Введение
Эндометриоз характеризуется наличием хронического воспалительного процесса и ткани, схожей с эндометрием, за пределами полости матки. Поражает пациенток репродуктивного периода (10—15%), а также подростков и пациенток в постменопаузе [1, 2]. Ведущая роль (до 44% наблюдений) при этом принадлежит эндометриозу яичников (ЭЯ). Актуальность данного заболевания возрастает в том числе в связи с его частым рецидивирующим течением, развитием синдрома хронической тазовой боли, снижением репродуктивного потенциала с последующим формированием бесплодия, а также в связи с потенциальным развитием ассоциированного с эндометриозом рака яичников [3—5].
Большое внимание при выборе метода лечения эндометриоза яичников должно уделяться определению факторов риска прогрессирования и рецидивирования заболевания, так как от этих показателей будет зависеть качество жизни и фертильность пациентки [6—8]. Известно, что генетическая предрасположенность и влияние факторов окружающей среды тесно взаимосвязаны в контексте развития ЭЯ, однако патогенез заболевания в настоящее время остается все еще не до конца изученным, несмотря на существование многих теорий происхождения заболевания [9—12].
Отсутствие неинвазивных методов диагностики ЭЯ продолжает оставаться одной из важных проблем и приводит к задержке установления диагноза и назначения лечения [1, 2, 13—15]. Выявление пациенток с высоким риском развития и рецидивирования эндометриоза является актуальной задачей, поскольку, несмотря на высокую распространенность эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста, факторы риска или маркеры развития заболевания остаются в значительной степени неизвестными [1, 4, 5, 16—20].
Цель исследования — определение наиболее значимых клинико-анамнестических факторов риска прогрессирования и послеоперационного рецидива эндометриоза яичников.
Материал и методы
В ходе проведения исследования изучены 126 историй болезни пациенток с эндометриозом яичников, которые были разделены на две подгруппы: пациентки с впервые выявленным ЭЯ (n=84) и с рецидивирующим ЭЯ (n=42). Все пациентки были подготовлены к проведению оперативного лечения в плановом порядке.
Критерии отбора: женщины репродуктивного возраста от 18 до 49 лет, установленный диагноз впервые выявленного или рецидивирующего ЭЯ; отсутствие острой гинекологической патологии и значимых патоморфологических нарушений со стороны репродуктивной системы. Критерии исключения: период беременности или лактации, наличие острых воспалительных заболеваний, тяжелой экстрагенитальной патологии в стадии декомпенсации, наличие онкологических заболеваний любой локализации в анамнезе или на момент исследования.
При проведении анализа получаемых ретроспективных данных пациенток учитывались возраст на момент операции, жалобы при поступлении в стационар и давность их появления, акушерско-гинекологический анамнез (возраст менархе, характер менструаций (болезненность, регулярность цикла, обильность), количество беременностей, родов, абортов, неразвившихся беременностей), наследственность, индекс массы тела (ИМТ), вредные привычки (курение), стрессовый фон, степень распространения ЭЯ, экстрагенитальная сопутствующая патология (артериальная гипертензия, варикозное расширение вен нижних конечностей, хронический гастрит, анемия, заболевания других органов и органокомплексов), а также наличие рецидива ЭЯ в анамнезе с оценкой проводимого лечения (хирургическое или медикаментозное), результаты лабораторных и инструментальных методов обследования, результаты гистологического метода исследования эндометриоидной ткани яичников, которые были получены в ходе проведения оперативного лечения, наличие второго этапа лечения ЭЯ (гормональной терапии после оперативного лечения в зависимости от репродуктивных планов пациентки).
Все пациентки находились под динамическим наблюдением с момента постановки диагноза, были подготовлены и прошли оперативное лечение в объеме лапароскопической одно- или двусторонней цистэктомии с последующим проведением гистологического метода исследования в целях верификации диагноза.
Помимо этого, в рамках исследования проводился анализ отдаленных результатов лечения у пациенток с ЭЯ. После хирургического лечения в качестве противорецидивной терапии всем пациенткам был назначен препарат из группы агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) в течение 3 мес — Бусерелин-депо 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 4 нед. С помощью специально разработанного анкетирования проводилось своевременное выявление рецидивов ЭЯ, определение возможных факторов риска рецидивирования. Анкетирование предполагало получение ответов на следующие вопросы: возраст, образ жизни, наличие вредных привычек, жалобы до оперативного лечения и в настоящий момент, основное заболевание, вид оперативного лечения, принимаемые препараты после оперативного лечения и длительность их приема, изменения в жизни пациенток после оперативного лечения, заинтересованность в беременности, использование методов вспомогательных репродуктивных технологий, наступление беременности и ее исходы, проведенные инструментальные исследования после оперативного лечения, удовлетворенность исходом лечения. Все пациентки были готовы участвовать в исследовании и подписывали информированное добровольное согласие на обработку персональных данных.
Сбор и последующий анализ данных осуществлялись с использованием программного обеспечения MS Excel 2016, Jamovi v.2.0, а также пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 22.0. Для построения прогностических моделей применялся метод бинарной логистической регрессии, результаты представлялись в виде обобщенного теста модели, включавшего коэффициент R2 Найджелкерка, а также значение критерия χ2 с приведенным точным значением ошибки первого рода. Была использована линейная регрессия в тех случаях, когда применение бинарной логистической регрессии давало расхождение значений ввиду сильной корреляции используемых факторов.
Результаты
По данным проведенного анализа среднее значение возраста обследуемых пациенток составило 35,57±8,35 года. Средний возраст менархе составил 11,98±1,52 года, при этом данный возраст в группе с рецидивом ЭЯ был статистически значимо ниже, чем в группе первично выявленного эндометриоза — 13±1,339 и 11,167±1,208 года соответственно (p<0,001). Также в группе пациенток с наличием рецидива ЭЯ в анамнезе значительно чаще встречались нарушения менструального цикла, отягощенный гинекологический анамнез (наличие миомы матки, аденомиоза, гиперплазии эндометрия), экстрагенитальная патология (ожирение, p=0,003, фиброзно-кистозная мастопатия, варикозное расширение вен нижних конечностей, артериальная гипертензия (p<0,001), патология щитовидной железы (p=0,001), состояние стресса. После проведенного исследования в 62,2% наблюдений была назначена послеоперационная терапия по данным анамнеза: комбинированные оральные контрацептивы, диеногест, заместительная гормональная терапия, аГнРГ, нестероидные противовоспалительные средства. Длительность приема препаратов в среднем составила 3 мес (37,9% наблюдений), от 3 до 6 мес — 24,1%, от 6 мес и более — 1,4%.
При проведении оценки гистологического типа в обследуемых группах предоставилась возможность выявить наиболее выраженные различия между кистозным и железисто-кистозным типами, а также между кистозным и железистым типами по следующим клиническим признакам: артериальная гипертензия, варикозное расширение вен нижних конечностей, рецидив кист в течение 3 лет после операции, курение, внутриматочные вмешательства, послеоперационная гормональная терапия (1, 3, 6 мес и >1 года).
Для оценки прогностических факторов риска развития послеоперационного рецидива на основе информации о пациентах обследуемой группы была использована линейная регрессия, так как применение бинарной логистической регрессии давало расхождение численных значений из-за сильной корреляции используемых факторов.
При независимой оценке факторов риска наиболее сильным оказался фактор «степень распространения ЭЯ» (r= –0,793, p<0,001) (табл. 1).
Таблица 1. Факторы риска послеоперационного рецидива в порядке убывания силы связи
| Фактор | Коэффициент корреляции | p | n |
| Степень распространения эндометриоза яичников | –0,793 | <0,001 | 126 |
| Внутриматочные вмешательства (аборты, выскабливания, миомэктомии) | –0,743 | <0,001 | 126 |
| Гормональная терапия после операции в течение 1 года и более | 0,614 | <0,001 | 116 |
| Гормональная терапия после операции в течение 6 мес | 0,572 | <0,001 | 116 |
| Курение | 0,526 | <0,001 | 126 |
| Артериальная гипертензия | 0,508 | <0,001 | 126 |
| Кистозный тип эндометриоза | –0,445 | <0,001 | 126 |
| Гистологический тип кисты | 0,444 | <0,001 | 126 |
| Гормональная терапия после операции в течение 3 мес | 0,431 | <0,001 | 116 |
| Возраст менархе | –0,422 | <0,001 | 126 |
| Гормональная терапия после операции в течение 1 мес | 0,417 | <0,001 | 116 |
| Варикозное расширение вен нижних конечностей | 0,411 | <0,001 | 126 |
| Миома | 0,399 | <0,001 | 126 |
| Наследственность | 0,333 | <0,001 | 126 |
| Фиброзно-кистозная мастопатия | 0,332 | <0,001 | 126 |
| Внутренний эндометриоз | 0,311 | <0,001 | 126 |
| Нерегулярный цикл | 0,305 | 0,001 | 123 |
| Индекс массы тела | 0,296 | 0,001 | 126 |
| Ожирение | 0,28 | 0,001 | 126 |
| Стресс | 0,261 | 0,003 | 126 |
| Патологии щитовидной железы | 0,245 | 0,006 | 126 |
| Гиперплазия эндометрия | 0,235 | 0,008 | 126 |
| Гормональная терапия до операции | –0,216 | 0,015 | 126 |
| Положение матки ретрофлексио | 0,201 | 0,024 | 126 |
| Хронический гастрит | 0,18 | 0,044 | 126 |
В качестве следующего шага был реализован подход, основанный на использовании частных коэффициентов корреляции: сила корреляционных связей была рассмотрена в зависимости от значения фактора «степень распространения ЭЯ» (табл. 2).
Таблица 2. Факторы риска послеоперационного рецидива в порядке убывания силы связи в зависимости от численного значения фактора «степень распространения эндометриоза яичников»
| Фактор | Частный коэффициент корреляции | p | n |
| Курение в течение более 10 лет | 0,362 | <0,001 | 123 |
| Кистозный тип | –0,354 | <0,001 | 123 |
| Гистологический тип кисты | 0,35 | <0,001 | 123 |
| Гормональная терапия после операции в течение 6 мес | 0,341 | <0,001 | 113 |
| Гормональная терапия после операции в течение 1 года и более | 0,339 | <0,001 | 113 |
| Артериальная гипертензия | 0,334 | <0,001 | 123 |
| Миома матки | 0,266 | 0,003 | 123 |
| Гормональная терапия после операции в течение 3 мес | 0,266 | 0,004 | 113 |
| Индекс массы тела | 0,263 | 0,003 | 123 |
| Прием гормональной терапии до операции | –0,262 | 0,003 | 123 |
| Варикозное расширение вен нижних конечностей | 0,247 | 0,006 | 123 |
| Внутриматочные вмешательства в анамнезе (аборты, выскабливания стенок полости матки, миомэктомии) | –0,241 | 0,007 | 123 |
| Нерегулярный цикл | 0,239 | 0,008 | 120 |
| Фиброзно-кистозная мастопатия | 0,235 | 0,008 | 123 |
| Гормональная терапия после операции в течение 1 мес | 0,23 | 0,013 | 113 |
| Ожирение | 0,216 | 0,016 | 123 |
| Возраст менархе | –0,186 | 0,038 | 123 |
При использовании прогностического потенциала факторов риска послеоперационного рецидива по методу линейной регрессии предложена математическая формула определения риска развития послеоперационного рецидива (табл. 3).
Таблица 3. Таблица прогнозирования риска развития рецидива по методу линейной регрессии
| Показатель | B | Стат. погр. B | Коэффициент регрессии | ||
| Константа | 0,2130 | 0,1411 | 1,510 | 0,134 | |
| Степень распространения эндометриоза яичников | –0,3437 | 0,0815 | –0,354 | –4,216 | <0,001 |
| Курение | 0,1343 | 0,0458 | 0,134 | 2,930 | 0,004 |
| Кистозный тип эндометриоза | –0,1916 | 0,0421 | –0,197 | –4,551 | <0,001 |
| Гормональная терапия после операции в течение 1 года и более | 0,1546 | 0,0502 | 0,154 | 3,078 | 0,003 |
| Артериальная гипертензия | 0,1658 | 0,0463 | 0,167 | 3,582 | 0,001 |
| Индекс массы тела | 0,01443 | 0,00481 | 0,128 | 3,001 | 0,003 |
| Внутриматочные вмешательства (аборты, выскабливания стенок полости матки, миомэктомии) | –0,2014 | 0,0758 | –0,202 | –2,656 | 0,009 |
Примечание. B — величина, на которую умножаются значения факторов риска в целях определения прогноза рецидива заболевания; статистическая погрешность B — рассчитываемая неопределенность в оценке истинного значения измеряемой величины; t — отношение B к его статистической погрешности; p — достоверность отличия B от нуля.
Риск развития послеоперационного рецидива =0,213
–0,3437 Х «степень распространения ЭЯ»
+0,1343 Х «курение»
–0,1916 Х «кистозный тип»
+0,1546 Х «гормональная терапия после операции в течение 1 года и более»
+0,1658 Х «артериальная гипертензия»
+0,01443 Х «ИМТ»
–0,2014 Х «внутриматочные вмешательства (аборты, выскабливания стенок полости матки, миомэктомии)»
Учитывая бинарный характер параметров предикторов, была использована следующая кодировка:
— «степень распространения ЭЯ» =0, если это I или II степень, и =1, если это III или IV степень;
— «курение» =0, если не курит, и =1, если курит;
— «кистозный тип» =1, если гистологический тип кистозный, и =0, если гистологический тип железистый или кистозно-железистый;
— «гормональная терапия после операции 1 год и более» =1, если это было, и =0, если нет;
— «артериальная гипертензия» =1, если она была, и =0, если нет;
— «ИМТ» — число, кг/м2;
— «внутриматочные вмешательства (аборты, выскабливания, миомэктомии)» =1, если были, и =0, если нет.
Для оценки точности прогнозирования построена ROC-кривая (см. рисунок). Таким образом, было определено, что пациентки с ЭЯ по степени риска послеоперационного рецидива делятся на три группы:
ROC-кривая прогнозирования развития рецидива (AUC=0,998).
— если величина прогноза <0,5, то прогноз благоприятный, все 69 пациенток с таким значением были без рецидива;
— если величина прогноза >0,7, то прогноз неблагоприятный — все 40 пациенток с таким значением дали рецидив;
— в группу с риском рецидива около 50% попали лишь 7 пациенток из 116.
По результатам проведения проспективного анализа с помощью метода анкетирования после полученных результатов гистологического исследования и проведения назначенного курса терапии препаратом из группы аГнРГ (Бусерелин-депо, 3,75 мг внутримышечно однократно в течение 4 нед) отмечены отсутствие наблюдений рецидива ЭЯ на протяжении 1-го года после оперативного лечения и снижение уровня рецидивов в течение последующих 2 лет в 3,8 раза (8,2%). Частота развития побочных эффектов была незначительной — 5,91%.
Обсуждение
В рамках данного исследования были определены наиболее значимые факторы риска прогрессирования и рецидивирования заболевания после проведенного оперативного лечения: длительность течения заболевания свыше 3 лет, ранний возраст менархе, индекс массы тела >27 кг/м2, наличие гинекологических заболеваний (гиперплазия эндометрия, миома матки, внутренний эндометриоз), внутриматочные вмешательства, эндометриоз у родственников первой линии родства, заболевания молочных желез (фиброзно-кистозная мастопатия), заболевания щитовидной железы (диффузный токсический зоб), артериальная гипертензия, анатомическое положение матки в ретрофлексио, курение более 10 лет (от 10 сигарет в день), уровень стресса >7 баллов, гистологический тип эндометриоидных кист яичника (железистый вариант). Успешные исходы беременности и рождения здорового ребенка в течение 3 лет после оперативного лечения наступают в 30% наблюдений, при этом более вероятен благоприятный исход у пациенток с I—II степенью эндометриоидных кист яичников, которые были оперированы впервые в возрасте до 35 лет. Полученные в проведенном исследовании результаты коррелируют по определенным параметрам с данными других исследований [4, 7, 11, 17].
Использование в практике специально разработанной математической формулы расчета риска развития послеоперационного рецидива позволяет выявить и сформировать группу пациенток с высоким риском развития рецидива, что будет предопределять дальнейшую тактику ведения с учетом онкологической настороженности. Используемый метод анкетирования также имеет немаловажную роль в отслеживании отдаленных результатов лечения и подчеркивает тот факт, что назначение препарата Бусерелин-депо в качестве противорецидивной терапии позволяет значительно снизить риск возникновения рецидива после оперативного лечения и сохранить репродуктивную функцию пациенток.
Заключение
Таким образом, разработанные прогностические модели риска развития и рецидивирования ЭЯ на основании клинико-анамнестических, гистологических критериев обладают достаточно высокой чувствительностью и специфичностью, чтобы улучшить репродуктивные исходы у пациенток и своевременно предупредить потенциальную неотрансформацию эндометриоза.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — С.А. Леваков
Сбор и обработка материала — А.Э. Мамедова
Статистическая обработка данных — А.Э. Мамедова
Написание текста — Т.А. Громова, А.Э. Мамедова
Редактирование — Т.А. Громова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — S.A. Levakov
Data collection and processing — A.E. Mamedova
Statistical processing of the data — A.E. Mamedova
Text writing — T.A. Gromova, A.E. Mamedova
Editing — T.A. Gromova
Authors declare lack of the conflicts of interests.