны различия в степени риска развития СД 1-го типа в зависимости от типа ААТ [28]. Например, дети с наличием ААТ к IA-2A подвержены большему риску развития СД 1-го типа, чем, например, дети с ААТ к GAD [28]. Это говорит о том, что ААТ к IA-2A являются более достоверными при диагнозе СД 1-го типа в детском возрасте [29].

Титр ААТ. Положительные титры ААТ, по всей видимости, также могут способствовать прогнозированию СД 1-го типа [25]. В исследовании, в котором изучались титры к ААТ GADA и IA-2A, показано, что титры ААТ к IA-2A увеличены при установлении диагноза; а титры ААТ к GADA снижены [29].

Несмотря на то что наиболее информативными считаются именно ААТ к GAD, для титров к данным ААТ получены неоднозначные результаты [30]. Так, в некоторых исследованиях не обнаружена существенная связь между риском развития СД 1-го типа в детском возрасте и титрами ААТ к GADA [31]. Другими авторами показано, что высокие титры к GADA связаны с более быстрым прогрессированием СД 1-го типа [32, 33].

Аффинность ААТ. Исследования показали, что риск СД 1-го типа может быть связан с аффинностью ААТ [34, 35].

Благодаря возможности точно оценить риск СД 1-го типа с помощью анализа ААТ завершены крупные рандомизированные клинические испытания (РКИ), направленные на то, чтобы отсрочить и предотвратить начало этого заболевания [10, 12]. К сожалению, ни одно из них не было успешным, после чего стало понятно, что профилактика СД 1-го типа оказалась более сложной задачей, чем предполагалось ранее [36].

Профилактические мероприятия при сахарном диабете 1-го типа в детском возрасте

Стратегии профилактики при СД 1-го типа у детей и подростков разделяют на первичные, вторичные или третичные [1, 2]. Профилактические стратегии могут быть применены до (первичная профилактика), после (вторичная профилактика) развития аутоиммунитета и после клинического начала заболевания (третичная профилактика) [3, 37]. Рассмотрим эти стратегии более подробно.

Первичная профилактика

Первичная профилактика предусматривает выявление детей грудного возраста с доказанным генетическим риском развития СД 1-го типа [1]. Это означает проведение исследований у младенцев, которые являются носителями аллели HLA высокого риска и имеют родственников первой степени родства с СД 1-го типа [14]. Помимо этого, первичная профилактика направлена на снижение негативных факторов окружающей среды, которые, как считается, ускоряют развитие данной эндокринопатии у генетически предрасположенных детей [2, 14]. На этом этапе следует проводить профилактику риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и вакцинацию против инфекционных заболеваний, которые также являются возможными триггерами СД 1-го типа [14].

Поскольку первичная профилактика предназначена для детей, у которых еще нет клинических признаков данного аутоиммунного заболевания (нет специфических ААТ) или метаболических нарушений (нет вариабельности гликемии), и поскольку достоверно еще неизвестно, разовьется ли у них вообще СД 1-го типа, применяемые профилактические вмешательства должны быть эффективными, безопасными и не иметь побочных эффектов [1]. На сегодняшний день основные исследования первичной профилактики связаны с коррекцией питания в грудном возрасте [1]. На основании эпидемиологических исследований и данных метаанализов показано, что раннее введение коровьего молока в рацион ребенка может служить триггером развития СД 1-го типа [1]. Доказано, что бычий инсулин, входящий в состав коровьего молока, может провоцировать аутоиммунные реакции на инсулин [38]. Известно, что введение смесей на основе гидролизата казеина вместо коровьего молока может уменьшить риск развития данной эндокринопатии [1, 11]. Другие исследования показывают, что возраст начала употребления твердой пищи, например глютенсодержащих продуктов или злаков, провоцирует развитие аутоиммунных механизмов в β-клетках ПЖ [12]. Считается, что диетические омега-3 жирные кислоты обладают противовоспалительными свойствами и снижают риск развития СД 1-го типа у генетически предрасположенных детей младшего возраста [11, 12]. Доказано, что профилактическое назначение витамина D предотвращает развитие СД 1-го типа в экспериментах на животных [39] и у детей [1]. Приводятся данные, что инсулин, назначенный перорально с профилактической целью [40], может повышать защитный иммунный ответ в β-клетках ПЖ.

Таким образом, для достижения целей первичной профилактики СД 1-го типа необходимо проведение мероприятий еще в грудном возрасте у детей с отягощенной наследственностью, до обнаружения ААТ к β-клеткам ПЖ [12]. Пока не появятся убедительные доказательства безопасности и эффективности первичной профилактики, сегодняшние исследования ограничиваются отдельными пациентами с генетической предрасположенностью, в связи с этим необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить, какие именно компоненты питания лучше всего изменить в попытках первичной профилактики СД 1-го типа [12].

Вторичная профилактика

Вторичная профилактика направлена на то, чтобы остановить потерю β-клеток ПЖ на доклинической стадии, но уже при наличии у детей специфических ААТ [2, 14]. Для проведения исследований на данном этапе требуются надежные модели прогнозирования, позволяющие идентифицировать детей, у которых есть четкие доказательства островкового аутоиммунитета, и планировать исследования с ясным пониманием основного риска развития СД в выбранной популяции [41]. Такие факторы, как возраст, индекс массы тела, а также нагрузочный тест на глюкозу, могут быть использованы для формирования групп риска и дополнительного определения детей, относящихся к группе повышенного риска развития данного заболевания [42]. Доказано, что соответствующее фармакологическое лечение на этапе вторичной профилактики может помочь предотвратить более серьезные стадии СД 1-го типа [14]. Многие РКИ проведены с участием детей с наличием ААТ, но без явной гипергликемии и клинической симптоматики на этапе вторичной профилактики [11]. В большинстве этих исследований использовались антигенспецифические методы лечения с акцентом на препараты инсулина, вводимые подкожно, перорально или интраназально [1, 11, 43]. Целью введения инсулина детям с ААТ к β-клеткам является усиление функции регуляторных T-клеток, которые затем будут перемещаться в островки ПЖ и предотвращать иммуноопосредованное разрушение β-клеток путем ослабления иммунных ответов на инсулин и другие белки β-клеток [1, 44, 45]. Таким образом, антигенспецифическая терапия направлена на восстановление толерантности к инсулину и белкам β-клеток ПЖ без необходимости введения иммунодепрессантов [46]. Помимо введения инсулина, терапия на этом этапе включает использование никотинамида и вакцины с декарбоксилазой глутаминовой кислоты (GAD) [1]. Показано, что никотинамид увеличивает синтез инсулина и подавляет развитие СД 1-го типа, если его вводить до начала заболевания [1].

Теплизумаб представляет собой моноклональное антитело к CD3, которое является наиболее эффективным средством замедления прогрессирования СД 1-го типа [47]. В нескольких РКИ продемонстрировано, что лечение теплизумабом является эффективным способом отсрочить снижение продукции C-пептида и может помочь сохранить функцию β-клеток, а его эффект может поддерживаться в среднем около 16 мес при СД 1-го типа [47]. В 2011 г. началось исследование по профилактике теплизумаба в когорте детей из группы высокого риска с множественными ААТ и нарушенной толерантностью к глюкозе, но без клинических проявлений СД 1-го типа [48]. Результаты РКИ, опубликованные в июне 2019 г., являются первым доказательством того, что клинические проявления СД 1-го типа можно отсрочить с помощью иммунотерапии. В ходе исследования 76 участников получали по 1 инъекции плацебо или теплизумаба в день в течение 14 дней с последующим регулярным мониторингом на толерантность к глюкозе. В конце исследования участники, получавшие теплизумаб, имели в среднем 24-месячную задержку в установлении клинического диагноза СД 1-го типа по сравнению с участниками, получавшими плацебо [49]. В ноябре 2022 г. FDA (США) одобрило данный препарат для профилактики СД 1-го типа и клинического применения.

Проводится еще одно текущее профилактическое исследование, в котором изучается возможность гидроксихлорохина задерживать или предотвращать прогрессирование СД 1-го типа до нарушения толерантности к глюкозе или клинической стадии у детей с множественными ААТ и нормальной толерантностью к глюкозе [48]. Этот препарат не использовался при данной эндокринопатии, но обладает рядом важных иммунных качеств, которые, как ожидается, окажут положительное влияние на доклиническое течение данного заболевания [48].

Третичная профилактика

Третичная профилактика направлена на уменьшение или минимизацию последствий СД 1-го типа уже после того, как заболевание перешло в клиническую стадию [14]. Классическая формула третичной профилактики — это четко контролировать уровень глюкозы в крови, чтобы предотвратить многочисленные осложнения по ходу течения заболевания [14]. Основная цель третичной профилактики — возможность частичного сохранения остаточной функции β-клеток ПЖ [2]. Некоторые препараты, в том числе циклоспорин и азатиоприн, изучены еще в 80-х годах прошлого века на предмет их способности обеспечить ремиссию после официальной диагностики СД в детском возрасте [41]. Несмотря на некоторые положительные результаты, дальнейшее использование этих препаратов ограничивалось их многочисленными побочными эффектами [41]. К настоящему времени протестированы несколько антигенспецифических и неантигенспецифических агентов [37]. Микофенолата мофетил и даклизумаб (моноклональные антитела к рецепторам интерлейкина-2) не дали положительного эффекта, в то время как моноклональные антитела к CD3 (анти-CD3), к CD20 (анти-CD20) и рекомбинантный человеческий GAD65 в составе квасцов (GAD-alum) оказались эффективными на этой стадии профилактики при данной эндокринопатии [37].

Заключение

Новые технологии лечения СД 1-го типа у детей постоянно совершенствуются и направлены на улучшение гликемического контроля, связанное с разработкой техник непрерывного мониторирования глюкозы, нахождения пациентов в целевом диапазоне, что является основной профилактикой развития осложнений при данном заболевании. Многократные ежедневные инъекции инсулина и тщательный контроль уровня глюкозы в крови являются сложными и утомительными для детей, вместе с тем могут отсрочить развитие диабетических осложнений, однако не являются панацеей при данной патологии. Есть надежда, что однажды новая безопасная профилактическая стратегия предотвратит или, по крайней мере, значительно отсрочит появление клинической стадии СД 1-го типа. Однако на данный момент существует больше вопросов, чем ответов. Например, какие именно стратегии профилактики нужно использовать для предотвращения СД 1-го типа? Когда именно необходимо начинать профилактику у больных детей с СД 1-го типа? В каком объеме и с какой продолжительностью? Какие конечные точки эффективности профилактических мероприятий следует учитывать? Несмотря на то что в настоящее время СД 1-го типа у детей и подростков предсказуем с помощью измерения островковых аутоантител, он, к сожалению, еще непредотвратим. К тому же пока неизвестны четкие механизмы, которые запускают появление первых аутоантител к β-клеткам ПЖ и последующее прогрессирующее нарушение иммунитета, что в конечном итоге приводит к СД 1-го типа. Это затрудняет разработку конкретных методов первичной профилактики.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.