Хроническая боль — это сложное явление и субъективное переживание, которое проявляется совокупностью сенсорных, аффективных, когнитивных, поведенческих и социальных реакций [1, 2].
Сложные механизмы, лежащие в основе формирования хронической боли, требуют применения патогенетически обоснованной мультимодальной терапии; однако применяемые режимы обезболивания часто создают риск неблагоприятного лекарственного взаимодействия [3]. Схемы обезболивания часто включают в себя различные классы лекарственных средств: это неопиоидные анальгетики (ацетаминофен), нестероидные противовоспалительные средства, опиоидные анальгетики (ОА) и нередко (при сильной боли и прорывах боли) их сочетание и/или адъюванты (антидепрессанты, противосудорожные средства и др.). Эффективное лечение хронической боли еще больше затрудняется наличием у пациентов сопутствующих заболеваний, прежде всего депрессии, которая присутствует более чем у 60% пациентов с хронической болью [3, 4]. С целью лечения депрессии применяются препараты, оказывающие влияние на серотонинергические структуры, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА: амитриптилин, дезипрамин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС: флуоксетин, циталопрам) или СИОЗС и норадреналина (СИОЗСН: дулоксетин, венлафаксин).
Так, пациентам с хронической болью часто вместе с ОА назначают антидепрессанты/коанальгетики — как с целью обезболивания, так и для получения антидепрессивного эффекта. У онкологических пациентов встречается сильная, трудно купируемая боль, что требует назначения комбинации ОА, например ОА с пролонгированным действием (морфин, фентанил трансдермальная терапевтическая система — ТТС) и одновременно ОА короткого действия для купирования прорывов боли (просидол — таблетки защечные, трамадол и меперидин в инъекциях, морфин — таблетки короткого действия, раствор для приема внутрь и инъекции) [5]. Назначаются чистые агонисты µ-опиоидных рецепторов в сочетании с препаратами с двойным механизмом действия (трамадолом, тапентадолом). И к сожалению, у многих врачей сегодня отсутствует понимание того, что опиоиды могут в присутствии других серотонинергических агентов вызывать повышение внутрисинаптического уровня серотонина [3].
Актуальность данной темы в нашей стране определяется сегодня к тому же стремительным ростом объемов назначаемых ОА с целью купирования хронического болевого синдрома, прежде всего пациентам онкологического профиля. Так, по данным министра здравоохранения, представленным на межведомственном совещании по вопросу обезболивания при оказании паллиативной помощи 26 апреля 2022 г., в России к 2021 г. наблюдался 11-кратный рост количества назначенных ОА для лечения хронической боли по сравнению с 2014 г.
По имеющимся данным, прирост потребления неинвазивных форм наркотических средств в России с целью купирования хронической боли возрос за 5 лет, с 2014 по 2019 г., на 900% [6]. Это говорит о том, что ОА будут применяться чаще, в различных формах, расширится их арсенал и необходимо уделять больше внимания правилам их назначения с учетом фармакодинамики, побочных явлений и особенностей взаимодействия с другими препаратами во избежание досадных ошибок. Одним из грозных осложнений применения ОА совместно с препаратами, усиливающими влияние на организм серотонина, хотя и встречающимся нечасто, является серотониновый синдром (СС).
Серотониновый синдром
СС является редким, но потенциально опасным для жизни патологическим состоянием, чаще всего осложнением терапевтического применения или передозировки серотонинергических препаратов или их комбинации, которое приводит к постсинаптической гиперстимуляции серотониновых (5-гидрокситриптаминовых, 5-HT) рецепторов (подтипов 5-HT2A и 5-HT1A) в центральной и периферической нервной системе [7, 8].
СС представляет собой совокупность симптомов, включающую изменения психического состояния, нервно-мышечную гиперактивность и вегетативную нестабильность [8, 9]. СС был впервые описан в 1950-х годах как результат лекарственного взаимодействия ипрониазида и петидина, и вскоре после этого было обнаружено, что причиной данного патологического состояния является избыток серотонина [9, 10].
Истинная заболеваемость СС, вероятно, недооценивается из-за того, что симптомы СС неспецифичны, их трудно распознать, они сходны с симптомами других заболеваний и состояний, что затрудняет диагностику СС [11—13]. Сообщается, что частота СС у пациентов на фоне передозировки только СИОЗС составляет 14—16% [13]. Однако за последние 20 лет заболеваемость СС стала регистрироваться лучше благодаря разработке диагностических критериев и возросла по мере широкого использования и появления новых СИОЗС, роста использования ОА и полипрагмазии [14].
Таблица 1. Основные механизмы развития серотонинового синдрома и лекарственные препараты и вещества, серотонинергическое действие которых может быть обусловлено данным механизмом
| Механизм | Лекарственные препараты и вещества, серотонинергическое действие которых может быть обусловлено данным механизмом |
| Повышение синтеза серотонина за счет увеличения поступления триптофана | Продукты: сыр, финики, сливы, инжир, томаты, соя, черный шоколад и др. |
| Замедление метаболизма серотонина вследствие снижения активности (МАО-A) | ИМАО: сафинамид, селегилин, резагилин, фенелзин, транилципромин, изокарбоксазид, моклобемид, пирлиндол Антибиотики: линезолид, тедизолид Метиленовый синий Противоопухолевый препарат прокарбазин Лекарственные травы: зверобой |
| Ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (ИОЗНД): буспирон | |
| Стимуляция высвобождения серотонина из везикул пресинаптического нейрона | Амфетамины, кокаин, леводопа, фенфлурамин, меперидин, МДМА (экстази) Средство от кашля декстроморфан |
| Активация 5-HT1A-рецепторов | Буспирон Триптаны: алмотриптан, элетриптан, фроватриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан, золмитриптан Производные спорыньи: эрготамин, метилэргоновин Опиоиды: фентанил, меперидин ПАВ: ЛСД Антидепрессанты/стабилизаторы настроения: миртазапин, тразодон, литий |
| Антагонизм к постсинаптическим 5-HT2A-рецепторам | АВП: кветиапин, рисперидон, оланзапин, клозапин, арипипразол |
| Ингибирование захвата 5-HT-рецепторов из синаптической щели | Производные амфетамина: фентерамин, фенфлурамин, дексфенфлурамин ПАВ: кокаин, МДМА СИОЗС: циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин СИОЗСН: венлафаксин, дулоксетин, милнаципран, десвенлафаксин ТЦА: амитриптилин, амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин, тримипрамин Опиоиды: тапентадол, трамадол Антагонисты 5-HT3-рецепторов: ондансетрон, гранисетрон Антигистаминные препараты: хлорфенамин Производные пиримидина: декстроморфан Лекарственные травы: зверобой |
Примечание. ИМАО — ингибиторы моноаминоксидазы; МАО-A — моноаминоксидаза A; ИОЗНД — ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина; МДМА — метилендиоксиметамфетамин; ПАВ — психоактивные вещества; ЛСД — диэтиламид d-лизергиновой кислоты; АВП — антипсихотики второго поколения; СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; СИОЗСН — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина; ТЦА — трициклические антидипрессанты. Выделены препараты паллиативной медицины.
Метаболизм серотонина
Серотонин (5-HT) — важный нейромедиатор и гормон. Серотонин играет роль нейромедиатора в центральной нервной системе. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга. От моста идут нисходящие проекции в спинной мозг, нейроны ядер шва дают восходящие проекции к мозжечку, лимбической системе, базальным ганглиям, коре. Серотонин, наряду с дофамином, играет важную роль в механизмах регуляции гормональной функции гипофиза. Стимуляция серотонинергических путей, связывающих гипоталамус с гипофизом, вызывает увеличение секреции пролактина и некоторых других гормонов передней доли гипофиза. Серотонин участвует в регуляции сосудистого тонуса. Он влияет на мышечный тонус человека, быстроту реакции и настроение. Низкий уровень серотонина может привести к депрессии. Также от серотонина зависит восприятие болевых ощущений.
Серотонин играет важную роль в процессах свертывания крови, повышает функциональную активность тромбоцитов и их склонность к агрегации и образованию тромбов. Серотонин участвует в реакциях гиперчувствительности и процессе воспаления. Он повышает проницаемость сосудов, усиливает хемотаксис и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, увеличивает содержание эозинофилов в крови, усиливает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение других медиаторов аллергии и воспаления. Серотонин, наряду с гистамином и простагландинами, раздражая рецепторы в тканях, играет роль в возникновении болевой импульсации в месте повреждения или воспаления.
Кроме того, в большом количестве серотонин производится в кишечнике. Он играет важную роль в регуляции моторики и секреции в желудочно-кишечном тракте, усиливая его перистальтику и секреторную активность [8].
Серотонин образуется в результате гидроксилирования и декарбоксилирования L-триптофана. Он опосредует возбуждающую нейротрансмиссию посредством своего действия на семейство 5-HT серотониновых рецепторов, связанных с G-белком/лиганд-зависимыми ионными каналами [8, 13]. Существует семь основных типов серотониновых рецепторов (5-HT1—5-HT7), описано несколько их подтипов [15]. Серотонин регулирует бодрствование, аффективное поведение, температуру тела, рвотный рефлекс, пищевое и сексуальное поведение, а также опосредует ноцицепцию/аналгезию. На периферии он модулирует моторику желудочно-кишечного тракта и вазомоторную функцию. После высвобождения серотонина постсинаптические везикулы повторно захватывают серотонин и метаболизируют его до 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) с участием моноаминоксидазы [15].
Патофизиология развития серотонинового синдрома
Серотонин хранится в везикулах терминальной части нейрона и выделяется в синаптическую щель в ответ на возникновение потенциала действия. Высвобождение серотонина запускает ряд процессов:
— активацию пресинаптических 5-HT-рецепторов — ингибирование дальнейшего высвобождения серотонина;
— связывание с постсинаптическими 5-HT-рецепторами — передачу сигнала;
— обратный захват серотонина в пресинаптический нейрон с помощью серотонинового транспортера (SERT);
— в нейроне серотонин с помощью моноаминоксидазы A (МАО-A) метаболизируется до 5-HIAA, которая выводится с мочой [16—20].
В основе развития СС лежит чрезмерный постсинаптический агонизм серотонинергических рецепторов за счет повышения внутрисинаптического уровня серотонина или прямой стимуляции рецепторов, приводящей к усилению постсинаптической активирующей нейротрансмиссии на 5-HT2A- и 5-HT1A-рецепторах. Накопление серотонина внутри синапса может быть результатом его повышенного синтеза или высвобождения, а также снижения обратного захвата или снижения метаболизма [21] (табл. 2).
Таблица 2. Степень риска развития серотонинового синдрома при одновременном применении различных опиоидных анальгетиков и серотонинергических препаратов
| Опиоид | СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА, зверобой, литий | ИМАО (или ранее были явления серотониновой интоксикации) |
| Морфин, кодеин, бупренорфин, оксиморфон, гидроморфон, оксикодон | Должно быть безопасно | Наблюдается редко. Используйте с осторожностью |
| Фентанил, тапентадол, метадон | Наблюдается редко. Используйте с осторожностью | Высокий риск |
| Трамадол, петидин, декстрометорфан | Высокий риск | Противопоказано |
Примечание. СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; СИОЗСН — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина; ТЦА — трициклические антидипрессанты; ИМАО — ингибиторы моноаминоксидазы.
В последнее время расширяется список факторов, которые посредством различных механизмов могут вызывать СС. Помимо чрезмерного постсинаптического агонизма 5-HT2A и 5-HT1A, существует несколько других факторов, предрасполагающих к развитию СС, в том числе [15]:
1) мутация изоформ цитохромов CYP2D6 и CYP3A4, поскольку они являются ключевыми модуляторами метаболизма серотонина;
2) гиперчувствительность рецепторов серотонина к вариантам сплайсинга генов, аллельному полиморфизму и мутациям рецепторов;
3) ингибирование CYP2D6 и CYP3A4, что снижает метаболизм серотонина;
4) ингибирование обратного захвата норэпинефрина, блокирование N-метил-D-аспартата, ингибирование γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и антагонизм серотонина.
Опиоиды и их влияние на метаболизм серотонина
Несмотря на растущий арсенал лекарственных средств для лечения боли, опиоиды все же остаются важным компонентом обезболивающей терапии. Опиоиды обычно используются в качестве анальгетиков, при этом нередко в сочетании с другими серотонинергическими1 препаратами, что может влиять на метаболизм серотонина. В последние годы многие опиоиды были признаны серотонинергическими средствами, использование которых может приводить к развитию СС [4].
Предполагаемые механизмы серотонинергического действия опиоидов включают в себя как слабое ингибирование обратного захвата серотонина, так и повышение высвобождения внутрь синапса серотонина за счет ингибирования ГАМКергических пресинаптических тормозных нейронов на серотониновых нейронах [3, 11].
Синтетические пиперидиновые опиоиды, такие как фентанил2, метадон, меперидин, пропоксифен, декстрометорфан и трамадол, считаются потенциально серотонинергическими. Опиоиды с фенантреновой морфиновой основой, т.е. оксикодон, гидроморфон, оксиморфон и бупренорфин, не являются ингибиторами захвата серотонина, но могут повышать внутрисинаптические уровни серотонина за счет либо увеличения высвобождения нейромедиатора, либо другого, неизвестного, механизма [4, 7, 15]. С учетом этого различается и риск использования с антидепрессантами различных ОА. Низкий риск развития СС при использовании с серотонинергическими препаратами имеют морфин и кодеин, а также бупренорфин, оксиморфон, гидроморфон и оксикодон. Средний риск развития СС возникает при применении фентанила и тапентадола. Высоким риском развития СС обладает комбинация СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА и ингибитора моноаминоксидазы (ИМАО) с трамадолом, что является противопоказанием к использованию трамадола с серотонинергическими препаратами [22] (табл. 3).
Таблица 3. Критерии серотониновой интоксикации Хантера
| Применение серотонинергического препарата: недавнее назначение; повышение дозы или передозировка; взаимодействие лекарственных средств + наличие одного признака или более: | ||||
| споптанный клонус | индуцированный клонус + ажитация ИЛИ повышенное потоотделение | опсоклонус + ажитация ИЛИ повышенное потоотделение | опсоклонус или индуцированный клонус + гипертонус + гипертония + T >38°C | тремор + гиперрефлексия |
Примечание. Споптанный клонус — непроизвольные и ритмичные сокращения мышцы или группы мышц, возникающие спонтанно; индуцированный клонус — непроизвольные и ритмичные сокращения одной мышцы или группы мышц в ответ на прикосновение с последующим состоянием ее натяжения; опсоклонус — миоклонический гиперкинез глазодвигательных мышц, который проявляется быстрыми, хаотичными толчкообразными, преимущественно горизонтальными движениями глазных яблок; тремор — непроизвольные ритмичные колебательные движения взаимодополняющих антагонистических групп мышц, как правило, с вовлечением кистей рук, головы, лица, голосовых связок, туловища, ног.
Помимо этого, исследователи обнаружили, что морфин (преимущественно агонист μ-опиоидных рецепторов) не стимулирует серотонинергические нейроны напрямую, однако косвенно стимулирует высвобождение серотонина через активацию опиоидных рецепторов на ГАМКергических и глутаматергических афферентных нейронах в ядре дорсального шва [23—25].
Оксикодон
Оксикодон представляет собой синтетический аналог морфина, который является центральным анальгетиком, действующим на μ- и κ-опиоидные рецепторы. Он не обладает свойством ингибирования захвата серотонина, но может вызывать повышенную серотониноподобную активность на синаптическом уровне путем прямого воздействия на постсинаптические мембраны, имитируя активность серотонина, или может высвобождать серотонин посредством неизвестного еще механизма опиоид-опосредованного высвобождения [26]. В последние годы опубликовано несколько сообщений о случаях, демонстрирующих его синергизм с другими серотонинергическими средствами, который способствует развитию СС [26—28].
Фентанил
Фентанил представляет собой синтетический опиоид, производное фенилпиперидина, который связывается с μ-опиоидными рецепторами, обеспечивая аналгезию. Это агонист 5-HT1A-рецепторов, который увеличивает высвобождение серотонина, незначительно ингибирует обратный захват серотонина и, таким образом, повышает внутрисинаптические уровни серотонина [4]. Нет сообщений о развитии СС при применении одного лишь фентанила, но возможно его аддитивное действие при использовании с другими серотонинергическими средствами, прежде всего в сочетании с СИОЗС.
Компания «Janssen» провела оценку доступных данных о возможности развития СС при совместном применении фентанила ТТС с серотонинергическими лекарственными средствами. На основании результатов обзора было принято решение о внесении предостережения в инструкцию по медицинскому применению фентанила о возможном развитии вышеуказанного синдрома при совместном применении лекарственных средств, влияющих на серотонинергическую нейромедиаторную передачу [29].
Важно знать, что развитие СС может произойти при применении лекарственных средств не только в высоких, но и в рекомендованных терапевтических дозах3. Если подозревается развитие СС, то применение фентанила необходимо немедленно прекратить. Как правило, СС развивается быстро, часто в течение нескольких минут после начала действия препарата. Почти у 60% пациентов — в течение 6 ч после начала лечения, передозировки, изменения режима дозирования. Были получены сообщения о развитии СС при одновременном применении содержащих фентанил лекарственных средств с другими лекарственными средствами с известным фактором риска развития СС.
Следует учитывать, что фентанил ТТС обеспечивает постоянное системное высвобождение фентанила в течение 72 ч плюс до 20 ч и более в зависимости от дозы после аппликации. Фентанил высвобождается с относительно постоянной скоростью. Высвобождение фентанила обеспечивается за счет градиента концентрации между ТТС и низкими концентрациями в подкожной клетчатке. После аппликации ТТС концентрация фентанила в плазме крови постепенно увеличивается в течение первых 12—24 ч и остается постоянной в течение оставшегося периода времени. Уровень концентрации фентанила в плазме крови пропорционален размеру ТТС [30].
Трамадол
Трамадол представляет собой рацемическую смесь энантиомеров RR и SS. Препарат метаболизируется с участием ферментов печени до фармакологически более активного метаболита M1 [15]. Энантиомер RR является агонистом μ-рецептора, тогда как энантиомер SS ингибирует обратный захват норадреналина и высвобождает серотонин [31—33]. Таким образом, трамадол в сочетании с другими серотонинергическими препаратами приводит к внутрисинаптическому избыточному накоплению серотонина [7]. Известно, что трамадол может вызывать судороги и усиливать действие СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА, нейролептиков и других препаратов, понижающих порог судорожной готовности (например, бупропионина, миртазапина), приводя при одновременном применении к развитию СС. Исходя из этого, считается небезопасным совместное применение фентанила ТТС с трамадолом.
Тапентадол
Тапентадол — агонист µ-опиоидных рецепторов и ингибитор обратного захвата норадреналина, используется при купировании умеренной и сильной боли. В отличие от трамадола механизм его анальгетического действия связывается с действием на опиоидные рецепторы и блокированием обратного захвата норадреналина, однако имеются сведения, что тапентадол является и слабым ингибитором обратного захвата серотонина. По последним данным, тапентадол может повышать риск возникновения судорожного синдрома у пациентов, принимающих другие препараты, снижающие судорожный порог, например антидепрессанты и нейролептики [34—36]. Действительно, в своей практике мы встречались с редкими случаями развития судорожного синдрома при применении одного тапентадола в терапевтических дозах. Необходимо обратить внимание и на официальную инструкцию по применению тапентадола, в которой написано, что «имеются единичные сообщения о развитии серотонинового синдрома, по времени совпадающего с одновременным применением тапентадола и серотонинергических средств, например СИОЗС»4.
Диагностика серотонинового синдрома
Диагностика СС представляет собой сложную задачу, поскольку проявления его разнообразны и неспецифичны. Это еще больше усугубляется общей неосведомленностью врачей, отсутствием точных диагностических критериев и индивидуальными различиями в метаболизме серотонина [37]. Фактически более легкие формы этого расстройства могут остаться незамеченными. Диагноз СС должен ставиться не методом исключения, а на основании тщательного сбора анамнеза, получения информации об изменениях в метаболизме серотонина и целенаправленного медицинского обследования.
Необходимо иметь высокую настороженность и при этом исключить прием пациентами серотонинергических препаратов в анамнезе и другие, прежде всего психические, заболевания.
Необходимо думать о СС, когда у пациентов, принимающих серотонинергические лекарственные средства, наблюдаются клинические симптомы, которые группируют в триаду [8, 13, 38, 39]:
— изменения психического статуса: тревога, возбуждение, спутанность сознания, гипомания5, зрительные галлюцинации, беспокойство, дезориентация и кома;
— нервно-мышечные нарушения: ригидность мышц, тремор, нистагм, миоклонус, клонус глазодвигательных мышц, гиперрефлексия, атаксия и тризм;
— вегетативная нестабильность: гипер/гипотензия, тахикардия, тахипноэ, диарея, мидриаз, потливость и гипертермия.
Изменения поведения относятся к наиболее ранним проявлениям СС и часто неверно интерпретируются как якобы ухудшение течения и обострение основного психического заболевания, что может привести к опасному повышению дозировки препарата, вызвавшего синдром.
Более легкие формы могут проявляться беспокойством, акатизией6, диареей и тремором, но полноценный СС может проявляться изменением психического статуса и миоклонусом. Тяжелая серотониновая интоксикация может представлять собой опасное для жизни состояние с мышечной ригидностью, более выраженной в нижних конечностях, гипертермией и комой [8, 13].
Симптомы нарастающей интоксикации при отсутствии своевременной помощи могут привести к более тяжелым осложнениям, включая метаболический ацидоз, рабдомиолиз7, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, дыхательную недостаточность, судороги и смерть [8, 11].
Обычно симптомы появляются в течение 6 ч после приема препарата или препаратов (в 60% случаев), чаще всего (более чем в 75% случаев) через 24 ч [8, 11]. У пациентов пожилого возраста (в 7% случаев) начало заболевания может отодвинуться на несколько дней из-за снижения синтеза серотонина и снижения плотности рецепторов (у человека с возрастом количество 5-HT2A-рецепторов каждые 10 лет снижается на 18%) [40]. Хотя, как правило, симптомы при легком течении СС исчезают в течение 24 ч после прекращения приема препаратов, однако в 60—70% случаев СС все еще существует риск летального исхода (2—12%), связанный с серотониновой интоксикацией [8, 13].
На начальном этапе СС проявляется преимущественно признаками со стороны желудочно-кишечной и нервной системы: это диспепсические явления (бурление, колики в животе, метеоризм, жидкий стул, тошнота, реже рвота и др.), экстрапирамидные расстройства (тремор, дизартрия, неусидчивость, мышечный гипертонус), гиперрефлексия, миоклонические подергивания, обычно начинающиеся в ступнях и распространяющиеся по всему телу. При утяжелении состояния у пациента с СС возникает маниакальноподобное состояние, проявляющееся скачками мыслей, ускоренной, смазанной речью, нарушениями сна, гиперреактивностью, реже спутанностью сознания и симптомами дезориентации. Гипертермия часто отсутствует при СС легкой и умеренной степени тяжести.
На заключительной стадии СС напоминает клинику злокачественного нейролептического синдрома: резкое повышение температуры, профузный пот, маскообразное лицо, сальность лица, а также острые сердечно-сосудистые нарушения, которые могут привести к летальному исходу [41—44].
Лабораторные исследования не позволяют диагностировать СС, так как уровень серотонина в крови не коррелирует с тяжестью заболевания, поскольку не отражает его содержание в синапсе. В тяжелых случаях наблюдаются электролитные нарушения, метаболический ацидоз, повышение уровня креатинина и аминотрансфераз в сыворотке крови. Это связано с мышечным гипертонусом и возможным рабдомиолизом, который может наблюдаться в случаях тяжелой серотониновой интоксикации.
Из-за отсутствия специфических лабораторных исследований было установлено несколько клинических диагностических критериев СС.
«Золотым стандартом» в диагностике СС стали критерии серотониновой токсичности Хантера (Hunter Serotonin Toxicity Criteria) — критерии Хантера, разработанные в 2003 г. E. Dunkley [42]. E. Dunkley использовал токсикологическую базу данных (Hunter area toxicology service), содержавшую информацию о пациентах, у которых наблюдалась передозировка хотя бы одного серотонинергического препарата [21].
Наличие симптомов нервно-мышечной возбудимости является обязательным условием диагностики СС. Гипертермия не менее 38,5 °C и/или выраженное повышение тонуса с ригидностью мышц туловища указывают на тяжелую форму СС с риском развития дыхательной недостаточности.
Согласно критериям Хантера, для диагностики СС необходимо наличие у пациента одного из нервно-мышечных синдромов. Повышение температуры выше 38,5 °C, и/или выраженный гипертонус (особенно мышц туловища), или ригидность мышц указывают на тяжелую степень СС и риск развития дыхательной недостаточности [21] (табл. 4).
Некоторые клинические состояния с явлениями интоксикации могут иметь сходные проявления с СС. Поиск правильного диагноза проводится, прежде всего, путем тщательного сбора анамнеза (употребление соответствующих лекарственных средств) и физикального обследования. Дифференциальная диагностика проводится с такими состояниями, как нейролептический синдром, злокачественная гипертермия, антихолинергический синдром, синдром отмены и передозировки наркотических анальгетиков.
Нейролептический синдром может быть спровоцирован применением антипсихотических препаратов и проявляться сходными с СС симптомами, такими как гипертония, тахикардия, учащенное дыхание, бледность, сопор и кома. Эти два состояния различаются началом симптоматики, снижением активности рефлексов, наличием вялой или нормальной перистальтики кишечника и гипертермии более 41 °C [15, 43].
Злокачественная гипертермия начинается на фоне использования ингаляционных анестетиков или деполяризующих паралитических средств с сопутствующей гипертермией 42—46 °C, гиперкапнией, ацидозом, мышечной ригидностью, гипорефлексией, снижением перистальтики кишечника наряду с гипертензией, тахикардией, тахипноэ, кожной сыпью и возбуждением [15, 43].
Антихолинергический синдром связан с применением ТЦА или антихолинергических препаратов в анамнезе и проявляется сухостью во рту, нечеткостью зрения, бредом, снижением перистальтики кишечника в сочетании с тахикардией, тахипноэ и гипертермией до 40 °C [43].
Лечение и профилактика серотонинового синдрома
СС легкой степени имеет благоприятный прогноз: симптомы разрешаются в большинстве случаев в течение 24 ч после прекращения приема серотонинергического средства; однако у 30—40% пациентов симптомы сохраняются более 24 ч и требуют более интенсивной терапии [11, 44]. Тревогу и возбуждение можно купировать с помощью анксиолитиков.
При умеренной и тяжелой формах СС могут потребоваться антагонисты серотониновых рецепторов, например ципрогептадин (пероральная форма с возрастающими дозами по 2 мг, максимум 12—32 мг в течение 24 ч) или хлорпромазин, производное фенотиазина (доступен в виде пероральной формы и для внутривенного введения в дозе 50—100 мг), который снижает уровень серотонина в синапсе за счет блокады 5-HT-рецепторов. Ципрогептадин доступен только в пероральной форме, что ограничивает его использование. Хлорпромазин является предпочтительной альтернативой, поскольку его можно вводить внутривенно, но введение следует начинать после регидратации с целью профилактики гипотонии, которую может вызвать препарат. Тяжелое состояние требует интенсивной терапии: купирования нервно-мышечных нарушений, в том числе применения искусственной вентиляции легких. При развитии рабдомиолиза следует избегать применения сукцинилхолина и обеспечить физическую активность пациента.
С целью симптоматической терапии используются бензодиазепины короткого действия при симптомах возбуждения, тревоги и психомоторного возбуждения и β-блокаторы при наличии вегетативных симптомов СС.
Недавние исследования позволяют надеяться на эффективность использования интралипида при тяжелой серотониновой интоксикации в силу его временной способности притягивать серотонинергические субстраты, находящиеся в тканях и связанные с рецепторами, во внутрисосудистое пространство, объем которого увеличивается за счет находящихся в нем липидов [45].
Несомненно, легче предотвратить развитие СС, чем заниматься его лечением. Врачи, назначающие лекарственные средства, должны стремиться выявлять пациентов группы риска, поддерживая контакт с коллегами, назначающими лекарства по поводу сопутствующих заболеваний. Пациентов старшей возрастной группы с множественными сопутствующими заболеваниями или полипрагмазией на фоне приема серотонинергических препаратов или ИМАО следует рассматривать как группу высокого риска развития СС.
Заключение
СС — это, как правило, следствие полипрагмазии при назначении антидепрессантов, описываемое в литературе на протяжении десятилетий. Его развитие связывают с неправильным назначением лекарственных средств и дефектами диагностики. Факторы, ответственные за пропущенный диагноз, включают недостаточную осведомленность и недостаточные знания врачей о его клинической картине и отсутствие понимания возможных последствий назначения двух серотонинергических препаратов или более.
Сложность метаболизма серотонина, разнообразие клинических проявлений СС, неспецифические его симптомы и ограничение диагностических критериев часто затрудняют его диагностику. Причины развития СС хорошо описаны, но необходимо переключить внимание врачей на ситуации при назначении сегодня опиоидных анальгетиков как на возможный триггер появления СС — потенциально опасного для жизни состояния.
Анестезиологи должны знать о повышенном риске развития СС в периоперационном периоде, когда часто назначаются высокие дозы опиоидов. Аналогичным образом практикующие врачи, занимающиеся лечением хронической боли, при котором использование опиоидных анальгетиков в сочетании с другими серотонинергическими средствами является часто нормой, также должны обладать повышенной осведомленностью в этом вопросе. Следует тщательно изучать анамнез на предмет одновременного применения серотонинергических препаратов, включая ИМАО, СИОЗС и некоторые препараты, отпускаемые без рецепта, такие как лекарственные травы, зверобой и др. Кроме того, получены данные о том, что современный антибиотик лизенолид может провоцировать развитие СС. Так, частота возникновения СС при назначении комбинированной терапии линезолид + СИОЗС составляет 1,1%, а при проведении монотерапии линезолидом — 0,4% [46].
Известно, что краситель метиленовый синий, который обычно используется во время операций для разграничения лимфоваскулярных каналов, также может быть триггером развития тяжелого СС [47]. Таким образом, казалось бы, не связанные между собой классы фармакологических средств могут провоцировать развитие СС при одновременном применении серотонинергических средств. В настоящее время признано, что опиоидные анальгетики являются таким агентом.
Особое внимание необходимо при назначении наркотических опиоидных анальгетиков со следующими лекарственными средствами, которые чаще других используются в практической деятельности врача:
— трамадол, тапентадол;
— СИОЗС: циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин;
— СИОЗСН: венлафаксин, дулоксетин;
— ТЦА: амитриптилин, нортриптилин;
— антидепрессанты/стабилизаторы настроения: миртазапин, тразодон, литий;
— АВП (антипсихотики второго поколения): кветиапин, оланзапин, рисперидон;
— дофаминомиметики: леводопа;
— антибиотик класса оксазолидинонов линезолид;
— антагонисты 5-HT3-рецепторов: ондансетрон, гранисетрон;
— антигистаминные препараты: хлорфенамин.
Механизмы повышения уровня серотонина, вызванного широко используемыми опиоидными анальгетиками, все еще изучаются, а варианты лечения включают в основном поддерживающую и симптоматическую терапию. Дальнейшие исследования могут быть направлены на выявление молекулярных и фармакологических переменных, характеризующих развитие СС, и разработку способов специфического воздействия на конкретные механизмы, но наиболее эффективным методом, безусловно, является профилактика.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1Серотонинергические препараты — препараты, влияющие на серотониновую нейромедиаторную систему.
2Фентанил — синтетический анальгетик, производное 4-аминопиперидина.
3Фентанил — синтетический анальгетик, производное 4-аминопиперидина.
4Инструкция к применению препарата тапентадол. Ссылка активна на 16.02.2024. https://www.rlsnet.ru/active-substance/tapentadol-3217#vzaimodeistvie
5Гипомания — мягкая форма мании, характеризующаяся стабильно приподнятым настроением, активностью, чувством полного физического благополучия.
6Акатизия — состояние, сопровождающееся непреодолимой потребностью в движении и смене поз тела, чтобы уменьшить невыносимое чувство внутреннего беспокойства и дискомфорта.
7Рабдомиолиз — синдром, представляющий собой крайнюю степень миопатии и характеризующийся разрушением клеток мышечной ткани, резким повышением уровней креатинкиназы и миоглобина, миоглобинурией, развитием острой почечной недостаточности.