Введение

Преэклампсия (ПЭ) — осложнение беременности, связанное в значительной степени с заболеваемостью и смертностью как матери, так и плода [1]. Ежегодно в мире регистрируется более 8 млн случаев этого патологического состояния [2, 3]. До сих пор не найдено эффективного лечения пациенток с данным грозным осложнением беременности, кроме как родоразрешение.

Патогенез ПЭ сложен и до конца не расшифрован. Установлено, что в основе развития этого осложнения беременности на первом этапе лежит нарушение плацентации вследствие дефекта ремоделирования сосудов миометрия, что приводит к неполноценной инвазии трофобласта на ранних сроках беременности. В дальнейшем поврежденная ишемизированная плацента в избыточном количестве начинает секретировать мощный антиангиогенный фактор — идентифицированный как растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1), которая ингибирует фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) и плацентарный фактор роста (PlGF) [4, 5], обеспечивающие нормальное развитие плаценты и ее функцию, и, циркулируя в кровотоке матери, может вносить вклад в развитие системной дисфункции эндотелия, лежащей в основе лабораторных и клинических проявлений ПЭ [4, 6].

Роль ангиогенных факторов имеет большое значение для прогнозирования данного осложнения беременности. Уровни sFlt-1 и PlGF могут быть определены в плазме и сыворотке крови и, как правило, представляются в виде отношения sFlt-1/PlGF [7—9].

Значение маркеров ангиогенеза очень велико для практического акушерства, поскольку дает возможность прогнозирования ПЭ [9, 10].

В клинической практике для прогнозирования ПЭ активно используется отношение sFlt-1/PlGF. Данный показатель также позволяет проводить дифференциальную диагностику между ПЭ и сочетанной экстрагенитальной патологией, имеющей сходную симптоматику.

Пороговое значение отношения sFlt-1/PlGF ≤38 [11—14] исключает риск развития ПЭ в течение 1-й недели (прогностическое значение отрицательного результата теста 99,3%). В свою очередь значение отношения sFlt-1/PlGF выше 38 указывает на риск развития ПЭ в течение последующих 4 нед. Пороговые значения отношения >85 (20—33,6 нед) и >110 (после 34 нед) тесно связаны с высоким риском развития ПЭ [11—13].

Трактовка отношения sFlt-1/PlGF вызывает трудности, которые связаны с тем, что концентрация как sFlt-1, так и PlGF очень сильно меняется в зависимости от срока гестации и подвержена индивидуальным колебаниям [13, 15]. Можно предположить, что использование различных пороговых значений для различных сроков гестации в дополнение к используемым в настоящее время значениям отношения sFlt-1/PlGF 38, 85 и 110 должно улучшить прогнозирование и качество диагностики ПЭ [11, 16, 17].

Цель исследования — повышение эффективности прогнозирования преэклампсии путем разработки перцентильных значений маркеров преэклампсии для разных сроков гестации с шагом 1 нед.

Материал и методы

По ходу работы методом сплошной выборки проводили скрининговое обследование беременных, при котором определяли концентрации в сыворотке крови белков PlGF, sFlt-1 — маркеров ПЭ. Обследованы 750 беременных, наблюдавшихся и родоразрешенных в учреждениях Московской области. Все беременные были разделены на 3 группы: в 1-ю группу вошли 33 беременных с умеренной ПЭ; 2-ю группу составили 22 беременные с тяжелой ПЭ; 3-я группа (контрольная) включала 695 пациенток без ПЭ.

Все беременные были обследованы в соответствии с приказом Минздрава России от 20.10.20 №1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология».

Определение концентраций sFlt-1, PlGF и их отношения (sFlt-1/PlGF) проводили в сыворотке крови беременных с помощью электрохемилюминесцентных диагностических тестов Elecsys sFlt-1 и Elecsys PlGF на автоматических анализаторах Cobas e411 с последующим расчетом отношения sFlt-1/PlGF для каждого образца сыворотки.

Полученные данные обработаны с помощью оригинальных программ (логистических симптомов, основанных на трехзначной логике и нечисловой статистике, использовании математической аппроксимации значений медиан и квартильных границ для каждого из маркеров ПЭ) [16, 18].

При ненормальном распределении выборки результаты описательной статистики представляли в виде медианы и квартилей, для определения статистически значимых различий между группами использовали непараметрический ранговый критерий Манна—Уитни. Различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Обследованные беременные находились в возрасте от 24 до 39 лет.

При анализе соматического статуса выявлено, что у 472 (62,9%) обследованных беременных имелись сочетанные экстрагенитальные заболевания. Наиболее часто встречались следующие: хроническая артериальная гипертензия (ХАГ): в 1-й группе — у 14 (42,4%) беременных, во 2-й группе — у 2 (9,1%), в 3-й группе — у 47 (6,8%); сахарный диабет 1-го типа: в 1-й группе — у 8 (24,2%) беременных, во 2-й группе не было, в 3-й группе — у 30 (4,3%); ожирение: в 1-й группе — у 12 (36,3%) беременных, во 2-й — у 3 (13,6%), в 3-й — у 100 (14,4%); хронический пиелонефрит: в 1-й группе — у 6 (18,1%) беременных, во 2-й — у 3 (13,6%), в 3-й — у 69 (8,9%). Таким образом, ХАГ наиболее часто наблюдалась у беременных 1-й группы (умеренная ПЭ). Частота выявления гинекологических заболеваний была сопоставимой с общепопуляционной.

С целью поиска ранних прогностических маркеров ПЭ всем пациенткам (750 беременным) проводили оценку концентрации sFlt-1, PlGF в различные сроки гестации.

В ходе работы для контрольной группы пациенток (695 беременных) без ПЭ установлены значения концентраций маркеров ПЭ PlGF и sFlt-1 в крови и их динамика в зависимости от гестационного срока (табл. 1, 2).

Таблица 1. Изменение концентрации маркера преэклампсии PlGF у пациенток контрольной группы в течение беременности, пг/мл

Таблица 2. Изменение концентрации маркера преэклампсии sFlt-1 у пациенток контрольной группы в течение беременности, пг/мл

Было установлено, что концентрация белка PlGF (см. табл. 1) увеличивается в I триместре беременности, достигает максимума на 28—30-й неделе, а затем постепенно убывает по мере увеличения срока гестации. В свою очередь концентрация белка sFlt-1 вначале имеет тенденцию к медленному изменению, а затем, после 28—30 нед быстро возрастает, достигая максимума к моменту родов, подавляя действие фактора роста PlGF.

Представленные таблицы концентрации белков — маркеров ангиогенеза для различных сроков гестации (от 14,5 до 39,5 нед) у беременных без ПЭ нами разработаны с целью удобства и повышения эффективности прогнозирования и диагностики ПЭ математическим путем. Данные этих таблиц могут служить нормативными значениями для оценки уровней белков — маркеров ПЭ, а также служить маркерами риска развития ПЭ на разных сроках гестации при уровне хотя бы одного из белков — маркеров ПЭ, выходящем за пределы 25-го и 75-го перцентилей, что может помочь в прогнозе и диагностике ПЭ.

Мы проанализировали в динамике концентрации PlGF: у 15 пациенток 1-й группы перцентильные значения концентрации данного маркера находились в пределах границ межквартильного интервала — между 25-м и 75-м перцентилями. Снижение концентрации маркера PlGF ниже 25-го перцентиля наблюдалось у 8 беременных, у 5 пациенток на протяжении всей беременности были высокие показатели, и у 5 до 28 нед значения соответствовали таковым выше 75-го перцентиля с последующим снижением.

Перцентильные значения концентрации маркеров PlGF во 2-й группе были ниже 25-го перцентиля на протяжении всей беременности у 14 беременных, выше 75-го перцентиля — у 1 пациентки, у 2 были выше 75-го перцентиля до 28 нед с последующим снижением. У 5 пациенток перцентильные значения концентрации маркера PlGF отстаивались в пределах нормы до 28 нед с последующим их снижением ниже 25-го перцентиля.

Аналогично проанализированы перцентильные значения уровня sFlt-1. В 1-й группе у 10 беременных значения уровня sFlt-1 на протяжении всей беременности были в пределах межквартильного интервала, у 4 после 28 нед отмечался быстрый рост, у 8 пациенток значения были на протяжении всей беременности ниже 25-го перцентиля, у 11 беременных — выше 75-го перцентиля. По данным литературы [19], отношение sFlt-1/PlGF имеет очень высокую прогностическую значимость для исключения развития ПЭ в течение 7—14 дней у беременных, что подтверждается и нашими данными (табл. 3).

Таблица 3. Изменение отношения sFlt-1/PlGF у пациенток контрольной группы

Динамика концентрации белков — маркеров ПЭ у пациенток с умеренной и тяжелой ПЭ до 28 нед аналогична таковой в контрольной группе, а затем кардинально меняется. В группе беременных с умеренной ПЭ уровень sFlt-1 очень быстро увеличивается до 35-й недели, а затем плавно убывает. У беременных с тяжелой ПЭ концентрация sFlt-1 увеличивается еще быстрее до 32-й недели, а затем быстро убывает.

Таким образом, взаимосвязь маркеров sFlt-1 и PlGF подтверждает быстрый рост уровня отношения sFlt-1/PlGF на гестационных сроках более 28 нед у пациенток с ПЭ и оправдывает использование этого отношения после 28 нед гестации.

На основании полученных в работе данных выявлено, что дисбаланс PlGF или sFlt-1, т.е. как аномально высокие, так и аномально низкие концентрации этих маркеров (ниже 25-го и выше 75-го перцентиля) имеют большое значение в прогнозировании риска развития ПЭ. Данные авторов согласуются с данными литературы о дисбалансе маркеров ангиогенеза [20].

На основании представленных результатов подтверждена эффективность разработанного правила прогнозирования высокого риска развития ПЭ: «на ранних сроках с 16—20 нед беременности необходимо проводить не менее двух измерений концентрации белков PlGF, sFlt-1 с интервалами между измерениями 4 нед. Высокий риск развития ПЭ у беременных существует при уровне хотя бы одного из маркеров sFlt и/или PlGF, выходящих за границы межквартильного интервала при двух последовательных измерениях с промежутком 4 нед» [11] (чувствительность 0,79, специфичность 0,99). На основании этого правила диагноз ПЭ у 53 (96%) обследуемых беременных был подтвержден.

Анализ наших данных показал, что для прогнозирования развития ранней ПЭ целесообразно использовать отдельные показатели маркеров ПЭ, а после 28 нед беременности значимым становится их отношение sFlt-1/PlGF.

Клиническое наблюдение 1. Пациентка А., 35 лет, по направлению поликлинического отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ в плановом порядке госпитализирована в акушерское физиологическое отделение (АФО) с диагнозом: беременность 26—27 нед. Угроза преждевременных родов. ИЦН (хирургическая коррекция). Хроническая артериальная гипертензия. Хронический пиелонефрит, ремиссия.

Из анамнеза: хроническая артериальная гипертензия (ХАГ) с 2011 г., максимальный подъем АД до 190/100 мм рт.ст., получала антигипертензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента). Перед настоящей беременностью самостоятельно отменила терапию. Наследственность по линии матери отягощена гипертонической болезнью. Данная беременность первая, по результату скрининга I триместра выявлен высокий риск развития ПЭ до 34 нед (1:44), до 37 нед (1:15) и задержки роста плода до 37 нед (1:25), в связи с чем с ранних сроков получала ацетилсалициловую кислоту в дозе 150 мг/сут.

В сроке 14 нед беременности повышение АД до 130/90 мм рт.ст., в связи с чем начата антигипертензивная терапия (метилдопа 250 мг 3 раза в день с дальнейшим увеличением до 500 мг 3 раза в день). Результаты исследования биомаркеров ПЭ в крови в сроке 16 нед: PIGF — 32,6 пг/мл (8-й П), sFlt-1 — 1126,0 пг/мл (20-й П), соотношение — 34,5 (93-й перцентиль). В 18 нед гестации стационарное лечение в ГБУЗ МО МОНИИГ по поводу угрозы прерывания беременности, проведена хирургическая коррекция ИЦН путем наложения циркулярного шва на шейку матки (29.11.22). Повторная госпитализация в сроке беременности 20 нед с жалобами на кровянистые выделения из половых путей и повышение АД до 150/90 мм рт.ст. — проведена гемостатическая и антигипертензивная терапия. Получены данные исследования биомаркеров ПЭ в крови в 20 нед беременности (через 4 нед): PIGF — 40,6 пг/мл (2-й перцентиль), sFlt-1 — 3176,0 пг/мл (87-й перцентиль), соотношение: 78,27 (>97-й перцентиль).

При суточном мониторировании АД (СМАД) в 28 нед гестации (08.02.23): наибольшее среднее артериальное давление — САД (день) 174/108 мм рт.ст. Наибольшее САД (ночь) 172/110 мм рт.ст.

Проведено УЗИ: беременность 28 нед. Тазовое предлежание. Предполагаемая масса плода 1000—1100 г (21-й перцентиль). Гемодинамических нарушений нет. По данным центральной гемодинамики (ЦГД) от 14.02.23: гипокинетическое кровообращение с генерализованным сосудистым спазмом, общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) 1900 дин·см^–5. В сроке 28—29 нед в анализе мочи выявлена протеинурия 3 г/л, в суточной порции — 3 г/л.

Объективно: состояние средней тяжести. Голова не болит. Зрение ясное. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые, обычной окраски. АД 165/100 мм рт.ст. Пульс 88 в 1 мин. Отеки голеней и стоп. Принимая во внимание развитие тяжелой ПЭ, высокий риск материнской и перинатальной смертности, развитие тяжелых осложнений, дальнейшее пролонгирование беременности не показано.

20.02.23 проведены снятие циркулярного шва с шейки матки, положенного с целью коррекции ИЦН, и абдоминальное родоразрешение — нижнесрединное чревосечение, истмико-корпоральное кесарево сечение под спинальной анестезией. Родился живой недоношенный мальчик, массой 1160 г и длиной 38 см без видимых пороков развития с оценкой по шкале Апгар 3, 6, 7 баллов.

В послеоперационном периоде проводилась утеротоническая, антибактериальная, пробиотическая, антианемическая, антигипертензивная терапия, профилактика тромбоэмболических осложнений.

Пациентка А. выписана в удовлетворительном состоянии на 7-е сутки после истмико-корпорального кесарева сечения. Ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН).

Клиническое наблюдение 2. Пациентка Б., по направлению поликлинического отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ в плановом порядке госпитализирована в отделение АФО с диагнозом: беременность 36 нед. Сахарный диабет 1-го типа. Диабетическая нефропатия. Хроническая болезнь почек (ХБП) С2А3. Рубец на матке после кесарева сечения в 2019 г. Пролиферативная диабетическая ретинопатия обоих глаз, локальная тракционная отслойка сетчатки правого глаза с захватом центральной ямки желтого пятна. Состояние после лазерной коагуляции сетчатки (ЛКС) левого глаза в 2019 г. Диабетическая нейропатия, дистальный тип, сенсорная форма. Хроническая артериальная гипертензия (ХАГ).

Из анамнеза: сахарный диабет с 2-летнего возраста. Наследственность отягощена по сахарному диабету 2-го типа у отца. Беременность 4-я, предстояли 2-е роды.

Первая беременность в 2019 г. — плановое кесарево сечение (ГБУЗ МО МОНИИАГ) на сроке беременности 37—38 нед в связи с лазерной коагуляцией сетчатки левого глаза во время беременности. Родилась здоровая доношенная девочка, растет и развивается согласно возрасту; 2-я и 3-я беременности — медикаментозные аборты в сроке беременности до 11 нед по желанию женщины, в обоих случаях проводилось выскабливание стенок полости матки, без осложнений.

Данная беременность наступила спонтанно. По результатам скрининга I триместра выявлен высокий риск развития ПЭ до 34 нед (1:79), до 37 нед (1:55), в связи с чем с ранних сроков получала ацетилсалициловую кислоту в дозе 150 мг/сут. В анализе мочи в сроке беременности 12 нед выявлена протеинурия 0,4 г/л. Проведено УЗИ почек 08.02.23: УЗ-признаков патологии почек и надпочечников не выявлено. Консультирована в 13 нед гестации нефрологом Московского областного научно-исследовательского клинического института имени М.Ф. Владимирского (МОНИКИ), поставлен диагноз: диабетическая нефропатия, ХБП С1А3. Неоднократно на протяжении всей беременности консультирована эндокринологом ГБУЗ МО МОНИИАГ — рекомендации соблюдает.

В сроке 14—15 нед беременности при плановом приеме в поликлиническом отделении ГБУЗ МО МОНИИАГ в суточном анализе мочи выявлена протеинурия 2,24 г/л, предложена госпитализация в АФО ГБУЗ МОНИИАГ — отказалась. С 15 нед беременности повышение АД до 140/90 мм рт.ст., в связи с чем начата антигипертензивная терапия после консультации кардиолога (метилдопа 250 мг 3 раза в день с дальнейшим увеличением до 500 мг 3 раза в день).

В 16—17 нед гестации в суточном анализе мочи протеинурия — 3,72 г/л, предложена госпитализация в АФО ГБУЗ МО МОНИИАГ — согласилась. В клинике проведено обследование: проба Реберга от 20.03.23 — креатинин в крови 130,7 мкмоль/л, креатинин в моче 6500 мкмоль/л, креатинин в суточном количестве мочи 15,6 ммоль/л, минутный диурез 1,67 мл/мин, величина клубочковой фильтрации 84,5 мл/мин, реабсорбция 97,9%. Анализ мочи по Нечипоренко — отклонений не выявлено. Суточный анализ мочи — выявлена протеинурия — 1 г/л.

УЗИ почек: эхо-картина без структурных изменений в B-режиме, снижение васкуляризации почечной паренхимы. Допплерометрия от 23.03.23 — гемодинамических нарушений в маточных артериях не выявлено. Показатели гликемического профиля от 23.03.23: 2,1, 6,5, 3,6, 6,2, 5,8 ммоль/л. Консультирована офтальмологом научно-исследовательского института (НИИ) глазных болезней — дегенерация сетчатки правого глаза. Рекомендовано: применение препарата сулодексида в течение всей беременности. С 18 нед беременности отмечено появление отеков голеней и стоп. Повторная госпитализация в АФО ГБУЗ МО МОНИИАГ в сроке 20—21 нед беременности. При проведении суточного мониторирования АД: нормальные показатели периферического кровообращения. Получены данные оценки биомаркеров ПЭ в крови (20 нед гестации): PIGF — 165,4 пг/мл (30-й перцентиль), sFlt-1 — 1455,0 пг/мл (52-й перцентиль), соотношение — 8,8 (51-й перцентиль). В общем анализе мочи от 06.04.23 протеинурия 2 г/л (без отрицательной динамики), суточная протеинурия 2,4 г/л. Проба Реберга от 07.04.23: креатинин крови 115,1 мкмоль/л; креатинин мочи 4313 мкмоль/л; минутный диурез 1,46 мл/мин; реабсорбция воды 97,3%. Повторное измерение биомаркеров ПЭ в сроке 24 нед: PIGF — 221,4 пг/мл (25-й перцентиль), sFlt-1 — 928,4 пг/мл (30-й перцентиль), соотношение: 4,19 (73-й перцентиль). Уровни маркеров на 20-й и 24-й неделях гестации указывают на отсутствие риска развития ПЭ, что позволяет пролонгировать беременность, а протеинурия в моче свидетельствует о ХБП.

В сроке 37 нед беременности повторная госпитализация в АФО ГБУЗ МО МОНИИАГ для дообследования и родоразрешения. При клинико-лабораторном обследовании выявлена анемия легкой степени (Hb 95 г/л), в анализе мочи — протеинурия 4 г/л, в суточной порции 8 г/л.

Данные УЗИ от 27.07.23: беременность 36—37 нед. Головное предлежание. Гемодинамические нарушения не выявлены. УЗ-признаки диабетической фетопатии не выявлены. Предполагаемая масса плода 2240 г (10-й перцентиль) — не соответствует гестационному возрасту.

Объективно: состояние средней тяжести (по тяжести экстрагенитальной патологии). Голова не болит. Зрение ясное. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные, чистые, умеренно влажные. Гликемия натощак 3,8 ммоль/л. АД 120/70, 115/85 мм рт.ст. Пульс 78 в минуту. Отеки голеней и стоп. Принимая во внимание стремительное нарастание протеинурии у пациентки с тяжелой эндокринной патологией (сахарный диабет 1-го типа с поздними осложнениями), высокий риск присоединения ПЭ, эклампсии, нарастание степени тяжести ХБП, дальнейшее пролонгирование беременности противопоказано.

04.08.23 проведено абдоминальное родоразрешение — повторное (2-е) кесарево сечение в нижнем маточном сегменте разрезом по Дерфлеру под спинальной анестезией. Гемотрансфузия. Родилась живая доношенная девочка массой 2170 г и длиной 46 см, без видимых пороков развития с оценкой по шкале Апгар 8 и 9 баллов. В послеоперационном периоде проводилась утеротоническая, антибактериальная, пробиотическая, антианемическая и инсулинотерапия, профилактика тромбоэмболических осложнений.

Пациента Б. выписана в удовлетворительном состоянии на 4-е сутки после кесарева сечения с ребенком.

Заключение

Использование разработанных таблиц перцентильных значений концентрации PlGF, sFlt-1 и их соотношения позволяет прогнозировать ПЭ в различные сроки, начиная с 14 нед беременности.

Дисбаланс PlGF или sFlt-1, т.е. как аномально высокие, так и аномально низкие концентрации белков-маркеров (ниже 25-го и выше 75-го перцентиля) имеют большое значение в прогнозировании ПЭ и выявлении ее риска, а также оптимизации тактики ведения беременности.

Подтверждена эффективность ранее разработанного правила прогнозирования высокого риска развития ПЭ [11], которое позволяет с высокой точностью прогнозировать развитие ПЭ, в том числе ее тяжелых форм.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.А. Петрухин, И.О. Шугинин

Сбор и обработка материала — Р.С. Осипов, М.О. Матвеев, А.А. Травкина, Т.С. Будыкина

Статистическая обработка данных — Р.С. Осипов, Т.С. Будыкина

Написание текста — Р.С. Осипов

Редактирование — В.А. Петрухин, И.О. Шугинин, Т.С. Коваленко

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — V.A. Petrukhin, I.O. Shuginin

Data collection and processing — R.S. Osipov, M.O. Matveev, A.A. Travkina, T.S. Budykina

Stalistical processing of the data — R.S. Osipov, T.S. Budykina

Text writing — R.S. Osipov

Editing — V.A. Petrukhin, I.O. Shuginin, T.S. Kovalenko

Authors declare lack of the conflicts of interests.