Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (НГТ) — аутосомно-доминантное заболевание, которое проявляется рецидивирующими носовыми кровотечениями (НК), развитием множественных телеангиэктазий в коже и слизистых оболочках, а также крупных артериовенозных мальформаций (АВМ) в различных органах: легких, печени, головном и спинном мозге. Эти симптомы отсутствуют при рождении и появляются и прогрессируют с возрастом. Распространенность заболевания составляет 1 случай на 5000—8000 населения [1]. Продолжительность жизни у этой группы больных меньше, чем в среднем по популяции [2].

Цель исследования — систематизация сведений о диагностике и лечении НГТ.

Были систематизированы материалы, посвященные вопросам диагностики и лечения НГТ, опубликованные в 1999 — 2019 годах.

Генетические обследования больных НГТ позволили выявить несколько типов заболевания [1]. Более 80% больных являются носителями мутации гена, кодирующего белок эндоглин (ENG), и принадлежат к 1-му типу НГТ (НГТ1). Для больных, относящихся к типу НГТ2, характерна мутация гена активин-рецептороподобной киназы 1 (activin receptor-like kinase 1 — ALK1). При НГТ1 чаще встречаются легочные и церебральные сосудистые мальформации, НК начинаются в более раннем возрасте, в то время как для НГТ2 более характерны АВМ в печени и гастроинтестинальные телеангиэктазии [3, 4]. Эти закономерности отражают корреляционные связи генотипа и фенотипа НГТ [5].

Механизмы развития НГТ до конца не выяснены, тем не менее на сегодняшний день принято считать, что в основе заболевания лежит патологический ангиогенез [6, 7].

Самыми частыми клиническими проявлениями НГТ являются множественные телеангиэктазии на коже и слизистых оболочках и носовые кровотечения [8].

Телеангиэктазии — это мелкие АВМ размером 0,5—1,0 мм, расположенные на лице, губах, языке, подушечках пальцев, на слизистых оболочках щек, носа, желудочно-кишечного тракта. В отличие от петехий они бледнеют при надавливании и мгновенно наполняются после прекращения давления. Тонкие стенки телеангиэктазий и близость к поверхности кожи и слизистых оболочек объясняют склонность к возникновению кровотечений при их минимальной травме. Характерно, что телеангиэктазии являются источниками клинически значимых кровотечений, в основном при их локализации на слизистой оболочке носа. Хотя у 80% больных при эндоскопическом исследовании обнаруживаются телеангиэктазии в желудке и кишечнике, гастроинтестинальные кровотечения чаще протекают бессимптомно [9].

АВМ, расположенные в легких, печени, головном и спинном мозге, могут достигать нескольких сантиметров. При разрывах легочных АВМ формируются право-левые шунты, что ведет к гипоксемии, легочной гипертензии, неврологическим нарушениям [5]. Разрывы церебральных АВМ провоцируются подъемами артериального давления и вызывают внутричерепные кровоизлияния и/или судороги [10]. Спинальные АВМ встречаются редко, однако они могут вызвать грубые расстройства двигательных и чувствительных функций в соответствующих зонах иннервации [11]. Разрывы АВМ в печени приводят к образованию артериовенозных шунтов с различными вариантами клинических проявлений в зависимости от типа внутрипеченочного шунтирования. Наиболее частым проявлением являются нарушение системного кровообращения и развитие сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом [12, 13].

Клинически НГТ обычно дебютируют носовыми кровотечениями, причем телеангиэктазии могут появиться на коже через 10—30 лет после начала рецидивирующих НК [14], и это наиболее трудный период для диагностики заболевания. НК встречаются у 96% больных НГТ, и в ½ случаев этот симптом обнаруживается в возрасте младше 20 лет, периодичность НК составляет в среднем 18 эпизодов в месяц [15]. Со временем тяжесть и частота НК имеют тенденцию к нарастанию. Последствиями кровотечений являются железодефицитная анемия и метаболические нарушения [16]. Таким больным обычно требуются многократные гемотрансфузии [17].

Клиническая диагностика НГТ основана на консенсусе 2000 г., известном как критерии Curaçao [18] (см. таблицу).

Для выявления наличия висцеральных поражений показаны магнитно-резонансная ангиография головного мозга, эхокардиография, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография грудной и брюшной полостей с контрастированием для исключения АВМ в печени и легких.

Обследование 263 родственников носителей мутаций причинных генов показало высокую диагностическую значимость вышеперечисленных критериев [19]: положительная диагностическая значимость установленного диагноза НГТ была 100%, отрицательная значимость маловероятного диагноза — 97,7%.

Следует, однако, заметить, что клиническая манифестация НГТ зависит от возраста, поэтому дети и молодые люди с семейным анамнезом НТГ должны проходить генетические исследования [20].

Лечение НК у больных НГТ представляет сложную задачу, поскольку большинство традиционных способов остановки кровотечения у них оказывается неэффективным [21]. Кроме того, клинические рекомендации, как правило, основаны на экспертных мнениях, поскольку рандомизированные контролируемые исследования эффективности различных методов лечения НГТ единичны [20].

Больные с тяжелыми НК должны находиться под постоянным наблюдением. Для улучшения качества жизни им важны коррекция анемии и дефицита железа, а также соблюдение диеты с исключением продуктов, содержащих салицилаты (красное вино, пряности, шоколад, кофе), естественные антиагреганты (имбирь, чеснок, женьшень) и высокие концентрации омега-3 жирных кислот (лосось) [22, 17, 23].

Среди способов остановки НК, рекомендуемых пациентам с НГТ, методом первого выбора является тампонада полости носа [24]. Следует отдавать предпочтение пневматической тампонаде, поскольку она является более щадящей и дает меньше рецидивов НК после удаления тампонов [25]. Марлевая тампонада должна быть рыхлой во избежание травмирования слизистой оболочки носа.

Лазерная коагуляция при умеренном НК имеет преимущества перед химической и электрокоагуляцией, поскольку также является более щадящей [26, 27]. Недавние сообщения о высокой эффективности субмукозной радиочастотной коагуляции [28] требуют оценки долгосрочных результатов.

Для тяжелых, угрожающих жизни НК может быть использована дермопластика, позволяющая улучшить качество жизни и сократить потребность в гемотрансфузиях [29]. В качестве альтернативы была предложена процедура Янга, подразумевающая плотное ушивание ноздрей [30]. Этот метод, имеющий очевидные недостатки, используется при неэффективности других воздействий. Так, по данным S. Richer и соавт. [31], прекращение кровотечений было достигнуто у 35 (83%) из 43 больных НГТ, у которых не удалось достичь контроля НК другими методами.

Эмболизация артериальных сосудов при НГТ дает временный эффект гемостаза и увеличивает риск повторных кровотечений ввиду развития коллатералей. Ее можно использовать только в крайних случаях, в качестве скоропомощной меры до начала основной терапии [1].

Арсенал медикаментозной терапии НГТ включает ингибиторы ангиогенеза, гормональные и антифибринолитические средства.

Ингибиторы ангиогенеза являются патогенетическими средствами, поскольку у пациентов с НГТ уровень сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), инициирующего рост новых аномальных сосудов, превышает нормальный в 15 раз [32]. Новым средством для лечения НГТ является бевацизумаб — препарат на основе рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител, который связывает рецепторы VEGF эндотелиальных клеток и является его конкурентным антагонистом. Препарат ранее использовался для лечения злокачественных опухолей легких, молочной железы, желудочно-кишечного тракта. Его системное применение при НГТ вызывает уменьшение длительности и среднего числа эпизодов НК, а также симптомов поражения печени в виде нормализации сердечного выброса [33]. Эффективность и безопасность местного применения бевацизумаба для лечения НК показана в нескольких неконтролируемых серийных наблюдениях [34—37].

D. Riss и соавт. [38] в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включающем 15 больных НГТ с повторяющимися дважды в неделю НК, показали, что однократное субмукозное введение 100 мг бевацизумаба уменьшает частоту НК на 27% по сравнению с 3% в контрольной группе. В исследовании с аналогичным дизайном, проведенном при участии 40 больных [39], авторы изучали местное действие различных дозировок бевацизумаба (12,5, 25, 50, 75 и 100 мг) в виде назального спрея. Препарат не обнаруживался в крови, и ни одна доза препарата не дала терапевтического эффекта.

Бевацизумаб, как многие противоопухолевые препараты, вызывает ряд побочных эффектов: развитие артериальной гипертензии, гипертензивной энцефалопатии, увеличение риска возникновения кровотечений и тромбоэмболий, протеинурия, реже — почечная тромботическая микроангиопатия и др. Эти нежелательные явления вместе с высокой стоимостью препарата ограничивают его широкое применение. Однако первые исследования применения бевацизумаба свидетельствуют о его перспективности в лечении НК при НГТ и необходимости дальнейшего накопления опыта его использования, что позволит оценить соотношение пользы и риска развития осложнений.

В литературе имеются описания положительного опыта применения другого антиангиогенного препарата — талидомида — для лечения НГТ [40, 41].

В сравнительном исследовании E. Buscarini и соавт. [42] была выявлена сопоставимость терапевтического эффекта и побочного действия бевацизумаба и талидомида. Было показано, что оба препарата обладают антиангиогенным и тератогенным действием и могут быть назначены для лечения НТГ после тщательной оценки пользы и риска.

Свойствами подавления ангиогенеза обладают неселективные β-блокаторы, такие как пропранолол и тимолол, которые относятся к вазоконстрикторам и уменьшают экспрессию VEGF. Они применяются для лечения гемангиом у детей младшего возраста и могут быть использованы опционно при НГТ [43, 44].

Гормональная терапия в виде комбинированного применения эстрогенов и прогестерона в дозировках, используемых для оральной контрацепции, оказывается эффективным способом профилактики НК у женщин детородного возраста [45]. У женщин в постменопаузе для этой цели можно использовать селективные модуляторы рецепторов к эстрогенам, такие как тамоксифен и ралоксифен [46—48].

E. Yaniv и соавт. [46] провели контролируемое исследование эффективности тамоксифена в дозе 20 мг в сутки в течение 6 мес у 25 больных, страдающих НГТ. У 9 из 10 больных, получавших тамоксифен, было отмечено снижение частоты и тяжести НК, в то время как в контрольной группе положительная динамика наблюдалась только у 3 из 11 больных.

Положительными побочными действиями тамоксифена являются замедление потери массы костной ткани и улучшение липидного состава крови, однако следует иметь в виду, что тамоксифен увеличивает риск злокачественных новообразований матки.

Антифибринолитические препараты также используются для лечения НК [49]. U. Geisthoff и соавт. [50] в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продемонстрировали 50% снижение НК у больных НГТ при назначении им транексамовой кислоты. Кроме того, аминокапроновая кислота оказывает положительное действие при НТГ, уменьшая тяжесть НК [51].

Имеются отдельные сообщения о возможности использования антиоксидантов, в частности Н-ацетил цистеина, для уменьшения частоты и тяжести НК при НГТ [52].

Особую сложность для лечения НК при НГТ представляют больные с сопутствующими заболеваниями, в том числе с артериальной гипертензией. С одной стороны, артериальная гипертензия может сама по себе быть причиной НК [53—55] и увеличивать частоту и тяжесть НК. С другой стороны, больным с осложнениями артериальной гипертензии нередко требуется по жизненным показаниям назначение антикоагулянтов и антиагрегантов. При инфарктах миокарда у больных НГТ присоединение кровотечений значительно ухудшает состояние и делает прогноз менее благоприятным в 60% случаев [56]. Тем не менее геморрагические осложнения антитромботической терапии у больных НГТ подвержены значительным колебаниям и в случаях жизненной необходимости она не является абсолютно противопоказанной при условии назначения в минимальных возможных дозах препаратов и при тщательном мониторинге системы гемостаза [57].

Таким образом, НГТ — заболевание с нарастающей тяжестью клинических проявлений. Клинический дебют заболевания часто ограничивается рецидивирующими НК с отсроченным присоединением других симптомов, что значительно затрудняет диагностику. Полиорганность поражения при НГТ требует междисциплинарного подхода к диагностике и лечению заболевания. На сегодняшний день не существует ни одного метода, обеспечивающего стойкий контроль носовых кровотечений. Перспективным направлением совершенствования лечения НГТ является применение препаратов на основе гуманизированных моноклональных антител, однако этот вид лечения требует дальнейших многоцентровых рандомизированных исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Н.Б.

Сбор и обработка материала: Н.Б.

Статистическая обработка: Н.Б.

Написание текста: Н.Б.

Редактирование: Н.Б.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Бойко Н.В. — http://orcid.org/0000-0002-1316-5061; е-mail: nvboiko@gmail.com