Введение
В научном сообществе отмечают продолжающийся рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) 1-го типа у детей и подростков [1—3]. По данным литературы, уже в этом возрасте в начале заболевания у пациентов регистрируются когнитивные нарушения [4, 5]. Ученые (2023 г.) описывают снижение вербального и невербального интеллекта у детей и подростков с СД 1-го типа в Турции [6]. А в Израиле (2022 г.) у данной когорты наблюдалось снижение внимательности, согласованности действий, повышение импульсивности и гиперактивности [7].
По данным литературы, заболевание может приводить к функциональным и даже к структурным изменениям головного мозга. Так, функциональная магнитно-резонансная томография позволила выявить при нагрузке на рабочую память большее увеличение активации сети нейронов в правой лобно-теменной коре, правом хвостатом ядре, правом таламусе и левом мозжечке у детей с СД по сравнению с детьми без СД. Полученные изменения авторы связывают с компенсаторной активацией, посредством которой обеспечивается нормальное функционирование когнитивных функций [8]. В свою очередь в Китае (2023 г.) у пациентов наблюдали атрофические изменения в виде снижения объема серого вещества в среднем мозге, таламусе и мозжечке [9].
В связи с развитием структур головного мозга период детства особенно важен для изучения когнитивных нарушений при СД 1-го типа [10, 11]. Своевременная диагностика осложнения будет способствовать длительному сохранению когнитивного статуса, что благоприятно повлияет на приверженность лечению и течение заболевания. Поэтому ученые активно изучают возможные причины развития когнитивных нарушений, но до настоящего времени не пришли к единому выводу. В зарубежной литературе к основным факторам риска развития данного осложнения у детей и подростков относят уменьшение времени нахождения в целевом диапазоне, наличие кетоацидоза в анамнезе, ранний возраст дебюта заболевания [12—14]. Однако в отечественной литературе данный вопрос освещен недостаточно.
Цель исследования — определить наличие связи между анамнестическими, клинико-лабораторными данными и степенью выраженности когнитивных нарушений у детей с СД 1-го типа.
Материал и методы
По дизайну исследование соответствует параметрам одноцентрового, поперечного, одномоментного. Критерии включения: дети с установленным диагнозом СД 1-го типа в возрасте от 8 до 16 лет. Критерии исключения: наличие органических поражений головного мозга, употребление ноотропных, психотропных и наркотических препаратов. В исследовании приняли участие пациенты в рамках ежегодной плановой госпитализации в эндокринологическое отделение ОГАУЗ «Детская больница №1» (Томск) в период с апреля по июль 2023 г. В ходе работы изучались анамнестические, клинико-лабораторные проявления заболевания, данные объективного осмотра. Нейропсихологическое тестирование проведено с помощью теста Векслера для детей и подростков.
В исследование включены 42 ребенка с СД 1-го типа в возрасте от 8 до 16 лет. В зависимости от результатов тестирования пациенты разделены на группы: 1-я группа — пациенты, набравшие 99 баллов и меньше (низкий уровень коэффициента интеллекта (IQ)), 2-я группа — от 100 до 130 баллов (средний уровень IQ), 3-я группа — выше 130 баллов (высокий уровень IQ).
Статистическая обработка данных проведена в программе Statistica 13.5. Использованы критерии согласия, Стьюдента для независимых выборок, Манна—Уитни, Краскела—Уоллиса, Пирсона. Количественные данные представлены в виде расчета квартилей (Me, Q1—Q3).
Данное исследование утверждено Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России №9297 от 28.11.22.
Результаты
Общий портрет участника исследования представлен в виде ребенка возрасте 12 лет, получающего инсулинотерапию в базис-болюсном режиме многократных инъекций. Заболевание в среднем дебютировало в возрасте 7,5 года и в 73,8% случаев начиналось с кетоацидоза. Наследственность по СД 1-го типа отягощена у 24,0% пациентов, из них 60% являлись сибсами.
Группы не имели различий по возрасту и длительности заболевания. Аналогично не было разницы в антропометрических данных, анамнезе жизни и заболевания (табл. 1).
Таблица 1. Общая характеристика обследованных пациентов с сахарным диабетом 1-го типа
| Показатель | Всего (n=42) | Группа 1-я (n=5) | Группа 2-я (n=28) | Группа 3-я (n=9) |
| Пол | ||||
| мужской, % (n) | 47,6 (20) | 60,0 (3) | 42,9 (12) | 55,6 (5) |
| женский, % (n) | 52,4 (22) | 40,0 (2) | 57,1 (16) | 44,4 (4) |
| Возраст, годы | 12,0 [8,0; 16,0] | 14,0 [12,0; 14,0] | 11,0 [10,0; 12,5] | 13,0 [10,0; 14,0] |
| Рост, см | 154 [146,0; 165,0] | 163,0 [152,0; 167,0] | 154,0 [147,0; 162,0] | 152,0 [137,0; 170,0] |
| SDS роста | 0,56 [–0,16; 1,4] | 0,3 [0,1; 0,3] | 0,64 [–0,44; 1,44] | 0,76 [0,0; 0,8] |
| Масса тела, кг | 46 [36,0; 55,0] | 46,6 [46,0; 73,0] | 45,5 [36,8; 55,0] | 38 [31,0; 55,0] |
| ИМТ | 16,7 [12,7; 19,9] | 17,4 [2,1; 20,5] | 19,2 [16,7; 21,6] | 17,2 [16,7; 18,9] |
| SDS ИМТ | 0,6 [–0,47; 1,22] | 0,3 [–1,3; 2,1] | 0,1 [–0,5; 1,2] | 0,2 [–0,2; 1,0] |
| Возраст дебюта заболевания, годы | 7,5 [4,0; 10,0] | 6,0 [6,0; 13,0] | 7,5 [4,0; 10,0] | 8 [4,0; 11,0] |
| Стаж заболевания, годы | 4,0 [2,0; 7,0] | 3,0 [3,0; 8,0] | 5,0 [2,0; 7,0] | 2,0 [2,0; 6,0] |
| Срок гестации, нед | 39,4 [32,0; 40,6] | 36,0 [32,0; 40,0] | 40,0 [40,0; 40,0] | 40,0 [40,0; 40,0] |
| Масса тела при рождении, г | 3500,0 [2580,0; 4340,0] | 3735,0 [3260,0; 4050,0] | 3250,0 [3065,0; 3660,0] | 3880,0 [3500,0; 3930,0] |
| Дебют с кетоацидозом, % (n) | 73,8 (31) | 60,0 (3) | 75,0 (21) | 77,8 (7) |
| Кома, % (n) | 4,8 (2) | 0,0 (0) | 3,6 (1) | 11,1 (1) |
| Роды: | ||||
| естественные, % (n) | 88,9 (24) | 40,0 (2) | 88,9 (16) | 85,7 (6) |
| оперативные, % (n) | 11,1 (3) | 0,0 (0) | 11,1 (2) | 18,0 (1) |
| Вид вскармливания: | ||||
| естественное, % (n) | 81,1 (30) | 50,0 (2) | 84,6 (22) | 85,7 (6) |
| искусственное, % (n) | 18,9 (7) | 50,0 (2) | 15,4 (4) | 11,1 (1) |
| Наследственность по СД 1-го типа, % (n) | 24,0 (10) | 25,0 (1) | 17,8 (5) | 44,4 (4) |
| СД 1-го типа у сибсов, % (n) | 14,6 (6) | 0,0 (0) | 10,7 (3) | 33,3 (3) |
| Наследственность по СД 2-го типа, % (n) | 41,5 (17) | 50,0 (2) | 39,3 (11) | 44,4 (4) |
| Инсулинотерапия: инъекционная, % (n) | 81,0 (34) | 80,0 (4) | 89,3 (25) | 55,6 (5) |
| Инсулинотерапия: непрерывная подкожная инфузия инсулина, % (n) | 19,0 (8) | 40,0 (2) | 11,7 (3) | 44,4 (4) |
Примечание. СД — сахарный диабет; ИМТ — индекс массы тела; SDS — коэффициент стандартного отклонения.
Наиболее распространенные жалобы на момент поступления — вариабельность гликемии, боль в ногах, головная боль, боль в животе. Реже встречались жалобы на лабильность настроения, слабость, никтурию и снижение массы тела (табл. 2).
Таблица 2. Жалобы детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа на момент осмотра
| Показатель | Всего (n=42) | Группа 1-я (n=5) | Группа 2-я (n=28) | Группа 3-я (n=9) |
| Вариабельность гликемии, % (n) | 97,6 (41) | 100,0 (5) | 96,4 (27) | 100,0 (9) |
| Боль в ногах, % (n) | 58,5 (24) | 20,0 (1) | 66,7 (18) | 55,6 (5) |
| Головная боль, % (n) | 50,0 (21) | 40,0 (2) | 50,0 (14) | 55,6 (5) |
| Боль в животе, % (n) | 45,2 (19) | 20,0 (1) | 46,4 (13) | 55,6 (5) |
| Лабильность настроения, % (n) | 23,8 (10) | 40,0 (2) | 28,6 (8) | 0,0 (0) |
| Слабость, % (n) | 17,1 (7) | 20,0 (1) | 18,5 (5) | 11,1 (1) |
| Никтурия, % (n) | 11,9 (5) | 20,0 (1) | 14,3 (4) | 0,0 (0) |
| Снижение массы тела, % (n) | 4,8 (2) | 20,0 (1) | 3,6 (1) | 0,0 (0) |
Анализ углеводного обмена также не выявил статистически значимых различий между группами (p>0,05). Средний уровень гликированного гемоглобина составил 9,0% [7,4; 10,0], по данным гликемического профиля натощак в среднем эпизоды гипогликемии регистрировались редко (табл. 3).
Таблица 3. Результаты лабораторных исследований детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа
| Показатель | Всего (n=42) | Группа 1-я (n=5) | Группа 2-я (n=28) | Группа 3-я (n=9) |
| Гликированный гемоглобин, % | 9,0 [7,4; 10,0] | 8,1 [7,4; 10,9] | 9,3 [9,0; 17,1] | 8,6 [8,2; 9,0] |
| Эпизоды гипогликемии за 1 нед | 0 [0; 1] | 0 [0; 1] | 0 [0; 1] | 0 [0; 1] |
| Микроальбуминурия, мг/л | 11,0 [9,0; 18,0] | 14,6 [8,55; 30,5] | 11,0 [6,1; 42,2] | 14,6 [7,6; 30,0] |
| ТТГ, мМЕ/л | 1,9 [0,9; 3,4] | 2,7 [1,7; 3,2] | 2,7 [1,0; 3,4] | 0,9 [0,7; 6,2] |
| Тироксин свободный, пмоль/л | 13,2 [11,7; 14,6] | 12,6 [10,8; 13,6] | 13,5 [11,8; 14,6] | 13,1 [12,2; 14,2] |
| АТ к ТПО, МЕ/мл | 1,2 [0,7; 11,7] | 631,0 [2,4; 919] | 0,8 [0,6; 1,7] | 1,6 [1,0; 11,7] |
Примечание. ТТГ — тиреотропный гормон; АТ к ТПО — антитела к тиреопероксидазе.
Наиболее частыми осложнениями были липодистрофия, ангиопатия, дистальная сенсорная полинейропатия нижних конечностей. Статистически значимые различия между группами не выявлены (p>0,05) (табл. 4).
Таблица 4. Осложнения сахарного диабета 1-го типа у детей и подростков
| Показатель | Всего (n=42) | Группа 1-я (n=5) | Группа 2-я (n=28) | Группа 3-я (n=9) |
| Липодистрофия, % (n) | 78,6 (33) | 80,0 (4) | 78,6 (22) | 77,8 (7) |
| Ангиопатия, % (n) | 59,5 (25) | 60,0 (3) | 53,6 (15) | 77,8 (7) |
| Дистальная сенсорная полинейропатия нижних конечностей, % (n) | 43,9 (18) | 40,0 (2) | 51,9 (14) | 22,2 (2) |
| Стеатогепатоз, % (n) | 31,0 (13) | 60,0 (3) | 32,1 (9) | 11,1 (1) |
| Дислипидемия, % (n) | 21,4 (9) | 0,0 (0) | 25,0 (7) | 22,2 (2) |
| Автономная нейропатия, % (n) | 4,8 (2) | 20,0 (1) | 0,0 (0) | 11,1 (1) |
| Диабетическая катаракта, % (n) | 2,4 (1) | 20,0 (1) | 0,0 (0) | 0,0 (0) |
| ХБП, % (n) | 7,1 (3) | 0,0 (0) | 7,1 (2) | 11,1 (1) |
Примечание. ХБП — хроническая болезнь почек.
Анализ результатов нейрокогнитивного тестирования показал, что результаты субтестов осведомленность, понятливость, арифметический, сходство, словарный, повторение цифр, недостающие детали, кубик Косса, шифровка были статистически значимо выше у детей 3-й группы по сравнению с детьми 2-й группы, p<0,05 (табл. 5).
Таблица 5. Результаты нейрокогнитивного тестирования (тест Векслера) детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа (баллы)
| Показатель | Всего (n=42) | Группа 1-я (n=5) | Группа 2-я (n=28) | Группа 3-я (n=9) |
| Осведомленность, шкальная оценка* | 9,0 [7,0; 13,0] | 7,0 [6,0; 9,0] | 9,0 [7,0; 11,0] | 14,0 [13,0; 17,0] |
| Понятливость, шкальная оценка* | 16,0 [14,0; 19,0] | 11,0 [10,0; 15,0] | 16,0 [12,0; 18,0] | 20,0 [19,0; 20,0] |
| Арифметический, шкальная оценка* | 10,0 [8,0; 12,0] | 8,0 [6,0; 10,0] | 10,0 [8,0; 11,0] | 13,5 [11,5; 15,0] |
| Сходство, шкальная оценка* | 13,0 [12,0; 15,0] | 11,0 [10,0; 12,0] | 13,0 [12,0; 14,0] | 15,0 [15,0; 18,0] |
| Словарный, шкальная оценка* | 10,0 [8,0; 13,0] | 8,0 [4,5; 12,0] | 10,0 [8,0; 11,0] | 18,0 [14,0; 20,0] |
| Повторение цифр, шкальная оценка* | 10,0 [6,0; 12,0] | 10,0 [8,0; 10,0] | 9,0 [6,0; 11,0] | 12,0 [6,0; 14,0] |
| Сумма вербальных оценок* | 60,0 [51,0; 66,0] | 43,0 [37,0; 60,0] | 57,5 [50,5; 63,0] | 76,0 [66,0; 84,0] |
| Вербальный показатель IQ* | 113,0 [102,0; 121,0] | 91,0 [82,0; 113,0] | 109,5 [101,0; 116,0] | 138,0 [131,0; 143,0] |
| Недостающие детали, шкальная оценка* | 14,0 [12,0; 15,5] | 9,0 [7,0; 10,0] | 11,0 [10,0; 14,0] | 16,0 [13,0; 18,0] |
| Последовательные картинки, шкальная оценка | 14,0 [13,0; 16,0] | 10,0 [6,0; 14,5] | 14,0 [13,0; 15,0] | 15,5 [13,5; 17,5] |
| Кубик Косса, шкальная оценка * | 11,0 [10,0; 13,0] | 8,4 [6,0; 10,0] | 11,0 [10,0; 13,0] | 15,0 [13,0; 16,0] |
| Складывание фигур, шкальная оценка | 11,0 [8,0; 15,0] | 7,0 [6,0; 9,0] | 11,0 [9,0; 15,0] | 11,5 [8,5; 14,0] |
| Шифровка, шкальная оценка* | 16,5 [11,5; 20,0] | 7,0 [5,0; 8,0] | 16,5 [12,0; 20,0] | 18,0 [15,0; 19,0] |
| Лабиринт, шкальная оценка | 13,5 [11,0; 15,0] | 6,0 [6,0; 6,0] | 12,0 [10,0; 14,0] | 14,5 [13,0; 15,5] |
| Сумма невербальных оценок* | 64,0 [55,0; 71,0] | 35,0 [29,0; 50,0] | 64,0 [58,5; 70,0] | 71,0 [70; 77,0] |
| Невербальный показатель IQ* | 120 [108,0; 129,0] | 85,5 [9,0; 14,0] | 119,0 [109,5; 125,5] | 129,0 [128,0; 138,0] |
| Общий IQ* | 117 [107,0; 128,0] | 92,0 [91,0; 96,0] | 116,0 [109,5; 121,0] | 139,0 [133,0; 141,0] |
Примечание. IQ — коэффициент интеллекта. * — p<0,05 между группами 2-й и 3-й.
Групповой корреляционный анализ выявил, что у детей и подростков с нормальным интеллектуальным уровнем вербальный и общий IQ отрицательно связаны с дебютом заболевания с кетоацидозом (r= –0,5, p=0,003 и r= –0,5, p=0,006 соответственно), количеством перенесенных эпизодов кетоацидоза в анамнезе (r= –0,5, p=0,003 и r= –0,5, p=0,008). Общий IQ также имел обратную связь с наличием осложнений в виде дистальной сенсорной полинейропатии (r= –0,4, p=0,002), а вербальный IQ — с уровнем микроальбуминурии (МАУ) (r= –0,5, p=0,04). Невербальный IQ в данной группе коррелирует с возрастом дебюта (r=0,5, p=0,003) и длительностью (r= –0,5, p=0,008) заболевания.
Ограничения исследования: малая выборка, отсутствие группы контроля.
Обсуждение
В результате анализа полученных данных когнитивные нарушения выявлены у 11,9% пациентов с СД 1-го типа в возрасте от 8 до 16 лет. По данным метаанализа 24 исследований, дети с СД 1-го типа имели легкие когнитивные нарушения. Авторы описывают снижение зрительно-пространственного восприятия, скорости моторики и письма, внимания у пациентов [15]. Однако данные литературы неоднозначны. Так, ученые в США не выявили когнитивных нарушений у детей и подростков с СД 1-го типа в возрасте от 6 до 16 лет [16].
Несмотря на низкую выраженность клинических проявлений, СД 1-го типа влияет на школьную жизнь детей и подростков. Группа ученых под руководством K. Parent (2009 г.) заявляет о снижении академической успеваемости у данной когорты, особенно в письменной форме, тенденции к снижению внимания на занятиях и большем количестве пропущенных уроков [17]. В лонгитюдном исследовании по контролю и осложнениям диабета за 18 лет наблюдения за взрослыми пациентами с СД 1-го типа отмечается снижение когнитивных функций в 5 раз, что свидетельствует о прогрессировании данной проблемы в будущем [18].
Анализ анамнестических, клинико-лабораторных данных, а также результаты объективного осмотра не показали в нашем исследовании статистически значимых различий между группами. Отсутствие статистически значимых различий между группами можно объяснить недостаточностью выборки пациентов с низким уровнем IQ, что привело к снижению мощности статистических тестов. Численность 1-й группы также была недостаточной для корректной оценки корреляционного анализа. Однако на примере пациентов 2-й группы мы определили отрицательное воздействие эпизодов кетоацидоза в анамнезе заболевания на уровень IQ, в том числе в дебюте, а также начала заболевания в раннем возрасте. В исследовании S. Ghetti и соавт. (2020 г.) у детей и подростков отмечают незначительное ухудшение памяти, более выраженное снижение IQ связано со стажем заболевания и эпизодами кетоацидоза в анамнезе, что не противоречит нашим результатам [19]. А S. Ferguson и соавт. отмечают роль дебюта заболевания в раннем возрасте (ранее 7 лет) в снижении невербального IQ во взрослом возрасте [20]. Наши результаты показали наличие прямой корреляционной связи уже в детстве.
В литературе описано снижение когнитивных функций у детей и подростков с СД 1-го типа при уровне гликемии <3,0 или >22,2 ммоль/л [21]. D. Perantie и соавт. (2008 г.) также отмечают роль гипогликемии и гипергликемии в развитии когнитивных нарушений, а именно снижение преимущественно вербального интеллекта [22]. В нашем исследовании эпизоды гипогликемии у пациентов не были частыми, а гипергликемия редко превышала 20,0 ммоль/л по данным гликемического профиля, что не позволило нам определить данную связь.
Роль вида инсулинотерапии также не повлияла на уровень интеллекта в выборке, что, возможно, связано с ограничениями исследования. По данным K. Parent и соавт. (2009 г.), непрерывная подкожная инфузия инсулина способствовала лучшей успеваемости, уменьшению пропусков занятий по сравнению с инъекционной инсулинотерапией [17].
В работе также выявлена связь уровня IQ с повреждением периферической нервной системы (дистальной сенсорной полинейропатией) и почек (МАУ). На данный момент в литературе недостаточно данных о связи осложнений СД 1-го типа и когнитивных функций в детском и подростковом возрасте. Однако аналогичную взаимосвязь выявили X. Ding и соавт. в Китае (2019 г.) и исследовательская группа по контролю диабета и его осложнений под руководством M. Khatri в США (2023 г.) в популяции взрослых пациентов [23, 24].
Заключение
Данное исследование не показало статистически значимых различий между анамнестическими и клинико-лабораторными данными у детей и подростков с различной степенью когнитивных нарушений при СД 1-го типа. Вместе с тем обнаружена потенциальная связь возраста дебюта заболевания, длительности СД 1-го типа, наличия в анамнезе кетоацидоза, дистальной сенсорной полинейропатии, уровня микроальбуминурии со значением IQ. Полученные результаты подтверждают отрицательную роль влияния хронической гипергликемии на когнитивные функции у детей и подростков при СД 1-го типа. В связи с наличием корреляции между поражением периферической нервной системы, почек и уровнем IQ необходимо проводить диагностику когнитивных нарушений у пациентов с данными осложнениями. Тем не менее для получения более репрезентативных данных требуется проведение дальнейших исследований на большей выборке для подтверждения полученных результатов. Дальнейшие работы по выявлению факторов риска развития когнитивных нарушений могут стать основой для формирования профилактических мер данного осложнения, что будет способствовать улучшению качества жизни пациентов.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Ю.Г. Самойлова, М.В. Матвеева; сбор и обработка материала — В.Э. Юн, Д.Е. Галюкова, Е.Л. Мурзина, Д.А. Качанов, Е.И. Трифонова; статистический анализ данных — В.Э. Юн, М.В. Кошмелева, М.С. Гаун; написание текста — В.Э. Юн, М.В. Матвеева; редактирование — Ю.Г. Самойлова, М.В. Матвеева.
Сбор, анализ и интерпретация данных осуществлены при поддержке гранта SibMed.Scholar, приказ №411 от 03.08.2023.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.