Преэклампсия (ПЭ), или гестоз, - одно из наиболее часто встречающихся осложнений беременности, протекающее в две стадии. На первой происходит нарушение взаимоотношений между инвазией раннего трофобласта и ремоделированием спиральных артерий, приводящее к недостаточности кровоснабжения плаценты и оксидантному стрессу ее тканей. Вторая стадия выражается в «материнском синдроме», проявляющемся в виде генерализованного системного воспалительного ответа, в который вовлечены и лейкоциты, и эндометрий [17, 25]. Клиническими симптомами ПЭ являются потеря интраваскулярного объема и отеки, развившиеся вследствие генерализованной дисфункции эндотелия. Клинические симптомы потенцируются гипертензией, сопровождающейся протеинурией и сниженным коллоидно-осмотическим давлением в плазме. В целом при развитии ПЭ поражаются церебральная, васкулярная и коагуляционная системы, почки, печень. Распространенными симптомами являются гиперрефлексия и прогрессирующий отек [17].

Несмотря на значительное количество исследований по изучению патогенеза ПЭ, до сих пор нет единого мнения в том, что является пусковым механизмом развития данной патологии. Известно, что факторами риска развития ПЭ служат наличие до беременности антифосфолипидного синдрома, а также соматической патологии, сопровождающейся дисфункцией соединительной ткани и микроциркуляторного русла, гипертензией и нефропатией. При этом развитие ПЭ сопровождается усилением имеющихся патологических проявлений - вазоспазмом, активацией коагуляционной системы, усилением воспалительного ответа и ишемией тканей [20], частым развитием HELLP-синдрома. Помимо перечисленных факторов риска, высока вероятность возникновения данного осложнения у женщин старше 35 лет, первородящих, при многоплодии и при перенесенном гестозе в анамнезе [17]. Показано, что у женщин, предрасположенных к возникновению ПЭ, повышен уровень холестерина и триглицеридов, мочевины и глюкозы в крови [16], часто отмечается резистентность к инсулину [19].

В настоящее время существует несколько теорий, описывающих первопричины возникновения ПЭ. В первую очередь это теория о генетической детерминированности заболевания. Показано, что ПЭ чаще развивается у пациенток с лейденской мутацией [17]. При ПЭ часто наблюдаются нарушения в своевременной активации генов белков, участвующих в развитии беременности, а также изменения в темпах их синтеза. Так, установлено, что при данной патологии значительно снижена экспрессия гена синцитина-2, который наравне с синцитином-1 активно участвует в стимуляции миграции клеток цитотрофобласта и развитии плаценты [8]. ПЭ часто сопровождается нарушениями синтеза растворимой ФМС-подобной тирозинкиназы 1 и растворимого эндоглина, что приводит к дисфункции эндотелия и сердечно-сосудистой системы материнского организма [14]. При развитии ПЭ отмечаются усиление экспрессии гена и изменения в локализации на синцитиотрофобласте кластерина - мультифункционального белка, участвующего в агрегации белков, ингибировании комплемент-опосредованного разрушения клеток, а также в адаптивной регенерации и апоптозе клеток [27]. Риск развития ПЭ зависит и от гаплотипа гена эндотелиальной NO-синтазы [24]. Установлено, что полиморфизм гена ангиотензиногена повышает риск развития гипертензии при беременности, а также является одной из причин развития ПЭ [35]. В патогенезе ПЭ значительную роль играет дисбаланс факторов роста, в частности эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) или плацентарного фактора роста и факторов, ингибирующих ангиогенез (растворимая ФМС-подобная тирозинкиназа 1, растворимый эндоглин). При этом при нормальной беременности усиливается синтез VEGF, а при беременности, осложненной ПЭ, эти изменения либо начинаются позже, либо вообще не наблюдаются [28]. Однако по данным других авторов, в I триместре беременности, осложняющейся в последующем ПЭ, усилена экспрессия генов VEGF и его рецептора, трансформирующего фактора роста 1 бета (TGF-beta1), эндоглина, фактора роста плаценты (PlGF), а также генов, кодирующих геммоксигеназу-1 и супероксиддисмутазу. Данная группа авторов полагает, что гиперэкспрессия генов, задействованных в ангиогенезе и развитии оксидантного стресса трофобластов в I триместре, приводит к развитию ПЭ [13]. Помимо нарушений в темпах и сроках синтеза различных регуляторных субстанций, отмечаются анормальные структурные изменения в самих синтезируемых белках. В частности, при ПЭ наблюдается дефицит гипергликозилированного хорионического гонадотропина, участвующего при неосложненной беременности в инвазии трофобласта, а также стимулирующего рост клеток цитотрофобласта плаценты [10]. Наконец, показано, что изменения в аллелях антигенов HLA класса II приводят к развитию ПЭ [23].

Последний факт напрямую связан со второй причиной развития ПЭ - врожденными либо функциональными нарушениями в иммунной системе матери. Показано, что неадекватная инвазия трофобласта может быть следствием сниженной экспрессии HLA-G, провоцирующей нарушения во взаимодействиях тканей трофобласта с децидуальными NK-клетками и их рецепторами, которые, как считается, играют ведущую роль в процессах синтеза иммунорегуляторных цитокинов и ангиогенных факторов [25]. В целом в последнее время принято считать, что врожденный иммунитет играет более значительную роль при развитии ПЭ, чем приобретенный. При развитии данного осложнения наблюдается усиление экспрессии генов CD69, перфорина и ИФНg в мононуклеарных клетках, что, по мнению авторов, свидетельствует о дисрегуляции экспрессии NK-клеточных рецепторов. Более того, активированные инвариантные NK-клетки имеют повышенный цитотоксический потенциал при ПЭ [21]. При ПЭ отмечаются изменения или нарушения в экспрессии генов фуколинов, являющихся компонентом врожденного гуморального иммунитета за счет участия в распознавании углеводных остатков патологических агентов [36]. Согласно последним данным, при ПЭ наблюдается потеря иммунной толерантности. Количество лимфоцитов CD3+ CD56+ при ПЭ значительно снижено, уровни CD4+ CD25+ демонстрируют тенденцию к снижению, тем более выраженную, чем сильнее гипертензия при утяжелении ПЭ [5]. При этом известно, что децидуальные натуральные киллеры (отдельная популяция CD56 светлых лимфоцитов CD16) модулируют инвазию трофобласта и ремоделирование спиральных артерий матери как при помощи контактных, так и посредством бесконтактных механизмов. Кроме того, изменения в экспрессии поверхностных рецепторов, осуществляемые данными лимфоцитами, модулируют иммунный ответ матери во время имплантации и плацентации. Авторы предполагают, что данный тип NK-клеток наравне с цитокинами, хемокинами и факторами роста влияет на миграцию трофобласта [12].

При развитии ПЭ наблюдается увеличение концентрации целого ряда различных аутоантител. В частности, данная патология характеризуется появлением в циркуляторном русле антител к рецептору ангиотензина II [14], а именно к рецептору ангиотензина II типа 1А (AT1-AA). Показано, что эти аутоантитела индуцируют вазоконстрикцию при проведении экспериментов in vitro [34]. Помимо этого, наблюдается увеличение концентрации в крови матери аутоантител к альфа-2-макроглобулину (МГ) и ассоциированному с беременностью альфа-2-гликопротеину (АБГ) - полифункциональным белкам-регуляторам, транспортирующим целый ряд биологически активных субстанций (от низкомолекулярных цитокинов до фрагментов генома) к органам и тканям и участвующим, прямо либо опосредованно, во всех процессах, происходящих при развитии беременности от оплодотворения до родов [1]. В то же время при ПЭ наблюдается активация лейкоцитов, обнаруживается гораздо большее количество нейтрофилов, вызывающих инфильтрацию эндотелия. При этом авторы публикации считают, что из всех лейкоцитов именно нейтрофилы провоцируют васкулярную дисфункцию при ПЭ [7].

Развитие ПЭ сопровождается нарушениями в синтезе как классических провоспалительных, так и регуляторных цитокинов, в частности при ПЭ трофобласт и лейкоциты секретируют ИЛ-16С, участвующий, по мнению авторов, в активации иммунного и воспалительного ответа при развитии данной патологии, тем активнее, чем выше степень тяжести ПЭ. Помимо крови повышенное содержание ИЛ-16С обнаруживается также на эндотелии [15]. При ПЭ увеличено количество ИЛ-4, синтезирующих цитотоксические Т-клетки, и снижено количество ИЛ-2, синтезирующих Т-хелперы, а также ИЛ-12, синтезирующих моноциты, по сравнению с таковыми при нормальной беременности, т.е. наблюдается определенный дефицит Th1-цитокинпродуцирующих клеток на фоне избытка Th2-типа Т-хелперов [30]. В целом в течение нескольких лет в репродуктологии доминировала гипотеза Th1/Th2, согласно которой пусковым механизмом ПЭ называлось смещение иммунного ответа в сторону Th2-типа с последующим синтезом соответствующих цитокинов. Однако, согласно новым исследованиям, физиологическая беременность - это по сути контролируемая воспалительная реакция, как на ранней стадии имплантации, так и впоследствии (при увеличении срока она усиливается), а ключевым является взаимодействие NK-клеток матери и трофобласта плаценты [26].

Последнее утверждение подводит нас к третьей причине, рассматриваемой в качестве ключевого механизма развития ПЭ, а именно к наличию синдрома системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrom или SIRS), а также синдрома эндогенной интоксикации при поздней ПЭ. При этом определяющим фактором некоторые авторы считают наличие экзогенной инфекции в репродуктивной системе матери до возникновения беременности. Установлено, что при ПЭ повышены уровни таких маркеров воспаления, как ИЛ-6, ФНОα, С-реактивный белок. Показано, что хроническая субклиническая бактериальная инфекция может быть причиной развития ПЭ. Предполагается, что подобное вялотекущее воспаление приводит к развитию дисфункции эндотелия в ранние сроки беременности, что и провоцирует развитие ПЭ [19]. Другие авторы утверждают, что инфекционное воспаление является пусковым механизмом развития ПЭ, но не напрямую, а опосредованно [31]. В частности показано, что возникающая на ранних стадиях развития ПЭ маточно-плацентарная ишемия приводит к выбросу в кровоток биоактивных молекул (нейрокинина В, основного белка миелина и пр.) - раздражителей нейрональных рецепторов и нейронов, влияющих на синаптическую трансмиссию, выживаемость нейронов [3, 32] и способных вызвать эффекты, сходные с последствием введения экзотоксинов, включая генерализованные тонические конвульсии [17]. Кроме того, вызываемый ишемией локальный некроз трофобластов способен провоцировать системную активацию эндотелия путем стимуляции секреции фагоцитами ИЛ-6 [9]. В целом считается, что стимул к развитию синдрома системного воспалительного ответа приходит от плаценты. Наблюдаемые при ПЭ ишемия и в то же время оксидантный стресс тканей плаценты могут приводить к апоптозу или некрозу клеток синцитиотрофобласта. Продукты распада выбрасываются в циркуляторное русло, взаимодействуют с лейкоцитами и эндотелиальными клетками материнского организма, стимулируют выброс провоспалительных цитокинов и развитие воспалительной реакции [25].

Наконец, все чаще упоминается, возможно, одна из ключевых причин развития ПЭ, являющаяся как последствием описанных ранее механизмов, так и, вполне возможно, причиной их возникновения. Речь идет об супероксидном стрессе органов, тканей и, что главное, отдельных белков-регуляторов при ПЭ. Как упоминалось ранее, риск развития ПЭ зависит от гаплотипа гена эндотелиальной NO-синтазы [26]. Оксид азота (NO), синтезируемый из L-аргинина в эндотелиальных клетках, регулирует адгезию лейкоцитов и агрегацию тромбоцитов. Дисфункция пути L-аргинин-NO сопровождается развитием ПЭ при беременности. При этом различные авторы отмечают как повышение, так и снижение содержания таких конечных продуктов метаболизма NO как NO₂ или NO₃ при ПЭ. Предполагается, что дефицит NO-продуктов связан с недостатком кальция, регулирующего метаболизм NO, либо с полиморфизмом гена NO-синтазы, а избыток - с низким содержанием cGMP и снижением биологической активности NO и усилением его деградации, на которую в числе прочего оказывает влияние увеличение в циркуляции супероксидных радикалов и других продуктов воспалительной реакции [18]. Другие авторы также отмечают, что дисфункция эндотелия и сердечно-сосудистой системы материнского организма при ПЭ приводит к увеличению в циркуляции реактивных оксигенных частиц и снижению биоактивности NO [14]. Кроме того, при ПЭ наблюдается гораздо большее количество нейтрофилов [7], участвующих в развитии так называемого кислородного взрыва. При инвазии трофобласта и дальнейшем развитии беременности, вялотекущего воспаления, особенно на фоне экзогенных патологических агентов либо на фоне недостаточности иммунной системы со смещением в сторону неспецифического ответа с реализацией эффекта кислородного взрыва происходит массированное и необратимое окисление белков-регуляторов и белков-транспортеров, находящихся в зоне инвазии и обеспечивающих нормальный рост и развитие плаценты и плода. Давно известно, что избыток перекиси липидов ингибирует простациклинсинтетазу, в результате чего снижается уровень простациклина в тромбоцитах и в эндотелии сосудов, усиливаются адгезия и агрегация тромбоцитов, увеличиваются проницаемость эндотелия и тонус сосудов [11, 34]. Некоторые авторы считают основной причиной развития токсемии при ПЭ развитие оксидантного стресса [4], при котором в плаценте накапливается большое количество активных форм кислорода, повреждающих различные белки, липиды, нуклеиновые кислоты, способствующих образованию токсичных веществ.

Однако особенно губительное воздействие оказывает окисление на белки семейства макроглобулинов - МГ, АБГ, ассоциированный с беременностью протеин плазмы А (РАРР-А). Данная группа регуляторно-транспортных белков активно участвует в регуляции межклеточных взаимодействий в норме и приобретает особое значение при возникновении и развитии беременности. В частности, макроглобулины транспортируют большинство известных цитокинов и факторов роста, включая ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНОα, ИФНγ, трансформирующие факторы роста (1α, 1β, 2β), тромбоцитарный фактор роста, фактор роста нервной ткани, фактор роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста, фактор роста соединительной ткани, остеогенный пептид роста, VEGF, инсулин, липиды и целый ряд других, необходимых для роста субстанций, в клетки, участвуя прямо или косвенно в оплодотворении, имплантации, формировании плаценты и дальнейшем развитии беременности. Дефицит макроглобулинов может приводить к анэмбриональной или внематочной беременности, ранним выкидышам; дефицит РАРР-А ассоциирован с болезнью Дауна. МГ, а также АБГ участвуют в регуляции процессов свертывания крови, обеспечивая до 25% ее антитромбинового потенциала, в контроле процесса фибринолиза. Данная группа белков обладает достаточно мощными антиапоптическими и антибактериальными свойствами [1]. Дефицит циркулирующего МГ способствует активации системы цитотоксических лимфоцитов и натуральных киллеров [22]. Известно, что макроглобулины участвуют в презентации антигенов в реакциях иммунокомпетентных клеток [6]. Активированные при воспалении во время развития ПЭ фагоциты и лимфоциты генерируют большое количество оксидантов HOCl- и хлораминового типа (высвобождающие синглетный кислород), способные частично или полностью инактивировать макроглобулины путем окисления. У окисленных макроглобулинов резко снижается функциональная активность по отношению к протеиназам, изменяется сродство к другим лигандам [33], транспортируемые ими гидролазы могут высвобождаться из комплекса и возвращать свою литическую активность, создавая микросреду с неконтролируемой протеиназной активностью [29]. Массированное повреждение тканей матки и плода оседающими гидролазами в составе окисленных комплексов с макроглобулинами приводит к повторному и более выраженному воспалительному ответу.

Кроме того, нарушение целостности тканей приводит к тому, что обнажаются ранее недоступные антигенные детерминанты, на которые начинают синтезироваться аутоантитела. Вероятно, именно этим объясняется значительное увеличение концентраций целого ряда аутоантител в циркуляции, обнаруживаемое при ПЭ и воспалении придатков [2]. Кроме того, аутоантитела, вероятно, могут формироваться и на субстанции, транспортируемые окисленными макроглобулинами, отличающимися измененной конформационной структурой. Свой вклад в увеличение общего пула аутоантител и развитие воспаления, как упоминалось выше, может внести и наличие изначально (генетически-детерминированно) дефектных белков в циркуляции, и присутствие некротических, либо апоптотических агентов, образующихся вследствие гипоксии трофобласта и формирующейся плаценты. Дополнительное негативное влияние оказывает и наличие сочетанной патологии (что часто встречается при ПЭ), увеличивающее общее количество патологических метаболитов в циркуляторном русле. Наконец, то, что гестоз чаще развивается у первородящих и при многоплодии, объясняется «частичной чужеродностью» плода, состоящего наполовину из генетического материала отца, что неизбежно сопровождается «подпороговым» развитием иммунного ответа и сопутствующей воспалительной реакцией.

Таким образом, легко заметить, что все перечисленные причины развития ПЭ, в той или иной степени взаимосвязаны и могут оказывать влияние друг на друга. При инвазии трофобласта в стенку матки организм матери отвечает развитием иммунной и воспалительной реакции. Данный феномен необходим для своевременной утилизации разрушенных тканей микроокружения и стимуляции роста самого трофобласта. Известно, что ряд провоспалительных цитокинов стимулируют рост и развитие плода, а активируемые при развитии воспалительной реакции моноциты/макрофаги удаляют продукты распада тканей при имплантации из циркуляции. Можно предполагать, что при физиологической беременности данные процессы хоть и не являются «нормальными» с точки зрения метаболизма здоровых доноров, но отвечают потребностям обоих организмов и являются своеобразным компромиссом между условиями, оптимальными для развития плода, и условиями, обеспечивающими приемлемое состояние материнского организма, без серьезных срывов в его функционировании. Однако данное равновесие является достаточно хрупким и теоретически наличие любого из перечисленных негативных компонентов может привести к срыву метаболизма и развитию каскада патологических реакций. Более того, наличие одного из факторов риска развития ПЭ может спровоцировать развитие другого. При этом схожая клиническая симптоматика может быть последствием совершенно различных метаболических нарушений, а ключевым фактором, определяющим начало развития гестоза, вероятнее всего, является необратимое массированное повреждение любого из белков-регуляторов, участвующих в развитии физиологической беременности.