Введение
Преэклампсия (ПЭ) — осложнение беременности, связанное в значительной степени с заболеваемостью и смертностью как матери, так и плода [1]. Ежегодно в мире регистрируется более 8 млн случаев этого патологического состояния [2, 3]. До сих пор не найдено эффективного лечения пациенток с данным грозным осложнением беременности, кроме как родоразрешение.
Патогенез ПЭ сложен и до конца не расшифрован. Установлено, что в основе развития этого осложнения беременности на первом этапе лежит нарушение плацентации вследствие дефекта ремоделирования сосудов миометрия, что приводит к неполноценной инвазии трофобласта на ранних сроках беременности. В дальнейшем поврежденная ишемизированная плацента в избыточном количестве начинает секретировать мощный антиангиогенный фактор — идентифицированный как растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1), которая ингибирует фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) и плацентарный фактор роста (PlGF) [4, 5], обеспечивающие нормальное развитие плаценты и ее функцию, и, циркулируя в кровотоке матери, может вносить вклад в развитие системной дисфункции эндотелия, лежащей в основе лабораторных и клинических проявлений ПЭ [4, 6].
Роль ангиогенных факторов имеет большое значение для прогнозирования данного осложнения беременности. Уровни sFlt-1 и PlGF могут быть определены в плазме и сыворотке крови и, как правило, представляются в виде отношения sFlt-1/PlGF [7—9].
Значение маркеров ангиогенеза очень велико для практического акушерства, поскольку дает возможность прогнозирования ПЭ [9, 10].
В клинической практике для прогнозирования ПЭ активно используется отношение sFlt-1/PlGF. Данный показатель также позволяет проводить дифференциальную диагностику между ПЭ и сочетанной экстрагенитальной патологией, имеющей сходную симптоматику.
Пороговое значение отношения sFlt-1/PlGF ≤38 [11—14] исключает риск развития ПЭ в течение 1-й недели (прогностическое значение отрицательного результата теста 99,3%). В свою очередь значение отношения sFlt-1/PlGF выше 38 указывает на риск развития ПЭ в течение последующих 4 нед. Пороговые значения отношения >85 (20—33,6 нед) и >110 (после 34 нед) тесно связаны с высоким риском развития ПЭ [11—13].
Трактовка отношения sFlt-1/PlGF вызывает трудности, которые связаны с тем, что концентрация как sFlt-1, так и PlGF очень сильно меняется в зависимости от срока гестации и подвержена индивидуальным колебаниям [13, 15]. Можно предположить, что использование различных пороговых значений для различных сроков гестации в дополнение к используемым в настоящее время значениям отношения sFlt-1/PlGF 38, 85 и 110 должно улучшить прогнозирование и качество диагностики ПЭ [11, 16, 17].
Цель исследования — повышение эффективности прогнозирования преэклампсии путем разработки перцентильных значений маркеров преэклампсии для разных сроков гестации с шагом 1 нед.
Материал и методы
По ходу работы методом сплошной выборки проводили скрининговое обследование беременных, при котором определяли концентрации в сыворотке крови белков PlGF, sFlt-1 — маркеров ПЭ. Обследованы 750 беременных, наблюдавшихся и родоразрешенных в учреждениях Московской области. Все беременные были разделены на 3 группы: в 1-ю группу вошли 33 беременных с умеренной ПЭ; 2-ю группу составили 22 беременные с тяжелой ПЭ; 3-я группа (контрольная) включала 695 пациенток без ПЭ.
Все беременные были обследованы в соответствии с приказом Минздрава России от 20.10.20 №1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология».
Определение концентраций sFlt-1, PlGF и их отношения (sFlt-1/PlGF) проводили в сыворотке крови беременных с помощью электрохемилюминесцентных диагностических тестов Elecsys sFlt-1 и Elecsys PlGF на автоматических анализаторах Cobas e411 с последующим расчетом отношения sFlt-1/PlGF для каждого образца сыворотки.
Полученные данные обработаны с помощью оригинальных программ (логистических симптомов, основанных на трехзначной логике и нечисловой статистике, использовании математической аппроксимации значений медиан и квартильных границ для каждого из маркеров ПЭ) [16, 18].
При ненормальном распределении выборки результаты описательной статистики представляли в виде медианы и квартилей, для определения статистически значимых различий между группами использовали непараметрический ранговый критерий Манна—Уитни. Различия считали достоверными при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Обследованные беременные находились в возрасте от 24 до 39 лет.
При анализе соматического статуса выявлено, что у 472 (62,9%) обследованных беременных имелись сочетанные экстрагенитальные заболевания. Наиболее часто встречались следующие: хроническая артериальная гипертензия (ХАГ): в 1-й группе — у 14 (42,4%) беременных, во 2-й группе — у 2 (9,1%), в 3-й группе — у 47 (6,8%); сахарный диабет 1-го типа: в 1-й группе — у 8 (24,2%) беременных, во 2-й группе не было, в 3-й группе — у 30 (4,3%); ожирение: в 1-й группе — у 12 (36,3%) беременных, во 2-й — у 3 (13,6%), в 3-й — у 100 (14,4%); хронический пиелонефрит: в 1-й группе — у 6 (18,1%) беременных, во 2-й — у 3 (13,6%), в 3-й — у 69 (8,9%). Таким образом, ХАГ наиболее часто наблюдалась у беременных 1-й группы (умеренная ПЭ). Частота выявления гинекологических заболеваний была сопоставимой с общепопуляционной.
С целью поиска ранних прогностических маркеров ПЭ всем пациенткам (750 беременным) проводили оценку концентрации sFlt-1, PlGF в различные сроки гестации.
В ходе работы для контрольной группы пациенток (695 беременных) без ПЭ установлены значения концентраций маркеров ПЭ PlGF и sFlt-1 в крови и их динамика в зависимости от гестационного срока (табл. 1, 2).
Таблица 1. Изменение концентрации маркера преэклампсии PlGF у пациенток контрольной группы в течение беременности, пг/мл
| Срок беременности, нед | Перцентили | ||||||
| 3-й | 10-й | 25-й | 50-й | 75-й | 90-й | 97-й | |
| 14,5 | 15,7 | 25,7 | 38,2 | 54 | 71 | 86,8 | 103 |
| 15,5 | 18,8 | 31,4 | 47,6 | 68,5 | 91,1 | 112 | 134 |
| 16,5 | 23,6 | 40,3 | 62,2 | 90,9 | 123 | 153 | 183 |
| 17,5 | 29,4 | 51,5 | 80,9 | 120 | 164 | 207 | 250 |
| 18,5 | 35,7 | 63,9 | 103 | 155 | 215 | 273 | 332 |
| 19,5 | 41,9 | 76,9 | 126 | 194 | 272 | 349 | 429 |
| 20,5 | 47,4 | 89,3 | 149 | 234 | 333 | 432 | 536 |
| 21,5 | 52 | 101 | 172 | 274 | 397 | 520 | 651 |
| 22,5 | 55,2 | 110 | 192 | 312 | 459 | 608 | 768 |
| 23,5 | 57 | 117 | 208 | 347 | 517 | 694 | 885 |
| 24,5 | 57,2 | 121 | 221 | 375 | 569 | 773 | 996 |
| 25,5 | 55,9 | 122 | 228 | 396 | 612 | 842 | 1100 |
| 26,5 | 53,2 | 120 | 231 | 410 | 644 | 898 | 1180 |
| 27,5 | 49,4 | 115 | 228 | 414 | 664 | 938 | 1250 |
| 28,5 | 44,7 | 108 | 220 | 410 | 670 | 960 | 1290 |
| 29,5 | 40,3 | 99,8 | 208 | 396 | 659 | 955 | 1300 |
| 30,5 | 38,7 | 95,3 | 198 | 375 | 621 | 898 | 1220 |
| 31,5 | 36,3 | 88,8 | 184 | 347 | 572 | 825 | 1120 |
| 32,5 | 33,2 | 80,8 | 166 | 312 | 514 | 740 | 1000 |
| 33,5 | 29,6 | 71,5 | 146 | 274 | 450 | 646 | 872 |
| 34,5 | 25,6 | 61,5 | 125 | 234 | 383 | 548 | 739 |
| 35,5 | 21,4 | 51,3 | 104 | 194 | 316 | 451 | 607 |
| 36,5 | 17,4 | 41,4 | 83,7 | 155 | 252 | 360 | 483 |
| 37,5 | 13,6 | 32,3 | 65,1 | 120 | 195 | 278 | 373 |
| 38,5 | 10,4 | 24,6 | 49,4 | 90,9 | 147 | 209 | 280 |
| 39,5 | 7,95 | 18,7 | 37,3 | 68,5 | 110 | 157 | 210 |
Таблица 2. Изменение концентрации маркера преэклампсии sFlt-1 у пациенток контрольной группы в течение беременности, пг/мл
| Срок беременности, нед | Перцентили | ||||||
| 3-й | 10-й | 25-й | 50-й | 75-й | 90-й | 97-й | |
| 14,5 | 689 | 1100 | 1610 | 2240 | 2910 | 3520 | 4120 |
| 15,5 | 610 | 985 | 1450 | 2040 | 2670 | 3250 | 3830 |
| 16,5 | 539 | 883 | 1320 | 1870 | 2460 | 3010 | 3560 |
| 17,5 | 478 | 794 | 1200 | 1720 | 2280 | 2800 | 3330 |
| 18,5 | 426 | 717 | 1100 | 1590 | 2120 | 2630 | 3140 |
| 19,5 | 382 | 654 | 1010 | 1480 | 2000 | 2490 | 2990 |
| 20,5 | 347 | 604 | 946 | 1400 | 1910 | 2400 | 2890 |
| 21,5 | 320 | 566 | 899 | 1350 | 1850 | 2340 | 2840 |
| 22,5 | 301 | 541 | 870 | 1320 | 1830 | 2330 | 2850 |
| 23,5 | 288 | 527 | 860 | 1320 | 1850 | 2370 | 2910 |
| 24,5 | 282 | 525 | 867 | 1350 | 1910 | 2460 | 3030 |
| 25,5 | 282 | 532 | 892 | 1400 | 2000 | 2600 | 3220 |
| 26,5 | 287 | 550 | 933 | 1480 | 2130 | 2780 | 3470 |
| 27,5 | 297 | 577 | 989 | 1590 | 2300 | 3020 | 3790 |
| 28,5 | 311 | 613 | 1060 | 1720 | 2510 | 3310 | 4160 |
| 29,5 | 330 | 657 | 1150 | 1870 | 2750 | 3640 | 4600 |
| 30,5 | 354 | 710 | 1250 | 2040 | 3010 | 4010 | 5080 |
| 31,5 | 382 | 771 | 1360 | 2240 | 3310 | 4410 | 5600 |
| 32,5 | 416 | 840 | 1490 | 2450 | 3630 | 4840 | 6150 |
| 33,5 | 454 | 918 | 1620 | 2680 | 3970 | 5290 | 6720 |
| 34,5 | 499 | 1010 | 1770 | 2920 | 4320 | 5750 | 7300 |
| 35,5 | 549 | 1100 | 1930 | 3170 | 4680 | 6220 | 7880 |
| 36,5 | 662 | 1270 | 2160 | 3430 | 4940 | 6460 | 8060 |
| 37,5 | 817 | 1490 | 2420 | 3700 | 5170 | 6610 | 8100 |
| 38,5 | 992 | 1720 | 2680 | 3970 | 5400 | 6760 | 8150 |
| 39,5 | 1190 | 1970 | 2960 | 4240 | 5620 | 6910 | 8210 |
Было установлено, что концентрация белка PlGF (см. табл. 1) увеличивается в I триместре беременности, достигает максимума на 28—30-й неделе, а затем постепенно убывает по мере увеличения срока гестации. В свою очередь концентрация белка sFlt-1 вначале имеет тенденцию к медленному изменению, а затем, после 28—30 нед быстро возрастает, достигая максимума к моменту родов, подавляя действие фактора роста PlGF.
Представленные таблицы концентрации белков — маркеров ангиогенеза для различных сроков гестации (от 14,5 до 39,5 нед) у беременных без ПЭ нами разработаны с целью удобства и повышения эффективности прогнозирования и диагностики ПЭ математическим путем. Данные этих таблиц могут служить нормативными значениями для оценки уровней белков — маркеров ПЭ, а также служить маркерами риска развития ПЭ на разных сроках гестации при уровне хотя бы одного из белков — маркеров ПЭ, выходящем за пределы 25-го и 75-го перцентилей, что может помочь в прогнозе и диагностике ПЭ.
Мы проанализировали в динамике концентрации PlGF: у 15 пациенток 1-й группы перцентильные значения концентрации данного маркера находились в пределах границ межквартильного интервала — между 25-м и 75-м перцентилями. Снижение концентрации маркера PlGF ниже 25-го перцентиля наблюдалось у 8 беременных, у 5 пациенток на протяжении всей беременности были высокие показатели, и у 5 до 28 нед значения соответствовали таковым выше 75-го перцентиля с последующим снижением.
Перцентильные значения концентрации маркеров PlGF во 2-й группе были ниже 25-го перцентиля на протяжении всей беременности у 14 беременных, выше 75-го перцентиля — у 1 пациентки, у 2 были выше 75-го перцентиля до 28 нед с последующим снижением. У 5 пациенток перцентильные значения концентрации маркера PlGF отстаивались в пределах нормы до 28 нед с последующим их снижением ниже 25-го перцентиля.
Аналогично проанализированы перцентильные значения уровня sFlt-1. В 1-й группе у 10 беременных значения уровня sFlt-1 на протяжении всей беременности были в пределах межквартильного интервала, у 4 после 28 нед отмечался быстрый рост, у 8 пациенток значения были на протяжении всей беременности ниже 25-го перцентиля, у 11 беременных — выше 75-го перцентиля. По данным литературы [19], отношение sFlt-1/PlGF имеет очень высокую прогностическую значимость для исключения развития ПЭ в течение 7—14 дней у беременных, что подтверждается и нашими данными (табл. 3).
Таблица 3. Изменение отношения sFlt-1/PlGF у пациенток контрольной группы
| Срок беременности, нед | Перцентили | ||||||
| 3-й | 10-й | 25-й | 50-й | 75-й | 90-й | 97-й | |
| 14,5 | 7,35 | 11,9 | 17,5 | 24,5 | 32,1 | 39,0 | 45,9 |
| 15,5 | 5,86 | 9,81 | 14,9 | 21,5 | 28,7 | 35,5 | 42,3 |
| 16,5 | 4,59 | 8,0 | 12,5 | 18,6 | 25,3 | 31,8 | 38,4 |
| 17,5 | 3,54 | 6,41 | 10,4 | 15,8 | 22,0 | 28,0 | 34,3 |
| 18,5 | 2,68 | 5,04 | 8,41 | 13,2 | 18,7 | 24,3 | 30,1 |
| 19,5 | 1,99 | 3,88 | 6,69 | 10,8 | 15,7 | 20,6 | 25,9 |
| 20,5 | 1,44 | 2,93 | 5,2 | 8,61 | 12,8 | 17,1 | 21,8 |
| 21,5 | 1,02 | 2,15 | 3,96 | 6,73 | 10,2 | 13,9 | 18,0 |
| 22,5 | 0,706 | 1,56 | 2,95 | 5,16 | 8,03 | 11,1 | 14,5 |
| 23,5 | 0,485 | 1,11 | 2,18 | 3,92 | 6,23 | 8,76 | 11,6 |
| 24,5 | 0,337 | 0,804 | 1,63 | 3,02 | 4,91 | 7,01 | 9,43 |
| 25,5 | 0,249 | 0,619 | 1,3 | 2,47 | 4,11 | 5,97 | 8,14 |
| 26,5 | 0,208 | 0,539 | 1,17 | 2,29 | 3,9 | 5,76 | 7,95 |
| 27,5 | 0,203 | 0,547 | 1,22 | 2,47 | 4,31 | 6,47 | 9,06 |
| 28,5 | 0,223 | 0,627 | 1,45 | 3,02 | 5,38 | 8,22 | 11,7 |
| 29,5 | 0,261 | 0,765 | 1,83 | 3,92 | 7,15 | 11,1 | 16,0 |
| 30,5 | 0,31 | 0,946 | 2,34 | 5,16 | 9,65 | 15,2 | 22,3 |
| 31,5 | 0,363 | 1,16 | 2,96 | 6,73 | 12,9 | 20,7 | 30,7 |
| 32,5 | 0,418 | 1,39 | 3,67 | 8,61 | 16,9 | 27,6 | 41,5 |
| 33,5 | ,47 | 1,63 | 4,46 | 10,8 | 21,6 | 35,9 | 54,8 |
| 34,5 | 0,564 | 1,97 | 5,42 | 13,2 | 26,5 | 44,2 | 67,6 |
| 35,5 | 0,702 | 2,41 | 6,57 | 15,8 | 31,5 | 52,3 | 79,5 |
| 36,5 | 0,856 | 2,9 | 7,81 | 18,6 | 36,8 | 60,7 | 91,9 |
| 37,5 | 1,03 | 3,43 | 9,13 | 21,5 | 42,3 | 69,3 | 105 |
| 38,5 | 1,21 | 4,0 | 10,5 | 24,5 | 47,9 | 78,1 | 117 |
| 39,5 | 1,41 | 4,59 | 12,0 | 27,6 | 53,5 | 86,8 | 130 |
Динамика концентрации белков — маркеров ПЭ у пациенток с умеренной и тяжелой ПЭ до 28 нед аналогична таковой в контрольной группе, а затем кардинально меняется. В группе беременных с умеренной ПЭ уровень sFlt-1 очень быстро увеличивается до 35-й недели, а затем плавно убывает. У беременных с тяжелой ПЭ концентрация sFlt-1 увеличивается еще быстрее до 32-й недели, а затем быстро убывает.
Таким образом, взаимосвязь маркеров sFlt-1 и PlGF подтверждает быстрый рост уровня отношения sFlt-1/PlGF на гестационных сроках более 28 нед у пациенток с ПЭ и оправдывает использование этого отношения после 28 нед гестации.
На основании полученных в работе данных выявлено, что дисбаланс PlGF или sFlt-1, т.е. как аномально высокие, так и аномально низкие концентрации этих маркеров (ниже 25-го и выше 75-го перцентиля) имеют большое значение в прогнозировании риска развития ПЭ. Данные авторов согласуются с данными литературы о дисбалансе маркеров ангиогенеза [20].
На основании представленных результатов подтверждена эффективность разработанного правила прогнозирования высокого риска развития ПЭ: «на ранних сроках с 16—20 нед беременности необходимо проводить не менее двух измерений концентрации белков PlGF, sFlt-1 с интервалами между измерениями 4 нед. Высокий риск развития ПЭ у беременных существует при уровне хотя бы одного из маркеров sFlt и/или PlGF, выходящих за границы межквартильного интервала при двух последовательных измерениях с промежутком 4 нед» [11] (чувствительность 0,79, специфичность 0,99). На основании этого правила диагноз ПЭ у 53 (96%) обследуемых беременных был подтвержден.
Анализ наших данных показал, что для прогнозирования развития ранней ПЭ целесообразно использовать отдельные показатели маркеров ПЭ, а после 28 нед беременности значимым становится их отношение sFlt-1/PlGF.
Клиническое наблюдение 1. Пациентка А., 35 лет, по направлению поликлинического отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ в плановом порядке госпитализирована в акушерское физиологическое отделение (АФО) с диагнозом: беременность 26—27 нед. Угроза преждевременных родов. ИЦН (хирургическая коррекция). Хроническая артериальная гипертензия. Хронический пиелонефрит, ремиссия.
Из анамнеза: хроническая артериальная гипертензия (ХАГ) с 2011 г., максимальный подъем АД до 190/100 мм рт.ст., получала антигипертензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента). Перед настоящей беременностью самостоятельно отменила терапию. Наследственность по линии матери отягощена гипертонической болезнью. Данная беременность первая, по результату скрининга I триместра выявлен высокий риск развития ПЭ до 34 нед (1:44), до 37 нед (1:15) и задержки роста плода до 37 нед (1:25), в связи с чем с ранних сроков получала ацетилсалициловую кислоту в дозе 150 мг/сут.
В сроке 14 нед беременности повышение АД до 130/90 мм рт.ст., в связи с чем начата антигипертензивная терапия (метилдопа 250 мг 3 раза в день с дальнейшим увеличением до 500 мг 3 раза в день). Результаты исследования биомаркеров ПЭ в крови в сроке 16 нед: PIGF — 32,6 пг/мл (8-й П), sFlt-1 — 1126,0 пг/мл (20-й П), соотношение — 34,5 (93-й перцентиль). В 18 нед гестации стационарное лечение в ГБУЗ МО МОНИИГ по поводу угрозы прерывания беременности, проведена хирургическая коррекция ИЦН путем наложения циркулярного шва на шейку матки (29.11.22). Повторная госпитализация в сроке беременности 20 нед с жалобами на кровянистые выделения из половых путей и повышение АД до 150/90 мм рт.ст. — проведена гемостатическая и антигипертензивная терапия. Получены данные исследования биомаркеров ПЭ в крови в 20 нед беременности (через 4 нед): PIGF — 40,6 пг/мл (2-й перцентиль), sFlt-1 — 3176,0 пг/мл (87-й перцентиль), соотношение: 78,27 (>97-й перцентиль).
При суточном мониторировании АД (СМАД) в 28 нед гестации (08.02.23): наибольшее среднее артериальное давление — САД (день) 174/108 мм рт.ст. Наибольшее САД (ночь) 172/110 мм рт.ст.
Проведено УЗИ: беременность 28 нед. Тазовое предлежание. Предполагаемая масса плода 1000—1100 г (21-й перцентиль). Гемодинамических нарушений нет. По данным центральной гемодинамики (ЦГД) от 14.02.23: гипокинетическое кровообращение с генерализованным сосудистым спазмом, общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) 1900 дин·см–5. В сроке 28—29 нед в анализе мочи выявлена протеинурия 3 г/л, в суточной порции — 3 г/л.
Объективно: состояние средней тяжести. Голова не болит. Зрение ясное. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые, обычной окраски. АД 165/100 мм рт.ст. Пульс 88 в 1 мин. Отеки голеней и стоп. Принимая во внимание развитие тяжелой ПЭ, высокий риск материнской и перинатальной смертности, развитие тяжелых осложнений, дальнейшее пролонгирование беременности не показано.
20.02.23 проведены снятие циркулярного шва с шейки матки, положенного с целью коррекции ИЦН, и абдоминальное родоразрешение — нижнесрединное чревосечение, истмико-корпоральное кесарево сечение под спинальной анестезией. Родился живой недоношенный мальчик, массой 1160 г и длиной 38 см без видимых пороков развития с оценкой по шкале Апгар 3, 6, 7 баллов.
В послеоперационном периоде проводилась утеротоническая, антибактериальная, пробиотическая, антианемическая, антигипертензивная терапия, профилактика тромбоэмболических осложнений.
Пациентка А. выписана в удовлетворительном состоянии на 7-е сутки после истмико-корпорального кесарева сечения. Ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН).
Клиническое наблюдение 2. Пациентка Б., по направлению поликлинического отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ в плановом порядке госпитализирована в отделение АФО с диагнозом: беременность 36 нед. Сахарный диабет 1-го типа. Диабетическая нефропатия. Хроническая болезнь почек (ХБП) С2А3. Рубец на матке после кесарева сечения в 2019 г. Пролиферативная диабетическая ретинопатия обоих глаз, локальная тракционная отслойка сетчатки правого глаза с захватом центральной ямки желтого пятна. Состояние после лазерной коагуляции сетчатки (ЛКС) левого глаза в 2019 г. Диабетическая нейропатия, дистальный тип, сенсорная форма. Хроническая артериальная гипертензия (ХАГ).
Из анамнеза: сахарный диабет с 2-летнего возраста. Наследственность отягощена по сахарному диабету 2-го типа у отца. Беременность 4-я, предстояли 2-е роды.
Первая беременность в 2019 г. — плановое кесарево сечение (ГБУЗ МО МОНИИАГ) на сроке беременности 37—38 нед в связи с лазерной коагуляцией сетчатки левого глаза во время беременности. Родилась здоровая доношенная девочка, растет и развивается согласно возрасту; 2-я и 3-я беременности — медикаментозные аборты в сроке беременности до 11 нед по желанию женщины, в обоих случаях проводилось выскабливание стенок полости матки, без осложнений.
Данная беременность наступила спонтанно. По результатам скрининга I триместра выявлен высокий риск развития ПЭ до 34 нед (1:79), до 37 нед (1:55), в связи с чем с ранних сроков получала ацетилсалициловую кислоту в дозе 150 мг/сут. В анализе мочи в сроке беременности 12 нед выявлена протеинурия 0,4 г/л. Проведено УЗИ почек 08.02.23: УЗ-признаков патологии почек и надпочечников не выявлено. Консультирована в 13 нед гестации нефрологом Московского областного научно-исследовательского клинического института имени М.Ф. Владимирского (МОНИКИ), поставлен диагноз: диабетическая нефропатия, ХБП С1А3. Неоднократно на протяжении всей беременности консультирована эндокринологом ГБУЗ МО МОНИИАГ — рекомендации соблюдает.
В сроке 14—15 нед беременности при плановом приеме в поликлиническом отделении ГБУЗ МО МОНИИАГ в суточном анализе мочи выявлена протеинурия 2,24 г/л, предложена госпитализация в АФО ГБУЗ МОНИИАГ — отказалась. С 15 нед беременности повышение АД до 140/90 мм рт.ст., в связи с чем начата антигипертензивная терапия после консультации кардиолога (метилдопа 250 мг 3 раза в день с дальнейшим увеличением до 500 мг 3 раза в день).
В 16—17 нед гестации в суточном анализе мочи протеинурия — 3,72 г/л, предложена госпитализация в АФО ГБУЗ МО МОНИИАГ — согласилась. В клинике проведено обследование: проба Реберга от 20.03.23 — креатинин в крови 130,7 мкмоль/л, креатинин в моче 6500 мкмоль/л, креатинин в суточном количестве мочи 15,6 ммоль/л, минутный диурез 1,67 мл/мин, величина клубочковой фильтрации 84,5 мл/мин, реабсорбция 97,9%. Анализ мочи по Нечипоренко — отклонений не выявлено. Суточный анализ мочи — выявлена протеинурия — 1 г/л.
УЗИ почек: эхо-картина без структурных изменений в B-режиме, снижение васкуляризации почечной паренхимы. Допплерометрия от 23.03.23 — гемодинамических нарушений в маточных артериях не выявлено. Показатели гликемического профиля от 23.03.23: 2,1, 6,5, 3,6, 6,2, 5,8 ммоль/л. Консультирована офтальмологом научно-исследовательского института (НИИ) глазных болезней — дегенерация сетчатки правого глаза. Рекомендовано: применение препарата сулодексида в течение всей беременности. С 18 нед беременности отмечено появление отеков голеней и стоп. Повторная госпитализация в АФО ГБУЗ МО МОНИИАГ в сроке 20—21 нед беременности. При проведении суточного мониторирования АД: нормальные показатели периферического кровообращения. Получены данные оценки биомаркеров ПЭ в крови (20 нед гестации): PIGF — 165,4 пг/мл (30-й перцентиль), sFlt-1 — 1455,0 пг/мл (52-й перцентиль), соотношение — 8,8 (51-й перцентиль). В общем анализе мочи от 06.04.23 протеинурия 2 г/л (без отрицательной динамики), суточная протеинурия 2,4 г/л. Проба Реберга от 07.04.23: креатинин крови 115,1 мкмоль/л; креатинин мочи 4313 мкмоль/л; минутный диурез 1,46 мл/мин; реабсорбция воды 97,3%. Повторное измерение биомаркеров ПЭ в сроке 24 нед: PIGF — 221,4 пг/мл (25-й перцентиль), sFlt-1 — 928,4 пг/мл (30-й перцентиль), соотношение: 4,19 (73-й перцентиль). Уровни маркеров на 20-й и 24-й неделях гестации указывают на отсутствие риска развития ПЭ, что позволяет пролонгировать беременность, а протеинурия в моче свидетельствует о ХБП.
В сроке 37 нед беременности повторная госпитализация в АФО ГБУЗ МО МОНИИАГ для дообследования и родоразрешения. При клинико-лабораторном обследовании выявлена анемия легкой степени (Hb 95 г/л), в анализе мочи — протеинурия 4 г/л, в суточной порции 8 г/л.
Данные УЗИ от 27.07.23: беременность 36—37 нед. Головное предлежание. Гемодинамические нарушения не выявлены. УЗ-признаки диабетической фетопатии не выявлены. Предполагаемая масса плода 2240 г (10-й перцентиль) — не соответствует гестационному возрасту.
Объективно: состояние средней тяжести (по тяжести экстрагенитальной патологии). Голова не болит. Зрение ясное. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные, чистые, умеренно влажные. Гликемия натощак 3,8 ммоль/л. АД 120/70, 115/85 мм рт.ст. Пульс 78 в минуту. Отеки голеней и стоп. Принимая во внимание стремительное нарастание протеинурии у пациентки с тяжелой эндокринной патологией (сахарный диабет 1-го типа с поздними осложнениями), высокий риск присоединения ПЭ, эклампсии, нарастание степени тяжести ХБП, дальнейшее пролонгирование беременности противопоказано.
04.08.23 проведено абдоминальное родоразрешение — повторное (2-е) кесарево сечение в нижнем маточном сегменте разрезом по Дерфлеру под спинальной анестезией. Гемотрансфузия. Родилась живая доношенная девочка массой 2170 г и длиной 46 см, без видимых пороков развития с оценкой по шкале Апгар 8 и 9 баллов. В послеоперационном периоде проводилась утеротоническая, антибактериальная, пробиотическая, антианемическая и инсулинотерапия, профилактика тромбоэмболических осложнений.
Пациента Б. выписана в удовлетворительном состоянии на 4-е сутки после кесарева сечения с ребенком.
Заключение
Использование разработанных таблиц перцентильных значений концентрации PlGF, sFlt-1 и их соотношения позволяет прогнозировать ПЭ в различные сроки, начиная с 14 нед беременности.
Дисбаланс PlGF или sFlt-1, т.е. как аномально высокие, так и аномально низкие концентрации белков-маркеров (ниже 25-го и выше 75-го перцентиля) имеют большое значение в прогнозировании ПЭ и выявлении ее риска, а также оптимизации тактики ведения беременности.
Подтверждена эффективность ранее разработанного правила прогнозирования высокого риска развития ПЭ [11], которое позволяет с высокой точностью прогнозировать развитие ПЭ, в том числе ее тяжелых форм.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.А. Петрухин, И.О. Шугинин
Сбор и обработка материала — Р.С. Осипов, М.О. Матвеев, А.А. Травкина, Т.С. Будыкина
Статистическая обработка данных — Р.С. Осипов, Т.С. Будыкина
Написание текста — Р.С. Осипов
Редактирование — В.А. Петрухин, И.О. Шугинин, Т.С. Коваленко
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of the authors:
Concept and design of the study — V.A. Petrukhin, I.O. Shuginin
Data collection and processing — R.S. Osipov, M.O. Matveev, A.A. Travkina, T.S. Budykina
Stalistical processing of the data — R.S. Osipov, T.S. Budykina
Text writing — R.S. Osipov
Editing — V.A. Petrukhin, I.O. Shuginin, T.S. Kovalenko
Authors declare lack of the conflicts of interests.