Эпилепсия (G-40) — хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными спонтанными приступами в виде нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейрональных разрядов в коре больших полушарий [1].
Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы, встречающееся с одинаковой частотой во всем мире, независимо от расы. По всему миру от 0,5 до 1% населения страдают этой болезнью, что составляет около 40 млн человек [2]. Ежегодно регистрируемая заболеваемость эпилепсией, исключая фебрильные судороги и единичные пароксизмы, варьирует от 20 до 120 новых случаев в год на 100 000 населения, в среднем — 70 случаев на 100 000 населения. Среди общего количества больных от 25 до 40% составляют женщины репродуктивного возраста, при этом у 13% женщин манифестация заболевания приходится на период беременности, а у 14% припадки наблюдаются только во время беременности [3, 4]. По современным данным, заболевание может быть вызвано множеством экзогенных и эндогенных факторов. Различают идиопатическую, симптоматическую и криптогенную эпилепсию. Однако данное разделение эпилепсии на три формы не означает, что каждый случай болезни относится к одной из указанных групп — можно лишь предполагать вероятную причину заболевания. В настоящее время достижения в генетике позволили выделить много новых идиопатических форм, а в связи с развитием методов нейрорадиологии и визуализации мозга идет постепенное сокращение криптогенных форм эпилепсии. Общепризнанной остается концепция «цепного патогенеза эпилепсии» Г.Б. Абрамовича [5], согласно которой неблагоприятная наследственность способствует тому, что проблемы перинатального периода приобретают патогенную роль. Основным генетически детерминированным фактором развития эпилепсии является предрасположенность нейронов к избыточной синхронизации ритмической активности.
Данная проблема особенно актуальна в последнее десятилетие в связи с ростом числа беременностей и родов у женщин репродуктивного возраста. За последние 20 лет отмечено 4-кратное увеличение числа беременностей и родов у женщин с эпилепсией, у которых примерно 3—4 ребенка из 1000 рождаются матерями, принимающими противоэпилептическую терапию (ПЭТ) [1—3]. Эпилепсия представляет собой заболевание высокого риска: материнская смертность в 10 раз выше у женщин с эпилепсией, чем у пациенток без данного экстрагенитального заболевания, в экономически развитых странах от эпилепсии во время беременности умирает больше женщин, чем от преэклампсии [5].
Существует множество факторов риска (ФР) повреждения головного мозга: врожденные аномалии развития (пороки развития коры головного мозга), внутриутробные инфекции, хромосомные синдромы, наследственные болезни обмена веществ, родовые повреждения структур центральной нервной системы, опухоли, инфекции нервной системы, черепно-мозговые травмы, действие токсичных веществ, нарушения мозгового кровообращения, метаболические нарушения, лихорадки, дегенеративные заболевания мозга и наследственная предрасположенность [5, 6]. Замечено, что в семьях, в которых имеются родственники, страдающие эпилепсией, вероятность развития эпилепсии у ребенка выше, чем в семьях, в которых заболевание отсутствует. Если отец будущего ребенка страдает эпилепсией, то вероятность наследования не превышает общих показателей (1%) и большинство рождаются здоровыми [4].
С учетом факторов риска необходимо проведение прегравидарной подготовки для достижения компенсации заболевания предпочтительно с помощью монотерапии с использованием минимальной дозировки ПЭП. Неоспоримым также является назначение препаратов фолиевой кислоты всем женщинам с эпилепсией, планирующим беременность, так как все ПЭП дают тератогенный эффект [6, 7].
Учитывая высокий риск развития врожденной патологии ЦНС у плода (ВПР), в том числе связанной с тератогенным воздействием ПЭП, обязательным является консультация генетика до 17 нед беременности. При высоком риске развития ВПР и/или хромосомных мутаций необходимо применение инвазивных методов пренатальной диагностики (биопсия ворсин хориона, кордоцентез, амниоцентез с определением концентрации α-фетопротеина в амниотической жидкости и цитогенетическое исследование) [6, 8, 9].
Эпилепсия может быть проявлением многих сотен наследственных болезней (НБ) и нередко ведущим их проявлением [10, 11]. В настоящее время отсутствует классификация НБ, сопровождающихся эпилепсией, поэтому окончательная диагностика возможна только с помощью лабораторного подтверждения. Существующие Н.Б. можно разделить на три группы по субстрату «поломки» наследственного материала: хромосомные, генетические (обусловленные мутацией ядерной ДНК) и связанные с мутацией митохондриальной ДНК [10—12].
В современной эпилептологии в отношении перинатального исхода беременности обсуждаются три основных направления: влияние эпилептических приступов во время беременности на мать и плод; тератогенный риск при приеме ПЭП и риск наследования эпилепсии [12].
По данным наблюдений [5, 13], у 54—80% женщин частота припадков во время беременности не меняется, но приблизительно 5—32% отмечают учащение приступов. Вероятно, это связано тем, что беременность является ФР, способным оказывать влияние на головной мозг в связи с изменением соотношения прогестерона и эстрогена. Эстрогены провоцируют эпилептические приступы за счет изменения проницаемости клеточных мембран для кальция и снижения притока хлорида через рецепторы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), а прогестерон, наоборот, снижает возбудимость корковых нейронов путем повышения действия ГАМК [14]. Поэтому даже физиологическая беременность в 20—25% наблюдений способна приводить к учащению приступов во время беременности, в 30—35% — к учащению приступов в I триместре, в 5% — как во время, так и после беременности [6].
Другим ФР, оказывающим влияние на течение беременности и эпилепсии, является повышение активности цитохрома Р450, который способен усиливать синтез прокоагулянтов и жирных кислот, приводя к изменению метаболизма лекарственных препаратов и снижению концентрации ПЭП в крови [15]. Учащение приступов объясняется изменениями в организме женщины, вызванными беременностью: возрастанием объема распределения препарата и его более высокой элиминацией почками, измененной активностью печеночных ферментов, снижением уровня белков в плазме крови [16].
В настоящее время отсутствуют рекомендации по ведению беременности у больных с эпилепсией, но основной целью является контроль над приступами. Мнение исследователей по изучению влияния эпилепсии на беременность противоречиво, одни считают, что эпилепсия повышает риск развития акушерского кровотечения, задержки роста плода и гипертонических расстройств во время беременности [5, 8, 13], по данным других [1, 2, 17], показатели у беременных, больных эпилепсией, практически не отличаются от таковых у здоровых беременных по развитию гестоза, угрозы самопроизвольных абортов и преждевременных родов. При этом показатель перинатальной смертности превышает среднестатистические значения в 1,5—2 раза, чаще наблюдается рождение детей с низкой оценкой состояния по шкале Апгар и массой тела менее 2500 г — в 7—10% случаев [17]. Фокальные эпилептические приступы считаются относительно безопасными. В большей степени необходимо уделять внимание генерализованным тонико-клоническим судорогам (ГТКС), которые сопровождаются грубыми гипоксическими нарушениями и представляют серьезную опасность для здоровья матери и плода. При этом наблюдаются высокий риск травмы в результате падений или ожогов, повышенный риск преждевременных родов и выкидышей, подавление сердечного ритма плода [18]. Планирование, наблюдение и ведение беременности у больных с эпилепсией должны начинаться с прегравидарной подготовки (ПП) к беременности.
Планирование беременности возможно при стойкой медикаментозной ремиссии более 3 лет, наличие эпилепсии с редкими генерализованными и вторично генерализованными припадками — не более одного генерализованного тонико-клонического припадка (ГТКП) в год, с редкими комплексными фокальными эпилептическими припадками (ЭП) (без амбулаторных автоматизмов и падений) — не более одного в квартал.
При планировании беременности обязательным условием является предотвращение ВПР и аномалий у плода, связанных с тератогенным воздействием ПЭП. Для этого показано назначение фолиевой кислоты до зачатия (за 2—3 мес) и на протяжении I триместра беременности (до 13 нед) [9, 14, 19, 20], но при этом назначение препаратов фолиевой кислоты не должно быть бесконтрольным, поскольку высокий уровень фолатов в сыворотке крови (при явлениях передозировки витамина В5) является ФР провокации Э.П. Необходимо помнить, что у женщин, страдающих эпилепсией, при приеме ПЭП, обладающих энзиминдуцирующими свойствами (карбамазепин, барбитураты), возможно повышение уровня печеночных ферментов (ЛДГ, аспартатаминотрансфераза — АсАТ, аланинаминотрансфераза — АлАТ, ГГТ, ЩФ) в крови, поэтому необходима оценка уровня этих ферментов [16, 18, 21, 22].
Медицинскими показаниями к прерыванию беременности являются труднокурабельная эпилепсия, статусное течение эпилепсии и выраженные изменения личности (эпилептические психозы, проявление агрессии, эгоцентризм, злобность), представляющие угрозу для жизни матери и плода [19, 22], однако в современном акушерстве данные показания являются относительными, так как прерывание беременности можно осуществить только при согласии женщины. При этом врач должен сделать запись в амбулаторной карте о противопоказании к сохранению беременности и ознакомить пациентку с возможностью возникновения осложнений [14, 15, 18].
При наступлении беременности необходимо тщательное наблюдение за беременной. При компенсированном течении заболевания с ремиссией эпилептических приступов регулярность посещения невролога-эпилептолога составляет 1 раз в 2 мес, с консультацией невролога в сроки 33—35 нед для решения вопроса о родоразрешении [20, 21, 23]. Акушера-гинеколога беременные посещают в установленные сроки согласно принятым нормативам [24].
Диагностика эпилепсии у беременных не вызывает затруднений и не отличается от таковой у больных вне беременности, включает сбор анамнеза у больной и/или у лиц, наблюдавших судороги [25, 26].
Дифференциальную диагностику эпилепсии необходимо проводить с гипоксически-ишемическими состояниями, энцефалитом, синдромом отмены препаратов, метаболической энцефалопатией, структурными повреждениями мозга, психическими заболеваниями, токсическим эффектом лекарственных средств, с истерическими (конверсионными) приступами, синкопальными состояниями, эклампсией [22, 23, 27].
Акушеру-гинекологу важно уметь отличать ЭП от судорог при эклампсии. ЭП предшествует аура, после которой наблюдается кратковременное бессознательное состояние, отсутствуют изменения в анализе мочи, отмечается длительное сужение зрачков, возможно непроизвольное мочеиспускание, сухожильные рефлексы понижены [3, 4, 28], а при эклампсии — сухожильные рефлексы повышены, наблюдаются мелкие фибриллярные подергивания мышц лица с дальнейшим распространением на верхние конечности (при эпилепсии не бывают), тонические сокращения всей скелетной мускулатуры, потеря сознания, апноэ, цианоз, прикус языка, продолжительность судорог до 30 с, клонические судороги распространяются на нижние конечности, затем следуют глубокий вдох, восстановление дыхания, сознания и полная амнезия [22—24, 29].
Особое внимание следует обратить на лабораторные исследования — биохимический анализ крови: определение общего белка, белковых фракций, калия, натрия, билирубина, АлАТ, АсАТ, амилазы, креатинина, мочевины, кальция, магния. С учетом негативного влияния ПЭП на фолатный обмен рекомендуется определение уровня фолиевой кислоты, гомоцистеина, цианокобаламина в сыворотке крови за 3 мес до планируемой беременности и в I триместре беременности [30—32]. Новым методом является исследование фармакогенетических маркеров чувствительности к ПЭП, вальпроевой кислоте — определение полиморфизма генов изоферментов цитохрома Р450 печени CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2A6, CYP2B6, CYP1A1, CYP2D6, CYP2E1 (1), CYP2E1 (2), к карбамазепину — определение полиморфизма генов цитохромов CYP3A4, CYP3A5, гена транспортера MDR1 (C3435T); к ламотриджину — полиморфизма гена глутатион-S-трансферазы (mGSTM1 и tGSTT1), гена глутатион-S-трансферазы n (1) и n (2), гена натриевого канала (SCN1VS5N) и гена уридинфосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A4) [31—34]. Согласно приказу МЗ РФ № 572н от 01.11.12 «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» в сроке 11—14 нед гестации проводятся иммуноферментный анализ (ИФА) и ультразвуковое исследование (УЗИ) для обнаружения дефекта нервной трубки, а в 18—21 нед беременности выполняется УЗИ для исключения ВПР и ультразвуковых маркеров хромосомных мутаций у плода. Учитывая высокий риск развития фетоплацентарной недостаточности, необходимо выполнить допплерометрическое исследование кровотока плода [8, 9]. Проведение ЭЭГ и определение концентрации ПЭП в крови носят рекомендательный характер, так как не регламентируются данным приказом, если же наблюдаются приступы во время беременности, то выполняют эти исследования при каждом обращении пациентки к неврологу.
По данным Европейского регистра эпилепсии и беременности [35], ГТКП регистрируются у 15,2% беременных. Ухудшение контроля над ЭП в течение I и II триместров беременности отмечается в 15,8% наблюдений, риск ЭП во время родов составляет примерно 2,5%, при этом вероятность его наступления выше при наличии ГТКС в течение беременности [33, 36—39].
ПЭП согласно классификации категорий риска для плода (FDA) разделяются на три категории: C — риск не исключен, D — риск доказан и X — противопоказаны при беременности. Препараты, категории С — представители второго поколения ПЭП (ламотриджин, этосуксимид, леветирацетам, окскарбазепин, лакосамид, зонисамид, перампанел, тиагабин) [30, 34, 40, 41]. Они не дают выраженный тератогенный эффект, но могут вызывать различные дефекты развития плода, задержку внутриутробного развития, пороки развития сердечно-сосудистой системы (дефект межжелудочковой перегородки, клапанные аномалии), висцеральные аномалии (перампанел), задержку оссификации (ламотриджин) и прочее. Препараты первого поколения (вальпроевая кислота, карбамазепин, фенобарбитал, клоназепам) могут вызывать более грубые врожденные дефекты и пороки в виде расщелин твердого неба, краниофациальные дефекты, скелетные аномалии, дефекты коагуляции, дефекты развития нервной трубки, spina bifida [38, 42—44].
Риск развития врожденных пороков и аномалий в 2—3 раза выше у детей, рожденных матерями, которые лечились от эпилепсии во время беременности [3, 39, 40]. Все ПЭП проникают через плаценту и имеют определенный тератогенный потенциал, но концентрация препарата в разные сроки беременности варьирует в результате связывания с белками плазмы и метаболизма. При этом наблюдается снижение концентрации препарата по мере увеличения срока беременности. К моменту родов она падает до минимального уровня и в течение последующих 8 нед возвращается к исходному уровню [34, 40, 45, 46].
Эпилепсия не является противопоказанием к родам через естественные родовые пути. Выполнение кесарева сечения возможно только при возникновении эпилептического статуса, учащении эпилептических припадков в предродовом периоде и при отрицательной динамике в состоянии плода. Однако в настоящее время данные противопоказания являются относительными, и прерывание беременности можно осуществлять только при согласии женщины. Досрочное родоразрешение проводится при серийных эпилептических приступах или при эпилептическом статусе [7—10, 39].
При выборе обезболивания родов предпочтение отдается эпидуральной анестезии, но при нарушении циркуляции спинномозговой жидкости с вовлечением ликвороциркуляторных пространств ее проведение противопоказано. Возможно применение общих (центральных) анестетиков с низким эпилептогенным потенциалом. Не рекомендуется использование диссоциативных анестетиков — кетамина и его аналогов, а также галогенсодержащих ингаляционных анестетиков (галотана, севофлюрана, десфлюрана и др.) в связи с имеющимся у них проконвульсантным эффектом и высоким риском срыва ремиссии эпилепсии в раннем послеродовом периоде [37, 38, 43, 44].
В раннем (7 дней) и позднем (3 мес) послеродовом периоде женщинам рекомендуется регулярно продолжать принимать ПЭП, так как существует риск декомпенсации эпилепсии. Стоит опасаться интоксикации ПЭП вследствие кровопотери в родах и возникающего после родов снижения общей массы тела родильницы. При появлении сонливости, нистагма и атаксии следует срочно проверить концентрацию ПЭП в крови и рекомендовать больной возвратиться к суточной дозе препарата, применявшейся до беременности [21, 22, 45].
Решение о грудном вскармливании принимается в индивидуальном порядке. Прием ПЭП не является абсолютным противопоказанием к грудному вскармливанию, но если женщина принимает препараты с седативным эффектом (фенобарбитал или бензодиазепин), то обязательно следует следить за состоянием ребенка для исключения чрезмерной седации. Кормление осуществляется в положении лежа, чтобы избежать возможного падения во время припадка [20, 21, 45, 46]. Организация режима сна и бодрствования, избежание сокращения продолжительности ночного сна становятся важными шагами для предотвращения ЭП [26, 46, 47].
Таким образом, эпилепсия может оказать негативное влияние на исход беременности, и беременность может ухудшать течение заболевания; фармакотерапия может влиять на здоровье новорожденного. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать планировать беременность только после тщательного консультирования эпилептологом, взвешивания степени риска вынашивания беременности.
Сведения об авторах
Зиганшин А.М. — к.м.н., доцент; е-mail: zigaidar@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-5474-1080;
Кулавский В.А. — д.м.н., проф.; е-mail: v.a.kulavsky@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-5438-6633;
Вашкевич А.Г. — e-mail: a_vash21@mail.ru
*e-mail: zigaidar@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-5474-1080