Депрессия — это психическое расстройство, характеризующееся стойко подавленным настроением с негативной, пессимистической оценкой себя, своего положения в настоящем, прошлом и будущем. Эпидемиологические исследования показывают широкую распространенность депрессий в различных регионах мира и их социальную значимость. Согласно научным прогнозам, к 2030 г. депрессия станет лидирующей причиной инвалидизации в странах с высоким уровнем экономического развития [1]. Так, ежегодно депрессивные расстройства диагностируются примерно у 1 из 20 канадцев [2]. В США 20% взрослых на протяжении жизни переносят депрессивные эпизоды, причем около 10% испытывают депрессии в течение 1 года и более [3]. По эпидемиологическим данным, в 2020 г. у 21 млн взрослых в США был диагностирован как минимум 1 эпизод депрессивного расстройства, что составляет 8,4% от общего числа взрослых. Экономические расходы, связанные с депрессиями в США, в 2020 г. составили 120 млрд долл., включая 36 млрд долл. прямых медицинских и фармацевтических затрат на лечение депрессий, 13 млрд долл. — расходы, связанные с самоубийствами, и 70 млрд долл. — с влиянием на производительность труда [3].

К основным клиническим признакам депрессивного эпизода, описанным в МКБ-10, относятся: стойко подавленное настроение, вне зависимости от ситуации, продолжающееся не менее 2 нед, снижение удовольствия от деятельности, обычно связанной с положительными эмоциями (ангедония), снижение энергии и повышенная утомляемость. Среди дополнительных признаков, характерных для депрессии, особое место уделяется нарушениям сна, на что часто указывается в современных исследованиях [4]. Имеются убедительные доказательства того, что циркадные нарушения и нарушения сна играют важную роль в патофизиологии расстройств настроения [5].

Сон — это функциональное состояние мозга и всего организма человека, характеризующееся торможением активного взаимодействия организма с окружающей средой и неполным прекращением сознательной психической деятельности. Современные исследования доказывают, что сон играет важную роль в энергетическом обмене, функционировании иммунной системы, поддержании гомеостаза, когнитивных функциях и пластичности нейронов [6].

К наиболее распространенным нарушениям сна относится инсомния (бессонница) — расстройство сна с нарушением засыпания, прерывистым поверхностным сном и/или преждевременным пробуждением. Эпидемиологические исследования показывают, что периодически страдают бессонницей около 35% населения всей планеты, а доля лиц, страдающих хронической бессонницей, достигает 10%. Причем только 31% пациентов, страдающих от бессонницы, информируют об этом своего терапевта и только 5—6% — целенаправленно консультируются по поводу бессонницы со своим лечащим врачом [7].

Многие авторы в своих исследованиях отмечают нарушения сна в клинике как соматических, так и психических расстройств, нередко рассматривая нарушения сна как один из предикторов этих заболеваний. Из обзора литературы за последние 10 лет следует, что расстройства сна могут представлять собой фактор риска возникновения рака и возможна специфическая связь между некоторыми нарушениями сна и определенными видами опухолей [8]. Установлено, что расстройства сна нередко являются ранним симптомом онкологической патологии, а при отсутствии лечения могут привести к ухудшению прогноза с развитием метастазов. При этом есть мнение, что сохранение качества сна и правильное лечение его нарушений очень важно для профилактики рака [8, 9].

В многочисленных исследованиях также указывается на роль инсомнии в развитии, течении и прогнозе сердечно-сосудистых заболеваний. Нарушения сна оказывают негативное влияние на гипоталамус, влекут за собой изменения уровня кортизола, лептина и грелина [10], что повышает риск развития артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, аритмии и т.п. [11], возрастают индекс массы тела и процесс образования холестериновых бляшек в коронарных артериях [12].

Инсомния часто сопровождает цереброваскулярную патологию и дегенеративные заболевания центральной нервной системы. Анализ результатов современных исследований показывает, что нарушения качества и продолжительности сна могут вызывать увеличение тау-белка и запускать каскадные процессы клеточной дегенерации, а полноценный сон, повышая пластичность синапсов на уровне гиппокампа, способствует улучшению процессов обучения и памяти, исследователи считают, что для предупреждения процессов дегенерации нейронов необходимо повышение качества сна [13—15].

Несмотря на широкую распространенность нарушений сна в клинике соматической и неврологической патологии, до 50% нарушений сна относится к клинике психических расстройств, в частности депрессий [7]. Прослеживаются и некоторые соответствия отдельных видов нарушений сна клиническому типу депрессии [16]. Например, для тоскливо-заторможенных депрессий характерно раннее утреннее пробуждение с особо тягостным переживанием чувства «безысходной тоски», «душевной боли», обострением суицидальных мыслей и риском их реализации. При тревожных депрессиях наблюдаются преимущественно пресомнические и интрасомнические расстройства, проявляющиеся в трудностях засыпания, поверхностном сне с частыми пробуждениями и тревожными сновидениями. При длительном течении могут формироваться «ритуалы отхода ко сну», а также «боязнь постели» и страх «ненаступления сна», а после частых ночных пробуждений пациент долго не может уснуть, утром возникает ощущение «поверхностного», «неглубокого» сна. При апатических и адинамических депрессиях могут наблюдаться явления гиперсомнии. Испытывая в состоянии бодрствования тягостные депрессивные переживания, больные стремятся найти облегчение во сне, но даже достаточно продолжительный ночной сон не приносит этим больным желаемой энергии и бодрости, на протяжении всего дня у них сохраняется чувство «разбитости».

Высокая коморбидность нарушений сна и депрессии выявлена в недавних исследованиях психических нарушений, связанных как с острым периодом COVID-19, так и с его последствиями [17—19]. Клинически наблюдающиеся объективные факты связи нарушений сна с депрессивными расстройствами имеют под собой и патофизиологические основы, так как определяются общими патофизиологическими механизмами их развития вследствие нарушения деятельности основных медиаторных систем головного мозга. Играющий ключевую роль в патогенезе депрессий дефицит серотонина и норадреналина вызывает дисбаланс в других тесно взаимодействующих с ними медиаторных системах: дофаминергической, холинергической, мелатонинергической, глутаматергической и ГАМКергической.

Установлено, что около 75% пациентов с депрессией также обнаруживают симптомы тревоги, которые осложняют течение и прогноз депрессивных расстройств [3, 4, 16]. При этом не менее 76% пациентов с диагнозом депрессии жалуются на различные типы болей, у 60,8% пациентов с хронической болью выявляются депрессивные расстройства, причем в 33,8% случаев симптомы депрессии были тяжелой степени выраженности [20]. Страх и боль становятся доминирующими переживаниями в жизни пациента, способствуют формированию у него сверхценных навязчивых идей ипохондрического содержания с сосредоточенностью на своих ощущениях и нарушениях сна. Предполагается, что взаимосвязь депрессии и боли имеет как психологическую, так и патофизиологическую обусловленность, так как на разных уровнях формирования болевого синдрома в его образовании принимают участие схожие нейромедиаторные системы [20].

Многообразие клинических форм депрессивных расстройств, сложность и неоднозначность их этиопатогенетических механизмов предполагают разработку дифференцированных подходов к их терапии. В обновленном руководстве Американского колледжа врачей [3] представлены современные клинические рекомендации по фармакотерапии депрессивных расстройств, согласно которым в качестве начального лечения рекомендуется монотерапия антидепрессантами второго поколения. В случае отсутствия ответа на лечение предлагается проведение комбинированной терапии антидепрессантами второго поколения в сочетании с когнитивно-поведенческой психотерапией. Решение о вариантах комбинированной терапии должно быть персонализированным и основано на потенциальных преимуществах такого лечения, с учетом конкретных симптомов в клинике депрессии, в частности бессонницы.

Международная клиническая практика показывает, что препаратом выбора в лечении нарушений сна в клинике депрессий является Миртазапин, обладающий уникальным профилем фармакологической активности. Он повышает центральную норадренергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию. Являясь специфическим антагонистом центральных a2-рецепторов, он вызывает увеличение высвобождения норадреналина, а последующая активация a1-рецепторов ведет к активизации 5-HT-клеток, причем усиление серотонинергической нейротрансмиссии специфически проводится через 5-HT1-рецепторы, так как 5-HT2- и 5-HT3-рецепторы заблокированы Миртазапином. Такой двойной механизм действия Миртазапина на обе нейротрансмиттерные системы определяет его как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант — NaSSA. Антагонизм рецепторов 5-HT2A оказывает благотворное влияние на сексуальную дисфункцию и бессонницу, 5-HT2B — на тревогу, а 5-HT3 — на желудочно-кишечные симптомы, все из которых представляют собой основные побочные эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [21—23].

Благодаря своему уникальному механизму действия на медиаторные системы головного мозга Миртазапин существенно укорачивает период засыпания, что проявляется с первых дней лечения. Проведенные в этом отношении исследования показали, что Миртазапин превосходит другие современные антидепрессанты (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, венлафаксин) именно в отношении более быстрого купирования тревоги и нарушений сна [23—27]. Установлено, что важной составляющей клинического действия Миртазапина является значительное удлинение REM-фазы сна и восстановление его структуры в плане последовательности смены фаз быстрого и медленного сна, что клинически проявляется уменьшением количества ночных пробуждений, увеличением продолжительности сна и значительном улучшении его качества [23]. Этот эффект Миртазапина авторы связывают с блокадой 5-HT2-рецепторов, а также с блокированием H1-гистаминовых рецепторов [23].

С позиции доказательной медицины в клинических исследованиях применение Миртазапина как препарата первой линии терапии депрессии показало его достаточно высокую эффективность и быстроту ответа на лечение у пациентов с острыми проявлениями депрессии по сравнению с плацебо и такими антидепрессантами, как флуоксетин, пароксетин и циталопрам, но это преимущество сохранялось лишь на определенный период. Долгосрочные (в течение 2 лет) исследования показали, что Миртазапин так же эффективен, как амитриптилин, циталопрам и пароксетин в лечении затяжной депрессии. Причем при сравнении Миртазапина с амитриптилином при одинаковой их эффективности показана лучшая переносимость Миртазапина за счет отсутствия кардиальных побочных эффектов, ограничивающих применение амитриптилина у пациентов с сердечно-сосудистой патологией [3, 28, 29].

Согласно рекомендациям Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании по терапии депрессии у взрослых и пациентов пожилого возраста, Миртазапин является препаратом первой линии в терапии депрессивных расстройств с нарушениями сна и сексуальными дисфункциями, вызванными приемом других антидепрессантов [30]. В отличие от СИОЗС Миртазапин не обладает способностью вызывать гиперсеротониновый синдром, связанный с повышенной синаптической доступностью серотонина, в первые дни лечения СИОЗС. В частности, стимуляция 5-HT3-рецепторов приводит к наиболее распространенным нежелательным побочным эффектам, характерным для данного класса препаратов, включая реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и рвота) и эффекты со стороны половой системы (замедление или нарушение оргазма).

Международные исследования показывают, что применение современных антидепрессантов (СИОЗС и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)) часто бывает связано с сексуальной дисфункцией [31—34]. Пациенты, получающие антидепрессивную терапию, редко жалуются врачу на снижение половой активности в связи с интимным характером данного вопроса, поэтому этот побочный эффект остается недооцененным, хотя и оказывает существенное влияние на качество жизни пациентов и их приверженность терапии. В качестве одной из эффективных мер, способных компенсировать данный нежелательный побочный эффект, во многих зарубежных рекомендациях содержатся указания на перевод антидепрессивной терапии на Миртазапин [32—36].

Клиническая практика показывает, что при применении отдельных антидепрессантов из группы СИОЗС, особенно со стимулирующим действием (флуоксетин), могут усиливаться симптомы беспокойства и тревоги за счет стимулирования 5-HT2C-рецепторов. Миртазапин, блокируя этот вид серотониновых рецепторов, не только лишен данного нежелательного эффекта, более того, доказана его эффективность для лечения сопутствующих депрессии тревожных расстройств [37]. Так, в 2020 г. было проведено плацебо-контролируемое исследование добавления Миртазапина к СИОЗС или СИОЗСН при резистентной к лечению депрессии. Участники с тяжелой генерализованной тревогой, получавшие Миртазапин, имели более низкий показатель GAD-7 за 12 нед (скорректированная разница между средними значениями (ADM) –2,82, 95% доверительный интервал (ДИ) от –0,69 до –4,95) и большее снижение показателя BDI-II (ADM) –6,36, 95% ДИ от –1,60 до –10,84), чем плацебо. Авторы пришли к выводу, что результаты данного исследования могут служить основанием для целевого назначения Миртазапина при лечении депрессии с сопутствующими симптомами тревоги [37].

В последнее время антидепрессанты широко назначаются в качестве анальгетиков для лечения болевых синдромов как у пациентов с соматизированной депрессией, так и у пациентов, не страдающих депрессией, на основании того, что данные препараты блокируют обратный захват серотонина и норадреналина, участвующих в процессе формирования симптома боли. Результаты исследований свидетельствуют о возможности использования Миртазапина при лечении болевых синдромов [38]. В исследованиях указывается, что антиноцицептивный эффект Миртазапина связан не только с воздействием на серотонинергические и норадренергические нейромедиаторные системы мозга, но и опосредован влиянием на опиоидные рецепторы κ₃-подтипа. Опиоидный профиль Миртазапина также может послужить одним из объяснений его эффективности при тяжелых депрессиях в отличие от других антидепрессантов, которые не обладают опиоидной активностью [39].

Особую сложность в подборе адекватных методов лечения составляют тяжелые, затяжные, резистентные к традиционной терапии антидепрессантами депрессии. Согласно современным клиническим исследованиям, уровень ответа на лечение депрессивных расстройств антидепрессантами составляет от 30 до 60% и только у 50% этих пациентов наступает ремиссия после 2 последовательных курсов лечения, а около 30% — испытывают хронические резидуальные симптомы более 6 мес [2, 40]. В последнее время в некоторых клинических исследованиях термин «резистентная к лечению депрессия» часто заменяется на термин «трудно поддающаяся лечению депрессия» [2]. В случаях трудно поддающихся лечению депрессий рекомендуется переход от монотерапии к комбинированной терапии антидепрессантами или добавлению второго препарата к продолжающемуся приему антидепрессанта, т.е. к применению стратегии «аугментации» [41].

Достаточно большое количество исследований, проведенных за последние 20 лет, свидетельствует о том, что Миртазапин может применяться для совместного использования с СИОЗС и СИОЗСН при терапии затяжных, резистентных депрессий [29, 40—43]. В частности, канадские, британские и американские руководства включают дополнительный Миртазапин в качестве терапии второй линии [4, 28, 31, 44]. Эффективность Миртазапина подтверждается небольшим рандомизированным контролируемым исследованием (n=26) с участием американских пациентов и большим открытым рандомизированным контролируемым исследованием (n=1646) с участием японских пациентов [45, 46].

Несмотря на то что по результатам отдельных исследований не получено убедительных доказательств того, что добавление Миртазапина к другим антидепрессантам может существенно улучшить течение и прогноз затяжных депрессий [1, 2, 47], имеются данные о том, что совместное использование СИОЗС и Миртазапина имеет дополнительное преимущество в вопросах переносимости антидепрессивной терапии [48, 49] в плане уменьшения риска характерных для СИОЗС нежелательных побочных эффектов в форме диспептических расстройств, тошноты и нарушений сна за счет того, что Миртазапин блокирует рецепторы H1, 5-HT2 и 5-HT3.

Миртазапин следует рассматривать как препарат выбора в геронтопсихиатрии [48, 50]. Эффективность и безопасность применения Миртазапина для лечения депрессивных расстройств в пожилом возрасте могут быть вполне объяснимы уникальным профилем его механизма действия. Обладая относительно высокой аффинностью к H₁ рецепторам, Миртазапин в низких дозах оказывает преимущественно седативный эффект, а при применении более высоких доз проявляется его норадренергическая и серотонинергическая активность, оказывающая собственно антидепрессивное действие. Низкая аффинность Миртазапина к мускариновым, холинергическим и дофаминергическим рецепторам может объяснить более редкое возникновение у пожилых людей при его приеме, по сравнению с другими антидепрессантами, чувства сухости во рту, запоров, тремора, сердцебиения и нарушений аккомодации [22].

Из наиболее частых нежелательных побочных эффектов применения Миртазапина клинические наблюдения выделяют повышенную утреннюю сонливость, повышение веса и своеобразную акатизию, так называемый синдром беспокойных ног, что может быть компенсировано индивидуальным подбором дозы препарата [22, 23]. В частности, имеются клинические наблюдения, свидетельствующие, что минимальная доза в 15 мг (¹/₂ таблетки) может оказать более выраженный снотворный эффект, чем доза в 30 мг, при этом нежелательная утренняя сонливость не проявляется.

Заключение

Несмотря на широкую распространенность нарушений сна в клинике соматической и неврологической патологии, до 50% нарушений сна относится к клинике психических расстройств. Клиническая коморбидность нарушений сна и депрессии отражена в современных международных классификациях, в частности нарушения сна в МКБ-10 входят в дополнительные клинические критерии депрессии. В последнее время накапливается все больше доказательств, что патогенез депрессий и нарушений сна тесно связан с нарушением взаимодействия основных медиаторных систем головного мозга.

Современные возможности психофармакотерапии позволяют эффективно использовать для лечения нарушений сна в клинике депрессий антидепрессант нового поколения Миртазапин, клинические эффекты которого выгодно отличаются сочетанием тимоаналептического эффекта с выраженным анксиолитическим и снотворным действием. Особенности действия Миртазапина позволяют ему быстро нейтрализовать любые проявления тревоги и нарушений сна уже в первые дни лечения, при этом он не оказывает антихолинергического действия и в терапевтических дозах практически не оказывает воздействия на сердечно-сосудистую систему.

Имеются данные о быстром терапевтическом ответе при использовании Миртазапина у пациентов с терапевтически резистентной депрессией, так как в спектре его клинических эффектов присутствует позитивное воздействие на симптомы депрессии, крайне трудно поддающиеся коррекции другими антидепрессантами, — ангедонию, психомоторную ретардацию, а также на циклотимические расстройства. Опиоидный профиль Миртазапина также может послужить одним из объяснений его эффективности при тяжелых депрессиях в отличие от других антидепрессантов, которые не обладают опиоидной активностью. Данный препарат является одним из лучших с точки зрения как эффективности, так и переносимости в пожилом и старческом возрасте.

Таким образом, приведенные выше современные научные данные об этиопатогенетических и патофизиологических механизмах связи нарушений сна с депрессивными расстройствами свидетельствуют о единстве подходов к их терапии и эффективном применении антидепрессанта Миртазапина, обладающего широким спектром клинических эффектов в сочетании с хорошей переносимостью и безопасностью.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.