Несмотря на то что охрана здоровья беременной и ее будущего ребенка является одной из приоритетных задач современной медицины, такие осложнения беременности, как преэклампсия, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды сохраняют высокую актуальность ввиду своей распространенности, риска неблагоприятных исходов для здоровья женщины и перинатальных потерь [1, 2]. Младенческая смертность и заболеваемость детей, в свою очередь, обусловливаются не только недоношенностью и/или задержкой развития плода в результате нарушения функций фетоплацентарного комплекса, но и пороками развития, которые наблюдаются у 3—5% новорожденных и занимают, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 20% в структуре заболеваемости и инвалидности, 15—20% в структуре перинатальной смертности [3, 4]. Пороки развития новорожденных — это не только трагедия семьи, но и значительная социальная проблема, существенно обременяющая государство, поэтому предотвращение их возникновения является важной медико-социальной задачей [5].
Исследования причин формирования пороков позволили предположить значимую роль нутриентного статуса в их формировании и обозначить обеспечение организма матери всеми необходимыми витаминами, витаминоподобными веществами и минералами, как важнейшим фактором, способствующим физиологическому течению беременности и нормальному развитию плода [6, 7]. В последние годы особое внимание уделяется дефициту фолатов, как одной из ведущих причин развития различных аномалий, в первую очередь — дефектов нервной трубки (ДНТ).
Производные фолиевой кислоты — фолаты [8] приобрели свое название от латинского «folia» — «лист», так как были впервые получены из листьев шпината. Редуцированная форма гидратированной фолиевой кислоты, тетрагидрофолат (ТГФ), может прикреплять в 5-м и/или в 10-м положении метильные, метиниловые, форминовые и формининовые группы, образуя метаболиты с разной степенью биологической активности и разным предназначением. В крови 80% фолатов циркулируют в виде метилтетрагидрофолата (МТГФ), в краткосрочной регуляции гомеостаза фолатов важную роль играет энтерогепатическая циркуляция, поддерживающая их уровень между приемами пищи. Запас неметилированных полиглутаматов в печени и периферических тканях обеспечивает долговременное поддержание уровня фолатов в крови, а эффективная реабсорбция фолатов в почках включается в гомеостаз фолатов в случаях острой необходимости. Так, организм предохраняется от фолатного дефицита.
Действительно, фолаты крайне необходимы организму для осуществления жизненно важных функций, а именно репликации, репарации и эпигенетической регуляции (метилирования) ДНК, что особенно значимо для активно растущих тканей, в том числе, процессов кроветворения, формирования ткани плаценты и новых кровеносных сосудов в матке [9]. Фолаты участвуют в обмене пуринов, гомоцистеина, холина, гистидина, осуществляют синтез аминокислот, нуклеиновых кислот, пиримидинов, эссенциальных фосфолипидов, нейротрансмиттеров (серотонин, мелатонин, адреналин, дофамин), а также клеточных рецепторов.
Тетрагидрофолат переносит гидроксиметильные, формильные группы и углеводородные радикалы в процессе обмена гомоцистеина, гистидина, триптофана и серина, синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, биосинтеза ДНК [10, 11]. Генетически обусловленная недостаточность дигидрофолатредуктазы (ДГФР), регенерирующей дигидратированный фолат в ТГФ, повышает онкологический риск, нарушая клеточный рост и репродукцию [12].
Реметилирование гомоцистеина в метионин сопровождается восстановлением ТГФ из метильной формы при участии витамина В
Способность организма запасать фолаты и включать при необходимости механизм почечной реабсорбции предотвращает развитие значимого дефицита фолатов даже у генетически предрасположенных лиц. Но сочетанное действие генетических и средовых факторов может иметь неблагоприятные последствия, условно объединяемые в три группы: онкологический риск, обусловленный недостаточностью ДГФР и других энзимов фолатного цикла [13], гипергомоцистеинемия, связанная с недостаточностью МТГФР [14], и нарушения клеточного развития, обусловленные недостатком фолатов.
Предрасположенность к фолатному дефициту наиболее актуальна для беременных, имеющих повышенную, но не всегда обеспечиваемую потребность в фолатах ввиду гастроинтестинальных нарушений (редко) или алиментарного дефицита (часто). Недостаточное потребление фолиевой кислоты во время беременности несет риск гипергомоцистеинемии даже при гетерозиготных генотипах полиморфизма MTHFR. Однако и у генетически здоровой женщины при малом поступлении фолиевой кислоты запаса фолатов может не хватить на растущие нужды плода, и это отразится не только на течении беременности, но и напрямую подействует на плод.
Беременная женщина является единственным источником нутриентов для плода, поэтому рациональное питание определяет не только ее собственное здоровье, но и здоровье ее будущего ребенка, о котором надо заботиться заблаговременно, пользуясь способностью организма запасать жизненно необходимые вещества, в том числе фолаты, создавать их стратегический резерв в печени и периферических тканях. Проблема состоит лишь в том, что наладить такое рациональное здоровое питание в современных условиях практически невозможно.
Фолаты содержатся в листовых овощах, зеленом горошке, цитрусовых, хлебе и крупах, печени животных, пищевых дрожжах, сыре, твороге, но биодоступность их низка, а обычные условия приготовления пищи, опирающиеся на термическую обработку, ведут к разрушению 90% фолиевой кислоты. Типичная «западная диета» с высоким содержанием мяса, бобовых и картофеля, низким потреблением фруктов связана с пониженными уровнями фолатов, витамина В
Проявления фолатного дефицита далеко не всегда очевидны, но от этого не менее опасны. Недостаток активных фолатов влечет за собой замедление роста клеток, и у взрослых людей дефицит фолиевой кислоты наносит наибольший ущерб быстро обновляющимся клеточным популяциям, в первую очередь тканям костного мозга [17]. Следствием глубокого гиповитаминоза B
Менее значительная недостаточность фолиевой кислоты, не манифестируя себя анемией, может проявляться симптомами психических нарушений: умеренной депрессией, раздражительностью, расстройствами сна и когнитивной дисфункцией, что объясняется способностью фолатов взаимодействовать с норадренергическими (α
Гипергомоцистеинемия имеет самостоятельное значение в развитии ряда патологических состояний и болезней, а также нескольких, выходящих за рамки недостаточного потребления фолиевой кислоты, состояний, среди которых наблюдаются низкая активность МТГФР у лиц с полиморфизмом генотипа MTHFR (обычно у 677ТТ), низкая активность цистатион-β-синтазы (результат дефицита витамина В
Получены многочисленные доказательства более высокой распространенности гомозиготных и гетерозиготных генотипов MTHFR среди женщин с осложненной беременностью. Генотипы MTHFR 677ТТ и 1298АС ассоциированы с повышенным риском самопроизвольного аборта: относительный риск (ОР) для генотипа 677ТТ по сравнению с таковым СС/ТТ — 5,0, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,2—20,9; ОР для генотипа 1298АС по сравнению с генотипом АА — 5,5, 95% ДИ: 1,1—26,6 [23]. Обсуждается связь полиморфизма генов MTHFR с риском развития преждевременных родов. Нарушения фолатного обмена отражаются и на здоровье детей: полиморфизм гена MTHFR у матери в 2 раза повышает риск развития аутизма [24], а полиморфизм гена, кодирующего ДГФР, DHFR (гомозиготный генотип DHFR 19bpdel) — риск развития у ребенка односторонней ретинобластомы (отношение шансов, ОШ — 3,78; 95% ДИ: 1,89—7,55) [25]. Примечательно, что избыточное, превышающее суточную потребность, потребление фолиевой кислоты женщиной, носительницей генотипа DHFR 19bpdel, увеличивает онкологический риск даже при нормальном генотипе ребенка.
Негативные последствия дефицита и нарушений обмена фолатов включают и врожденные пороки развития плода: дефекты нервной трубки (анэнцефалия, мозговая грыжа, spina bifida) [26], аномалии мочеполового тракта, врожденные пороки сердца, челюстно-лицевой области («волчья пасть») [27]. Низкое потребление фолиевой кислоты с пищей соответствует 4-кратному увеличению риска дефектов конечностей (ОШ — 3,9, 95% ДИ: 1,08—13,78). Разные варианты нарушений фолатного цикла могут приводить к формированию пороков развития, но, по-видимому, дефицит фолиевой кислоты здесь более значим, чем недостаточность МТГФР. Вероятность токсического влияния гипергомоцистеинемии на плод не исключена [28], но в эксперименте инъекции гомоцистеина беременным мышам или введение его в культуру крысиных эмбрионов не оказывали ни эмбриотоксического, ни тератогенного эффекта, в том числе не вызывали ДНТ [29]. В процессе поиска причин известного тератогенного действия вальпроевой кислоты группа исследователей обнаружила, что вальпроат повышает экспрессию МТГФР [30] и в эксперименте на линии мышей с низкой активностью фермента увеличивает частоту ДНТ. Высокая экспрессия МТГФР, таким образом, оказывается не менее вредна, чем ее недостаточная активность. Этот феномен можно объяснить с позиций множественности эффектов эндогенных фолатов. Неметилированные фолаты необходимы для синтеза тимидина и пурина, а МТГФР конвертирует их в 5-МТГФ, используемый для метилирования гомоцистеина в метионин [31]. Избыточная активность МТГФР нарушает баланс метилированных и неметилированных фолатов, что наносит ущерб синтезу тимидина и пурина и не позволяет обеспечить адекватный уровень нуклеотидов для синтеза ДНК. Недостаточная активность фермента препятствует восстановлению ТГФ из 5-МТГФ вследствие нехватки последнего и также создает дефицит неметилированных фолатов для участия в синтезе ДНК. При всей сложности взаимодействий участников фолатного цикла бесспорным на сегодняшний день можно считать тот факт, что недостаточное поступление фолиевой кислоты — субстрата для синтеза эндогенных фолатов, приводит к нарушению синтеза ДНК и формирует пороки развития вне зависимости от полиморфизма генотипа MTHFR. Роль гипергомоцистеинемии в развитии ДНТ является предметом дискусий, а любое существенное изменение активности МТГФР и смещение соотношения метилированных и неметилированных фолатов может повлечь за собой нарушение синтеза ДНК даже при нормальном поступлении фолиевой кислоты.
Значение фолатов в нормальном течении беременности и развитии плода и роль фолатного дефицита в формировании материнской и детской заболеваемости и смертности определяют необходимость создания оптимального фолатного статуса на этапе прегравидарной подготовки и продолжения дотации фолиевой кислоты во время беременности [32]. Однако внедрение программ повышения уровня фолатов в период зачатия с помощью пропаганды здорового питания или обогащения пищевых продуктов не дало ожидаемого результата в снижении частоты ДНТ [33]. Дотация фолиевой кислоты в виде лекарственных препаратов, напротив, оказалась эффективным методом снижения риска ДНТ [34] и других аномалий развития плода [35]. В Северной Европе и Скандинавии увеличение потребления женщинами синтетической фолиевой кислоты на этапе прегравидарной подготовки привело к снижению частоты ДНТ на 16% [36]. Данные Национального Итальянского института здоровья подтверждают, что прием 400 мкг/сут фолиевой кислоты до беременности и во время нее уменьшает частоту аномалий эмбриогенеза мозга, сердца, мочевыделительной системы, образования расщелины верхнего неба, дефектов конечностей, дефектов больших артерий и омфалоцеле — пупочной грыжи [37]. Добавки фолиевой кислоты сокращают риск развития синдрома Дауна [38, 39], врожденных пороков сердца, челюстно-лицевых дефектов [40]. Экспериментальные исследования [41] свидетельствуют о свойствах фолиевой кислоты предотвращать развитие врожденных пороков у мышей с моделью сахарного диабета. Ряд исследований [42] показал, что дополнительный прием фолиевой кислоты благоприятно влияет на течение беременности и весоростовые показатели плода. У пациенток с полиморфизмом генотипа MTHFR назначение препаратов фолиевой кислоты вместе с витаминами В
Важным фактором эффективности и безопасности приема фолиевой кислоты является ее дозирование. Согласно нормам, установленным немецким обществом по вопросам питания, оптимальное потребление для беременных женщин составляет 600 мкг эквивалентов фолатов в сутки. Подчеркивается необходимость дополнительного приема фолиевой кислоты, не считая фолатов, получаемых с продуктами питания, минимально в дозе 400 мкг/сут для всех беременных. Данные рекомендации согласуются с мнением других европейских и американских специалистов. Совместный анализ результатов дотации фолиевой кислоты, проведенный немецкими, швейцарскими и австрийскими специалистами, подтвердил, что минимально эффективной дозой является суточная доза 400 мкг [44]. Верхний порог дозы фолиевой кислоты с целью профилактики не должен достигать 1000 мкг/сут. Применение высоких доз витамина (от 1000 до 5000 мкг/сут) имеет такой же результат снижение риска ДНТ на 50—80%, как и прием 400—800 мкг/сут [45]. Но избыток фолиевой кислоты, в том числе при генетически обусловленной недостаточной активности ферментов фолатного цикла, может иметь негативные последствия, блокируя действие и создавая дисбаланс разных форм фолатов, нарушая стабильность ДНК и приводя к нежелательным исходам так же, как и фолатный дефицит [32]. Здоровье детей женщин, имевших повышенные уровни фолатов вследствие приема высоких доз фолиевой кислоты, может пострадать из-за развития ожирения [46], как и от редких, но опасных осложнений избыточного потребления фолатов при наличии полиморфизма генотипа DHFR [12]. Таким образом, эффективной и безопасной профилактической суточной дозой фолиевой кислоты является доза в пределах 400—800 мкг, и начинать ее принимать надо на этапе подготовки к беременности. Повышение дозы до лечебного уровня 1000—5000 мг обосновано только при наличии подтвержденной генетической предрасположенности к нарушению фолатного цикла в связи с выраженной недостаточностью МТГФР.
Женщины, не принимавшие фолиевую кислоту до зачатия, попадают в зону риска развития ДНТ, поскольку формирование нервной трубки завершается к 28-му дню внутриутробного развития, и даже раннее начало приема фолиевой кислоты по факту задержки менструации не позволяет надеяться при исходном дефиците фолатов на достижение их оптимального уровня в столь ограниченные сроки. Преодоление этой проблемы возможно разными способами. Например, оригинальный подход американских исследователей [47] предлагает использование 7,5 мг фолата (6L-5-МТГФ) каждые 24 ч (всего 5 доз) с последующим переходом на прием 800 мкг в течение 2 нед и дальнейшим приемом стандартных витаминно-минеральных комплексов, содержащих 800 мкг фолиевой кислоты. Данный метод успешно апробировался только при подтвержденном снижении фолатов в плазме крови менее 25 нмоль/л. Не имея сведений о гомозиготном полиморфизме MTHFR и/или возможности определить уровень 5-МТГФ, следует держаться в пределах рекомендованного диапазона профилактических доз. Однако этот диапазон относительно широк, и вопрос о том, какая доза фолиевой кислоты является наиболее адекватной, то и дело возникает в клинической практике. Несомненно, при длительном приеме фолиевой кислоты вне беременности ее дефицит маловероятен. Но, при первичном назначении витаминов беременной женщине, надо помнить, что ежедневный прием 400 мкг фолиевой кислоты доводит исходно низкий уровень 5-МТГФ до оптимального значения в течение длительного времени, в среднем около 14 нед, а в некоторых случаях так и не позволяет выйти на нормальную концентрацию фолата в эритроцитах крови [48]. Во время беременности это недопустимо. Прием 800 мкг фолиевой кислоты повышает уровень фолатов плазмы на 67% больше по сравнению с этим уровнем при назначении дозы 400 мкг [49] и восстанавливает оптимальную концентрацию 5-МТГФ в эритроцитах, в среднем за 4 нед, следовательно, такая доза гораздо более приемлема. Исследования фармакодинамики фолиевой кислоты позволили немецким и швейцарским исследователям [48] вынести на рассмотрение медицинского сообщества вопрос о необходимости увеличения профилактической дотации фолиевой кислоты беременным женщинам до 800 мкг.
Фолаты активно применяются как монопрепараты, в составе витаминных комплексов и даже оральных контрацептивов [50] в двух формах. Синтетическая фолиевая кислота, проверенный способ дотации фолатов, попадая в организм, подвергается серии ферментных реакций, в результате которых образуются как депо-формы, так и активные формы. Прием синтетической фолиевой кислоты имеет прямую связь с повышением уровня фолатов в плазме крови и эритроцитах и обратную — с уровнем гомоцистеина [51]. Основные исследования эффективности и безопасности были проведены именно на синтетической фолиевой кислоте, ее токсические эффекты не описаны. В 90-е годы ХХ века была запатентована еще одна форма витамина B
Женщины (n = 104) были отобраны и случайным образом разделены на группы:
1. Получавшие фолиевую кислоту 100мг/день (31 женщина)
2. Получавшие метилфолат (MTHF) в дозировке 113 мг/день (38 женщин)
3. Получавшие плацебо (28 женщин).
Данные исследования свидетельствуют о том, что метилфолат (MTHF) и фолиевая кислота увеличивают концентрацию фолатов в крови на аналогичном уровне (см. таблицу).
Фолиевая кислота при применении до и во время беременности доказанно снижает риск развития дефектов нервной трубки (ДНТ). Данные о том, снижает ли MTHF (метилфолат) риск развития ДНТ отсутствуют.
Адекватное возмещение дефицита фолиевой кислоты с учетом всех особенностей метаболизма фолатов не гарантирует полного предотвращения ДНТ. Причиной тому служит многофакторная природа заболевания [53], а также включение в механизм формирования пороков развития плода большого числа витаминов, микро- и макроэлементов. То же самое можно сказать о нутриентной подоплеке осложнений беременности.
Метаболизм фолатов и процессы метилирования ДНК в равной степени нарушаются при дефиците каждого из витаминов В
Комплекс витаминов группы В необходимо дополнять другими витаминами и минералами. Формирование расщелин верхнего неба и губы в 2 раза чаще встречается при низком потреблении рибофлавина, магния, кальция, витамина В
Применение поливитаминных добавок в комплексе с минералами эффективнее, чем одна фолиевая кислота снижает риск рождения детей с пороками развития. В одном из многочисленных исследований показано, что комплекс витаминов группы В (фолиевая кислота, витамины В
Использование поливитаминных комплексов в большей степени, чем прием только фолиевой кислоты, снижает риск осложнений беременности, что закономерно, если учесть роль ряда витаминов, особенно комплекса В и антиоксидантов (аскорбиновая кислота и токоферол), в профилактике преэклампсии [67]. Дотация фолиевой кислоты в сравнительном исследовании течения 280 197 одноплодных беременностей уменьшала риск возникновения преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты на 19%, а применение комплекса витаминов с фолиевой кислотой — на 28% [68].
Абсолютно необходимым фактором нормального течения беременности является достаточный уровень магния [69, 70], обеспечивающий работу нервной ткани, в том числе, вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы [71], и представляющий важный компонент образования, накопления и утилизации энергии [72]. При этом распространенность магниевого дефицита велика, и особенно в развитых странах [73]. Высокое содержание магния в продуктах питания отнюдь не является залогом его поступления в организм, поскольку этот макроэлемент хорошо усваивается только из свежих овощей, фруктов, зелени и орехов, а при обработке и заготовке продуктов, несмотря на сохранение его высокой концентрации, процент усвоения магния значительно падает [70]. Результатом дефицита магния становятся нарушения сердечного ритма, патологические изменения в свертывающей системе крови, нарушения жирового и углеводного обмена, психовегетативные расстройства, снижение иммунитета, повышение риска бронхоспастических состояний, остеопороза, образования оксалатных камней в почках [74]. Во время беременности суточная потребность в магнии возрастает в 2—3 раза, что может приводить к развитию клинически выраженного дефицита макроэлемента. Среди его симптомов слабость, повышенная утомляемость и другие проявления астении, тревожность, бессонница, ночные судороги в икроножных мышцах. Недостаток магния в организме женщины приводит к повышению тонуса миометрия, угрозе прерывания беременности, повышает риск преэклампсии, фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода. На фоне гипомагниемии ускоряется процесс кальцификации плаценты. При дефиците магния у беременных могут развиваться нарушения метаболизма глюкозы, сосудистые расстройства, нарушения электролитного обмена [75].
Такое частое осложнение беременности как анемия, в подавляющем большинстве случаев связано с дефицитом железа. При анемии беременных повышается риск задержки развития плода, аномальной плацентации и других осложнений. Поэтому дотация железа в дозе 60 мг, согласно рекомендациям ВОЗ, является необходимой профилактической мерой, и наиболее оправданным способом приема железа следует признать его совместное применение с фолиевой кислотой и витамином В
Таким образом, применение комплексных средств, содержащих необходимые для нормального течения беременности витамины и минералы, является оптимальным решением задачи сохранения здоровья матерей и рождения здоровых детей.
Лекарственный препарат, витаминно-минеральный комплекс Витрум Пренатал Форте проверен в клинических исследованиях на предмет высокой эффективности и безопасности для беременных женщин. В составе препарата присутствуют достаточные количества витаминов группы В, в том числе фолиевой кислоты, витамина С, Е, йода, магния, железа и др. (13 витаминов и 10 минералов), соответствующих физиологической потребности беременных. Огромная доказательная база пользы витаминов позволяет не ставить вопрос о том, назначать или не назначать женщине, планирующей и вынашивающей беременность, хорошо изученные лекарственные комплексы. Это является нормой ведения пациенток во многих странах мира, в том числе таких обладающих развитой медицинской помощью, как Германия, Франция, Швейцария и др.
Россию нельзя отнести к странам с благополучным микронутриентным статусом среди населения. Лаборатория обмена витаминов и минеральных веществ Института питания РАН сообщает о широком распространении дефицита витаминов среди беременных во всех регионах нашей страны. Дефицит витаминов группы В выявляется у 20—100% обследованных, аскорбиновой кислоты — у 13—50%, каротиноидов — у 25—94%, очень распространены дефициты железа, йода, кальция, цинка, хрома, фолиевой кислоты, биотина, витаминов А, D, В
Высокая распространенность гиповитаминозов и гипоэлементозов и их роль в формировании осложнений беременности и пороков развития плода диктуют необходимость назначения витаминно-минеральных комплексов на этапе прегравидарной подготовки и в течение беременности всем женщинам. Лекарственные комплексы, сбалансированные по составу и проверенные в клинических испытаниях (Витрум Пренатал Форте), являются оптимальным вариантом выбора для назначения беременным женщинам.