Введение

Болевой синдром (БС) — одна из важных проблем, которые возникают у детей, госпитализируемых в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), но, несмотря на высокую частоту БС и наличие множества алгоритмов его купирования, качество оказания экстренной помощи в данном направлении остается недостаточным [1—3]. БС является ведущим (до 80% случаев) симптомом у детей при экстренной госпитализации в ОРИТ в связи с травмой опорно-двигательного аппарата, цефалгией, болями в животе, оталгией и болью в горле [1, 2], 33—72% госпитализированных пациентов детского возраста имеют умеренный или сильный БС после хирургического вмешательства или других болезненных диагностических процедур [4]. БС у детей и подростков в условиях ОРИТ не всегда диагностируется удовлетворительно, его недостаточно эффективно лечат, что приводит к неблагоприятным исходам для детей и их родителей и увеличению расходов со стороны системы здравоохранения [1—5]. Сообщается о множестве причин неоптимального лечения при боли, включая сложность оценки БС у детей, нехватку времени и ресурсов, а также образовательные, культурные и юридические факторы [6]. Неоптимальное лечение при БС может иметь негативные последствия в краткосрочной и долгосрочной перспективе, в их числе прогрессирование острого дискомфорта, усиление страха и боли во время последующих посещений врача, развитие хронического БС и отказ от медицинской помощи в будущем [6].

Фармакологическое лечение при остром болевом синдроме

В настоящее время доступен широкий спектр анальгетиков для детей, и выбор препарата зависит от возраста ребенка, фармакокинетики препарата и интенсивности БС [1]. Своевременная и точная оценка боли у госпитализированных детей важна для диагностики и лечения, повышения удовлетворенности пациентов и их родственников, улучшения клинических результатов, а также уменьшения дистресса во время последующих госпитализаций и болезненных процедур [4]. Существует множество соответствующих возрасту шкал для оценки БС в педиатрии [4]. Визуальная рейтинговая шкала Вонга—Бейкера используется для детей в возрасте 3 лет и старше, а линейная аналоговая шкала боли — для детей старшего возраста и подростков [7]. При использовании аналоговой шкалы боли, оцениваемой от 0 до 10 баллов, оценки боли 0, 1—3, 4—6 и 7—10 баллов связаны соответственно с категориями отсутствия боли, легкого, умеренного и сильного БС [7].

Парацетамол и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются одними из наиболее часто назначаемых анальгетиков у детей во время госпитализации в ОРИТ для купирования БС легкой и умеренной степени [4, 7, 8]. Для купирования сильного БС их необходимо комбинировать с другими препаратами, например с опиоидными анальгетиками (ОА) [7, 8].

Парацетамол (ацетаминофен)

У детей парацетамол — препарат выбора только при слабом по интенсивности ноцицептивном БС у пациентов любого возраста, включая грудных детей (<3 мес) [1, 3]. Он обладает обезболивающим и жаропонижающим свойствами и лишен побочных эффектов, типичных для НПВС [3]. Центральным эффектом парацетамола является активация нисходящих серотонинергических путей, он ингибирует синтез простагландина Е₂ и циклооксигеназы (ЦОГ)-3, снижает каннабиноидную активность [1, 3, 4]. Парацетамол можно вводить внутривенно (в/в), перорально и ректально [1]. Рекомендуемые дозы парацетамола варьируют от 10 до 15 мг/кг каждые 4—6 ч до 60 мг/кг/сут [3, 4, 7]. Рандомизированные клинические исследования (РКИ) показали, что использование парацетамола, причем даже в низких анальгетических дозах, позволяет значительно сократить дозу одновременно назначаемых других неопиоидных или опиоидных анальгетиков [3]. Обезболивающий эффект парацетамола значительно выше, чем у плацебо, и не уступает эффекту НПВС (ибупрофена и кетопрофена) при удалении зубов [9, 10]. Наиболее распространенными побочными эффектами при назначении парацетамола являются тошнота, сонливость и запор, встречающиеся примерно в 10% случаев, особенно у детей, получающих несколько доз [1, 3]. Сообщалось о гепатотоксичности парацетамола у подростков, принимавших стандартные его дозы в течение 2—8 дней, поэтому прием максимальной возрастной дозы в этом возрасте должен быть ограничен 3 днями [1].

Нестероидные противовоспалительные средства

НПВС в качестве монотерапии назначают при легком БС у детей [1]. При умеренном и сильном БС они назначаются только в комбинации со слабыми ОА (при умеренном БС) или сильными ОА (при сильном БС). Механизм действия НПВС заключается в ингибировании ЦОГ-2, которая превращает арахидоновую кислоту в тромбоксан и простагландины [1, 7]. НПВС также играют выраженную периферическую противовоспалительную роль [1]. Прием НПВС связан с рядом побочных эффектов: это дисфункция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая кровотечение, и почечная недостаточность; однако в детском возрасте они встречаются редко [1]. Из-за доказанной связи аспирина с синдромом Рея его применение у детей в последние годы снизилось и ограничивается специфическими ревматологическими заболеваниями [11].

Ибупрофен

Активность ибупрофена обусловлена ингибированием ферментов ЦОГ-1/ЦОГ-2, что замедляет превращение арахидоновой кислоты в простагландины, снижает воспаление и интенсивность БС [3]. Ибупрофен является наиболее часто используемым НПВС в педиатрической практике; несколько РКИ показали, что в рекомендуемых дозах анальгетическая активность ибупрофена выше, чем у парацетамола, и он так же эффективен, как комбинация парацетамол+кодеин, для лечения при остром БС, связанного с травмами опорно-двигательного аппарата [1, 3, 12]. Ибупрофен можно использовать в качестве препарата выбора при мигрени у детей из-за его более быстрого анальгетического эффекта по сравнению с парацетамолом [13]. Ибупрофен сравним по эффективности с пероральным морфином при растяжениях связок, переломах, а также после небольших ортопедических операциях и тонзиллэктомии, кроме того, он имеет меньший риск развития побочных эффектов [6]. При остром БС детям с массой тела <40 кг доза ибупрофена составляет 5—10 мг/кг каждые 6 ч (максимальная суточная доза 30—40 мг/кг), детям с массой тела >40 кг рекомендуется 200—400 мг ибупрофена каждые 8 ч (максимальная доза 1600 мг/сут) [1, 3, 14]. После применения ибупрофена описаны такие побочные эффекты, как почечная недостаточность, артериальная гипертензия и тромбоцитопения [3]. Ибупрофен дает наименьший риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ, однако его следует с осторожностью применять у детей с уже существующими заболеваниями почек и не следует назначать в возрасте менее 3 мес [13, 15].

Кеторолак

Кеторолак — неселективный ингибитор ЦОГ, который можно вводить в/в или внутримышечно (в/м) [1, 4]. Детям требуются более высокие дозы кеторолака, чем взрослым, из-за его большего объема распределения [16]. Детям в возрасте от 2 до 16 лет доза кеторолака составляет 0,5 мг/кг в/в и в/м однократно и не должна превышать 15 мг/сут [17]. Кратковременное применение кеторолака отдельно или в сочетании с парацетамолом и ОА в педиатрической практике считается эффективными и безопасным [16]. Несколько РКИ, в которых изучалось применение кеторолака у детей в постоперационном периоде, показали, что он лучше переносится, чем морфин, при одинаковой эффективности [16]. Кеторолак может быть противопоказан пациентам с риском кровотечения из-за угнетения тромбоцитарной функции [1, 4]. Кеторолак следует избегать у детей с факторами риска почечной дисфункции, такими как обезвоживание и гипоперфузия [18].

Кетопрофен

Кетопрофен — широко используемое НПВС у детей при послеоперационной боли [1]. Кетопрофен широко используется при лечении пациентов с воспалительными и скелетно-мышечными заболеваниями, БС и лихорадкой в детском возрасте [19]. Он проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает центральное обезболивающее действие [19]. РКИ показали, что анальгезирующая эффективность кетопрофена (0,3 мг/кг) была одинаковой при в/в, в/м или ректальном способах введения непосредственно перед операцией [19]. Сообщалось, что у детей получавших кетопрофен, эффект был лучше по сравнению с плацебо; но было зарегистрировано увеличение интраоперационной кровопотери [16].

Опиоидные анальгетики

ОА обычно назначают детям с острой ноцицептивной болью от средней до тяжелой степени или с БС, устойчивым к неопиоидным анальгетикам [1, 3, 4, 20]. В настоящее время доступны природные, синтетические или полусинтетические ОА, которые действуют путем связывания специфических опиатных рецепторов (например, µ, δ и κ), локализованных преимущественно в головном мозге, а также в кровеносных сосудах, сердце, легких и ЖКТ [1, 3, 20, 21]. В зависимости от их взаимодействия с различными подтипами рецепторов ОА разделяют на агонисты, частичные агонисты и смешанные агонисты-антагонисты [20, 22]. Путь введения ОА зависит от выраженности БС и состояния пациента, но при купировании болевого синдрома в ОРИТ это в основном парентеральный путь, так как в детском возрасте предпочтительным, согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, является именно парентеральный путь обезболивания [8]. ОА бывают короткого действия (классический пример — морфина гидрохлорид и фентанил внутривенный) и пролонгированного действия (морфина сульфат), но пролонгированные формы, как правило, не используются в ОРИТ [23]. Наиболее частые побочные эффекты ОА включают снижение артериального давления, седативный эффект, тошноту, рвоту и уменьшение перистальтики ЖКТ с запором [1, 3, 4, 20, 23].

Морфин

Парентеральный морфин остается наиболее часто используемым ОА у детей с острым сильным БС, в том числе с послеоперационной болью [1, 3, 24]. Пролонгированные формы морфина имеют относительно низкую биодоступность, более медленный эффект и сложную фармакокинетику [24]. Для облегчения послеоперационной боли у детей в возрасте до 8 лет его обычно назначают в виде инфузии (10—40 мкг/кг/ч) с болюсным введением (10—20 мкг/кг) каждые 10—30 мин по показаниям [25]. Новорожденные и дети младшего возраста получают более низкие скорости инфузии (например, 5—20 мкг/кг/ч) и менее частые болюсы [25]. Морфин может значительно снизить интенсивность боли и потребление анальгетиков с эффективностью, существенно не отличающейся или даже превышающей эффективность кодеина, фентанила, бупивакаина или кеторола [3]. В данном РКИ пероральный морфин уменьшал БС на 80% у детей со скелетной травмой [1]. В другом РКИ сравнивали пероральный морфин и ибупрофен у детей с переломами конечностей в амбулаторной практике, в результате не было обнаружено никаких различий в облегчении БС; однако в группе, принимавшей пероральный морфин, наблюдалось значительно больше побочных эффектов [26]. Авторы этой работы также делают вывод о том, что нужно рассматривать комбинированное применение морфина и ибупрофена и необходимо большее количество исследований в этом направлении [26].

Кодеин

Кодеин является природным производным морфина, и считается, что его анальгетическая эффективность в 10 раз меньше по сравнению с морфином [1, 3]. Кодеин преобразуется в морфин через систему цитохрома P450 CYP2D6, что может приводить к непредсказуемо высоким концентрациям морфина в плазме [8, 27]. В связи с этим Европейское агентство по лекарственным средствам в 2013 г. запретило использование кодеина у детей в возрасте до 12 лет и распространило этот запрет на детей в возрасте до 18 лет, которые перенеси тонзиллэктомию и/или аденоидэктомию по поводу обструктивного апноэ во сне [27]. Однако кодеин, отдельно или в сочетании с ибупрофеном и парацетамолом, уже много лет используется для лечения детей с БС, поскольку он доступен как в жидкой, так и в таблетированной форме, считается безопасным, хорошо переносимым и в целом эффективным анальгетиком [28].

Фентанил

Фентанил — чисто синтетический ОА короткого действия, используемый для купирования острого БС и считающийся в 50—100 раз более мощным, чем морфин [1, 3]. Доза однократного болюсного в/в введения фентанила составляет 100 мкг/кг по сравнению с 10—20 мкг/кг для морфина [25]. Фентанил можно вводить в/в или интраназально, а в последнее время и через трансдермальные пластыри [1, 3]. Интраназальный фентанил имеет более высокий профиль безопасности, чем в/в морфин, без каких-либо различий в эффективности купирования БС [1, 3]. Трансдермальный фентанил (пролонгированная форма) изучался у детей с хроническим БС на фоне злокачественных и доброкачественных образований и была доказана его эффективность [27]. Внутривенный фентанил продемонстрировал безопасность и эффективность в педиатрии при лечении пациентов с острым БС в нейрохирургии, при операциях на грудной клетке, в урологической хирургии и при лечении пациентов с БС при онкологических заболеваниях [25]. Более того, фентанил короткого действия имеет незначительные побочные эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы по сравнению с морфином [28].

Трамадол

Трамадол, сходный по структуре с морфином и фентанилом, представляет собой ОА центрального действия, купирующий умеренную и боль [2, 7]. Его опиоидная активность обусловлена низким сродством связывания с µ-опиоидными рецепторами; более того, он ингибирует захват серотонина [7, 27]. Трамадол вызывает меньший седативный эффект по сравнению с другими ОА, однако именно из-за рисков угнетения дыхания он был исключен FDA из перечня перапаратов, разрешенных для применения у детей [7]. Трамадол можно использовать в качестве дополнения к классическим ОА при наличии нейропатической боли или в качестве основного опиоида в мультимодальном режиме назначения анальгетиков [25]. Трамадол назначается в дозе 1—2 мг/кг [25]. В Европе трамадол одобрен для назначения при умеренном и сильном БС у детей старше 1—3 лет (в зависимости от страны) с ограничениями для детей после тонзиллэктомии или аденоидэктомии, а также для детей с сопутствующей респираторной патологией [3]. Результаты РКИ показали, что однократные или повторные (каждые 6—8 ч) дозы 1—3 мг/кг (максимум 400 мг/сут) в/в, перорально или сублингвально эффективны для купирования сильного БС [3].

Другие анальгетические препараты

Кетамин

Кетамин является антагонистом N-метил-D-аспартата, который предотвращает центральную сенситизацию ноцицепторов и ингибирует периферическую ноцицепцию [1, 3]. Его можно использовать для анестезии, седации или анальгезии [1]. Эффекты кетамина зависят от дозы: кетамин в дозах 1,0—1,5 мг/кг в/в или 3—4 мг/кг в/м вызывает так называемую диссоциативную анестезию — состояние, при котором облегчение боли, седативный эффект и амнезия достигаются без существенного воздействия на сердечно-сосудистую и дыхательную системы [1, 4]. В более низких, недиссоциативных дозах (0,1—0,3 мг/кг) кетамин используется в качестве анальгетика в экстренных случаях для монотерапии или как адъювант (второстепенный усилитель) к ОА [3, 4]. В метаанализе четырех РКИ было обнаружено, что интраназальный кетамин столь же эффективен, как и интраназальный фентанил, для лечения детей с умеренным и сильным БС в ОРИТ [29]. Наиболее частыми побочными эффектами кетамина являются головокружение и сонливость [29].

Оксид азота

Закись азота (NO) представляет собой бесцветный и не имеющий запаха газ, который уже много лет используется в анестезиологической практике, он обладает умеренными обезболивающими свойствами, действуя как частичный агонист опиоидных рецепторов [3, 30]. Анальгетический эффект NO достигается через 2—5 мин и сохраняется в течение такого же времени [2, 3]. Назальные канюли или лицевая маска используются для введения NO в концентрации 50% или 70% с кислородом как для обезболивания, так и для седации; более высокая доза NO обеспечивает аналогичную глубину седации без увеличения побочных эффектов [1, 3]. NO применяется для кратковременного купирования легкого и умеренного БС или в качестве переходного анальгетика к в/в введению более эффективных обезболивающих препаратов [3]. Систематический обзор тридцати РКИ, проведенных у детей [30], показал, что NO был столь же эффективен, как и в/в кетамин, при БС во время ушивания рваных ран; эффективность NO в отношении боли во время репозиции переломов была сопоставима с эффективностью комбинации в/м меперидин (синтетический ОА) + прометазин (антигистаминный препарат), регионарной анестезии и комбинации в/в кетамин + мидазолам [3]. Несмотря на хорошую переносимость и высокий профиль безопасности NO, его ингаляции могут сопровождаться головной болью, головокружением, спутанностью сознания, тошнотой и рвотой, а также эйфорией («веселящий газ») [1, 31].

Заключение

Применение анальгетиков в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии в детском и подростковом возрасте является строго необходимой практикой при купировании болевого синдрома при разных патологических состояниях. Представленные группы анальгетиков имеют свои преимущества и недостатки, которые необходимо учитывать при выборе лечения пациентов с болевым синдромом различной степени тяжести в педиатрической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.