Несмотря на то что первый приступ судорог у беременной женщины был описан еще в IV веке до н.э. Гиппократом, за столь длительный период истории изучения данной проблемы мы до сих пор не знаем конкретный этиологический фактор, вызывающий столь тяжелые системные поражения у беременных с преэклампсией. Однако вопросы патогенеза и даже танатогенеза изучены достаточно широко.

В последние годы в нашей стране имеется отчетливая тенденция к снижению материнской смертности [1]. Однако преэклампсия и эклампсия по-прежнему сохраняют одну из лидирующих позиций в структуре причин материнской смертности. При этом снижение материнской смертности от преэклампсии, эклампсии нестабильно: в 2014 г. отмечался его рост почти на 50% (с 1,21 до 1,8 на 100 000 живорожденных), в 2015 г. — снижение на 40% по сравнению с предыдущим годом (с 1,8 до 1,08 на 100 000 родившихся живыми) [1, 2].

Обращает внимание, что в структуре причин материнской смертности от преэклампсии увеличивается доля тяжелых поражений головного мозга и эклампсии (34,8% в 2013 г., 34,3% в 2014 г., 33,3% в 2015 г.), поражений печени — острой печеночной недостаточности, острого жирового гепатоза, HELLP^​*​-синдрома (34,8% в 2013 г., 40% в 2014 г., 61% в 2015 г.), а также массивных акушерских кровотечений на фоне развернутого ДВС-синдрома (30,4% в 2013 г., 37,1% в 2014 г., 42,9% в 2015 г.) [1, 2].

Для того чтобы делать выводы и планировать дальнейшие исследования, мы изучили современные клинические особенности развития и прогрессирования наиболее тяжелых форм преэклампсии, эклампсии, закончившихся летальным исходом. С этой целью с 2013 г. нами проводился ежегодный конфиденциальный аудит материнской смертности в регионах РФ. В рамках аудита проанализирована документация 97 женщин, умерших от преэклампсии, эклампсии и их осложнений (обезличенные копии первичной медицинской документации — медицинские карты амбулаторного больного, индивидуальные карты беременной и родильницы, истории родов, медицинские карты стационарного больного, медицинские карты прерывания беременности, протоколы патологоанатомического исследования). В исследование были включены все пациентки, у которых был поставлен диагноз «преэклампсия», независимо от основной причины смерти.

Кроме того, нами изучался аутопсийный материал — проводилось патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование органов и тканей 10 женщин, умерших от преэклампсии, эклампсии. Группу сравнения составили 3 женщины, умершие от других причин — шока разного генеза (геморрагического, инфекционно-токсического и анафилактического). Исследование аутопсийного материала позволило выявить новые патофизиологические звенья развития и прогрессирования тяжелой преэклампсии.

Патоморфологическое и иммуногистохимическое исследования выполнены в лаборатории патологии женской репродуктивной системы ФГБНУ «НИИ морфологии человека» (рук. — д.м.н., проф. А.П. Милованов). Использовали антитела фирмы «Novocastra» (Германия) для депарафинизированных срезов: 1) γ-NSE (γ-нейроспецифическая енолаза, клон 5Е2) — маркер нейронов и нейроэндокринных клеток; 2) цитокератин-8 (клон TS1) — маркер инвазирующих клеток (интерстициальный цитотрофобласт, многоядерные клетки); 3) CD-34 (клон QBend/10) — маркер эндотелиоцитов в капиллярах и других сосудах. Применена единая система детекции Kit (NCL-RTV) по стандартной технологии.

Наиболее важными результатами аудита материнской смертности от преэклампсии, эклампсии являются следующие.

92,1% умерших — это больные женщины, имеющие 2—3 и более соматических заболевания. У 55,5% из них фоновое заболевание выявлено только при патоморфологическом исследовании, что служит свидетельством некачественной диагностики сопутствующей соматической патологии врачами смежных специальностей.

В качестве первого симптома преэклампсии чаще регистрировались патологическая прибавка массы тела и отеки (58,7%), у 38,1% — артериальная гипертензия (АГ), редко (3,2%) — протеинурия. Указанный факт требует проведения углубленного обследования при появлении хотя бы одного из симптомов преэклампсии для ее своевременной диагностики.

У 95,2% диагностирована так называемая ранняя преэклампсия с клинической манифестацией симптомов до 30—34 нед беременности. Важность и клиническую целесообразность выделения ранней и поздней преэклампсии подчеркивают и другие авторы [3]. Соотношение ранней и поздней преэклампсии в группе умерших, по данным аудита, составило 19:1, в то время как в общей популяции это соотношение составляет примерно 1:4.

Следующей характерной особенностью является нетипичная (неклассическая) клиническая симптоматика тяжелой преэклампсии, возможно, на фоне проводимой терапии. Так, тяжелая АГ регистрировалась только у 55,6%, массивная протеинурия — у 42,9%, выраженные отеки — у 40,7%, что и послужило частой причиной недооценки истинной тяжести преэклампсии (в 35,8% был поставлен диагноз «умеренная» или даже «легкая преэклампсия», что и привело к неверной выжидательной тактике ведения вплоть до развития критической ситуации).

У 49,2% пациенток анализируемой группы регистрировалась неконтролируемая, рефрактерная к терапии АГ, когда даже комбинированная антигипертензивная терапия не позволяет достичь целевого (безопасного) уровня артериального давления. По сути рефрактерная АГ — это элемент полиорганной недостаточности (в частности, эндотелиальной недостаточности).

Основными осложнениями, послужившими причинами летального исхода, являлись эклампсия, тяжелые поражения головного мозга, синдром полиорганной недостаточности и массивные акушерские кровотечения коагулопатического характера. Высока частота преждевременной отслойки плаценты (в 2015 г. — 43,7%).

Анализ тактических врачебных ошибок показал, что по-прежнему имеются несвоевременная диагностика тяжелой преэклампсии, недооценка истинной тяжести, запоздалое родоразрешение, несоблюдение утвержденных клинических протоколов терапии. При этом предотвратимость и условная предотвратимость материнской смертности от преэклампсии, эклампсии, по данным аудита, в разные годы составила от 75 до 85%.

Однако особенно хотелось бы выделить следующие факторы, влияющие на материнскую смертность:

Материнская смертность была обусловлена тяжелой сочетанной ранней преэклампсией с развитием осложнений, определивших летальный исход (тяжелые необратимые поражения головного мозга, повреждения печени и почек, массивные кровотечения).

Ошибки в диагностике преэклампсии и ее осложнений (часто на фоне атипичного течения) послужили причиной несвоевременной госпитализации в профильные акушерские стационары и запоздалого родоразрешения (вместо тяжелой преэклампсии ставился диагноз «острый пиелонефрит», вместо эклампсии — «эпилепсия», вместо HELLP-синдрома — «холецистит», «гепатит», «пищевая токсикоинфекция»). Госпитализация таких пациенток в непрофильные отделения (неврологии, урологии, хирургическое, инфекционное и др.), проведение несоответствующей терапии, задержка с родоразрешением — причины столь неблагоприятного исхода как для матери, так и для плода.

Незнание современных научных достижений по проблеме преэклампсии как акушерами-гинекологами, так и врачами смежных специальностей. В частности, возможности прогнозирования преэклампсии (особенно ранней и тяжелой) уже с конца I триместра беременности (10—14 нед), особенностей ранней диагностики, прогнозирования тяжелого быстро прогрессирующего течения преэклампсии.

Следует подчеркнуть сохраняющуюся приверженность парадигме об этапности развития преэклампсии — от отеков (как наиболее легкой стадии) до судорожного приступа. При этом последние исследования доказывают отсутствие этапности в развитии преэклампсии, установлено изначальное полисистемное поражение сосудов микроциркуляторного русла и всех органов с доминирующей дисфункцией/недостаточностью какого-либо одного—двух из них.

Большое значение, а иногда и первостепенное, имеют неправильные организационные и управленческие решения (отсутствие средств оказания квалифицированной помощи при массивных акушерских кровотечениях, дефекты противошоковых мероприятий, ошибки маршрутизации, транспортировка с кровотечением, в критическом состоянии, несвоевременное информирование администрации стационара о тяжелых пациентках и т. д.).

Полное отсутствие даже попыток проведения дифференциальной диагностики тяжелой быстро прогрессирующей преэклампсии, эклампсии, HELLP-синдрома с другими заболеваниями и осложнениями с подобной клинической симптоматикой, при которых тактика ведения и подходы к терапии различны (к примеру, с вариантами тромботической микроангиопатии, клиническая симптоматика и морфологическая картина которой во многом схожи с тяжелой преэклампсией).

В трудных клинических ситуациях ценную помощь клиницистам оказывают патоморфологи, позволяющие взглянуть на проблему глубоко и понять суть происходящих изменений. Результаты собственных патоморфологических и иммуногистохимических исследований органов и тканей женщин, умерших от преэклампсии, эклампсии, нами были опубликованы в ведущих акушерских журналах и монографиях [4, 5]. Коротко напомним.

Традиционное патоморфологическое исследование головного мозга позволяет выявить выраженный периваскулярный, перицеллюлярный отек, очаги ишемии и некрозов, кровоизлияния в ткань мозга. Однако специальное иммуногистохимическое исследование, к примеру с маркером эндотелиоцитов CD-34, позволило выявить резкое снижение плотности распределения капилляров в коре головного мозга при преэклампсии, эклампсии в отличие от группы сравнения, что свидетельствует о выраженной гипоперфузии в этой области мозга (рис. 1, 2).

Использование маркеров зрелых дифференцированных нейронов и астроцитов (NSE и GFAP — glial fibrillary acidic protein, глиальный фибриллярный кислый белок) показало тяжелейшие повреждения нейронов коры головного мозга и других клеток вплоть до их гибели с выходом NSE из нейронов в межклеточное пространство мозга. В мозговых капиллярах отмечалась тотальная и субтотальная десквамация эндотелиоцитов на отдельных участках, которые были сгруппированы «комками» в просвете сосудов, как представлено на рис. 3.

Важным новым фактом стало обнаружение NSE-положительных гранул в дендритных массах и отечных десквамированных эндотелиоцитах мозговых капилляров только у женщин, умерших от преэклампсии. Складывается картина выхода NSE из нейронов, его концентрация в зоне поврежденного гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), в частности, в базальной мембране и эндотелиоцитах капилляров (рис. 4).

«Экламптическая» печень выявлена лишь в 40%. С помощью маркера эндотелиоцитов CD-34 в основной группе, в отличие от группы сравнения, также выявлено резкое снижение плотности капиллярной сети, особенно в 1 и 2 зонах печеночных ацинусов, что объясняет тяжелые некротические изменения в печени при тяжелой преэклампсии. Кроме того, у женщин основной группы выявлено резкое увеличение звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (клеток Купфера) с выраженной экспрессией NSE. Указанный факт свидетельствует о декомпенсации детоксикационной функции печени, нарушении элиминации потенциально сильных антигенов (в частности, нейроспецифического белка — NSE) при тяжелой преэклампсии и эклампсии.

Новым фактом стало выявленное увеличение числа юкстагломерулярных клеток в почках, синтезирующих ренин. Этот механизм поддерживает стойкую, рефрактерную к терапии артериальную гипертензию. Только у женщин, умерших от тяжелой преэклампсии и эклампсии, выявлены крайняя степень повреждения и тотальная десквамация эндотелиоцитов на отдельных участках артериол (рис. 5).

В сердце — та же морфологическая картина: снижение плотности распределения капиллярной сети, что создает худшие условия васкуляризации миокарда в условиях тяжелой стойкой АГ; десквамация эндотелиоцитов на отдельных участках мелких сосудов.

Обнаруженные во всех органах изменения эндотелия у женщин, умерших от тяжелой преэклампсии, мы назвали «гестационный деструктивный эндотелиоз». Именно этот процесс, с нашей точки зрения, и является причиной прорыва ГЭБ, тяжелой, рефрактерной к терапии АГ, полиорганной недостаточности, неэффективности проводимой терапии (повреждение рецепторной функции эндотелия лишает лекарственные препараты точки приложения), определяющих летальный исход.

Известны и опубликованы данные электронной микроскопии, наглядно описывающие характерные признаки эндотелиоза — гидропическое набухание, отек эндотелиоцитов с нарушением монослоя и их отрывом от базальной мембраны (вплоть до «деэндотелизации» на отдельных участках), вакуолизация и разрушение митохондрий, эндоплазматического ретикулума, элементов цитоскелета и других клеточных органелл, что, в конечном итоге, приводит к эндотелиальной недостаточности, нарушению рецептивности эндотелия, неэффективности применяемых препаратов, полиорганному характеру поражения.

Отек и набухание эндотелиоцитов, образование тромбов в местах «деэндотелизации» микрососудов являются причиной окклюзии их просветов, выраженной гипоперфузии органов и тканей, с развитием очагов некроза в органах-мишенях.

Гистологический «портрет» гестационного деструктивного эндотелиоза, описанного нами при тяжелой преэклампсии, эклампсии [4], во многом сходен с морфологическими изменениями при тромботической микроангиопатии (ТМА), которой в последнее время уделяют большое внимание не только акушеры-гинекологи, но и нефрологи, неврологи, гематологи, реаниматологи и другие специалисты [6—16].

ТМА — достаточно гетерогенная группа заболеваний с разным патогенезом, но сходными гистологической картиной и клиническими проявлениями [6, 7, 9—11, 13]. Летальность при ТМА без специфической терапии достигала 90%, в настоящее время — снизилась до 10% (при условии применения специальной терапии) [7, 9].

ТМА характеризуется развитием микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении, микротромбозов и полиорганной дисфункции — клиническими проявлениями, в которых легко угадывается тяжелая преэклампсия и HELLP-синдром.

У беременных наиболее часто встречаются такие первичные ТМА, как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и атипичный гемолитико-уремический синдром. Преэклампсию, эклампсию, HELLP-синдром в настоящее время относят к вторичным ТМА [6, 7]. Именно эти состояния и приходится дифференцировать в первую очередь при всех ситуациях, когда имеются неиммунный гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов, тромбоцитопения, поскольку подходы к терапии могут отличаться (родоразрешение, плазмообмен, по показаниям иммунотерапия — применение экулизумаба, ритуксимаба, иммуносупрессия [6—8, 17]).

Причин развития тромбоцитопении во время беременности еще больше (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гестационная тромбоцитопения, антифосфолипидный синдром, гиперспленизм, ДВС-синдром и др.). Согласно результатам проведенного аудита, значимая тромбоцитопения (≤ 150·10⁹/л) при тяжелой преэклампсии выявлялась у 77,5% умерших пациенток; у 40,8% она носила тяжелый характер (≤50·10⁹/мл). Данный факт свидетельствует о необходимости проведения дифференциальной диагностики с привлечением соответствующих специалистов (гематологов, нефрологов и др.).

По данным аудита, клинически (т.е. только на основании наличия гемолиза, повышения уровня печеночных ферментов и тромбоцитопении) HELLP-синдром диагностирован у 34 из 97 умерших женщин. В 64,7% наблюдений HELLP-синдром развился в III триместре беременности, в 35,3% — в первые 1—2 сут после родоразрешения. Ни у одной пациентки не проводился дифференциальный поиск других клинических вариантов ТМА, при которых необходимо проведение специальной терапии. Возможно, это одна из причин столь неблагоприятного исхода?

Действительно, дифференциальная диагностика вариантов ТМА по клиническому течению трудна, а порой и невозможна в силу схожести клинических симптомов. Но для выбора оптимальной тактики ведения и снижения материнской смертности это необходимо. Определиться с клиническим вариантом ТМА может помочь оценка следующих диагностических особенностей:

— семейного анамнеза, а также анамнеза данной пациентки, касающегося ТМА;

— резко выраженной тромбоцитопении (иногда до 0 в отсутствие кровотечения) и массивного гемолиза с тяжелой анемией — более характерных для ТМА;

— атипичного течения тяжелой преэклампсии, которое также должно насторожить в плане возможного сочетания с ТМА (внезапное ухудшение состояния с развитием тяжелой неконтролируемой АГ, олигурии-анурии; «неожиданная» преждевременная отслойка плаценты и антенатальная смерть плода; на фоне незначительной протеинурии, умеренной АГ — внезапное развитие приступа судорог, комы, кровоизлияние в мозг и т. д.);

— прогрессирующего внезапного ухудшения состояния после родоразрешения, особенно после 2 сут (преэклампсия, как правило, регрессирует в течение 48—72 ч);

— необходимо исключение осложнений, при которых развивается вторичная ТМА (сепсис, ДВС-синдром, антифосфолипидный синдром, острый респираторный дистресс-синдром и т. д.);

— показано применение дополнительных лабораторных тестов: выявление неиммунного гемолиза (шистоциты, свободный гемоглобин, гаптоглобин, лактат-дегидрогеназа, проба Кумбса), полиорганной дисфункции, а также специфическая диагностика ТМА (молекулярно-генетическая диагностика мутаций генов-регуляторов активности комплемента при атипичном гемолитико-уремическом синдроме [6, 7, 9, 12], снижение ADAMTS-13 <5—10%, наличие аутоантител к ADAMTS-13 при тромботической тромбоцитопенической пурпуре [6, 7, 13], изменения в системе гемостаза при ДВС-синдроме, синдром системной воспалительной реакции при сепсисе и т. д.);

— оценка тяжелого деструктивного характера повреждения эндотелия, более характерного для преэклампсии, определить которое позволяют современные биомаркеры (sFlt-1, VEGF, VCAM, ICAM, провоспалительные цитокины, маркеры повреждения эндотелия сосудов ГЭБ — NSE, GFAP и др.).

Кроме того, очень важно определить границы непредотвратимости летального исхода, когда еще возможно выживание пациентки, а когда — уже нет. Плохими прогностическими признаками являются следующие:

— развитие неконтролируемой, рефрактерной к терапии АГ;

— нестабильность, прогрессирующее ухудшение клинических и особенно лабораторных показателей;

— нарастание «симптомов утяжеления» состояния печени, почек, головного мозга, системы гемостаза, появление признаков системной ТМА;

— морфологическая основа непредотвратимости летального исхода — тяжелый деструктивный эндотелиоз («деэндотелизация» на значительном протяжении в сосудах микроциркуляции), необратимые изменения в головном мозге (множественная гибель клеток, прорыв ГЭБ, вазогенный и цитотоксический отек, срыв ауторегуляции мозгового кровотока), множественные некрозы в печени и почках.

В заключение следует отметить, что у нас есть большой потенциал для снижения материнской смертности от преэклампсии:

В первую очередь — это знание проблемы преэклампсии не только акушерами-гинекологами, но и врачами смежных специальностей.

Своевременная и грамотная диагностика тяжелой сочетанной преэклампсии.

Соблюдение клинических протоколов ведения и лечения беременных с преэклампсией.

Качественное консультирование беременных врачами смежных специальностей для выявления сочетанной патологии.

Внедрение в практику программ прогнозирования тяжелой ранней преэклампсии, современных методов ранней диагностики преэклампсии, прогнозирования тяжелой быстро прогрессирующей преэклампсии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

От редакции. Мы повторно с интервалом в 1 номер публикуем статью, связанную с материнской смертностью от преэклампсии, в связи с актуальностью проблемы и медленным ее решением.

Редакция благодарит авторов за глубокий анализ проблемы.