Общеизвестно, что основным этиологическим фактором, приводящим к дакриостенозу и последующей облитерации, является хронический воспалительный процесс в слезоотводяших путях. Профилактика такого процесса представляет собой насущную проблему дакриологии. К сожалению, в настоящее время ведется крайне мало исследований, посвященных разработке и применению консервативных методов лечения дакриостеноза с использованием не только противовоспалительных, но и антифибротических препаратов. В связи с этим дакриоцисториностомия (ДЦР) остается приоритетным методом лечения облитерации слезоотводящих путей, частота рецидивов после которой может достигать 18% [1—3]. Основными причинами рецидива нарушения проходимости слезоотводящих путей после такого вмешательства являются рубцовое заращение дакриостомы, канальцевая обструкция, образование грануляций и синехий в области дакриостомы [4—6].
При рецидиве, как правило, применяют повторную операцию, эффективность которой ниже, чем при первичном вмешательстве и не превышает 85% положительных исходов [7]. Поэтому разработка методов профилактики рецидива после проведенной ДЦР является актуальной задачей.
Выделяют два основных направления предотвращения рецидива после ДЦР: хирургический (пластическое формирование соустья, установка лакримальных имплантатов) и применение медикаментозных средств, регулирующих процесс заживления операционной раны. Хирургические методы профилактики рецидива связаны с возможными осложнениями, и получены противоречивые данные о целесообразности их применения [8—11].
Таким образом, перспективность исследований, направленных на изучение медикаментозных средств профилактики фибротизации в дакриохирургии, не вызывает сомнений.
Применение противоопухолевых препаратов
Митомицин C (ММС) — противоопухолевое средство из группы митозановых антибиотиков, которое выделяют из культуры гриба Streptomyces caespitosus. Механизм его действия основан на угнетении синтеза РНК в фибробластах, что приводит к снижению продукции коллагена.
P.O. Phelps и соавторы систематизировали результаты 31 исследования, посвященного применению ММС при проведении ДЦР, 23 из которых (суммарно данные 1309 случаев) вошли в метаанализ. Согласно данным метаанализа, ММС не оказывал существенного статистически значимого влияния на функциональный успех вмешательства при шестимесячном наблюдении. Так, функциональный успех при ДЦР с ММС достигнут в 89,77% случаев, при ДЦР без ММС — в 80,56%. Сравнение результатов через год с умеренной степенью статистической значимости показало преимущество использования ММС: функциональный и анатомический успех достигнут в 86,09 и 90,21% соответственно. Те же показатели при ДЦР без применения ММС составили 72,81 и 81,55% соответственно. Исходя из полученных значений, авторы сделали следующий вывод: пациенты после ДЦР без применения ММС в 1,15 раза более подвержены рецидивированию непроходимости слезоотводящих путей, чем пациенты, перенесшие ДЦР с применением ММС. В данной работе особенно подчеркнута методологическая неоднородность статей, вошедших в метаанализ: аппликации ММС применены в концентрациях 0,02—0,2—0,4—0,5—1,0 мг/мл продолжительностью от 2 до 30 мин [12].
Метаанализ, выполненный T.T.S. Sousa и соавторами, в котором объединены данные 27 статей, показал схожие результаты. Авторы отметили, что интраоперационное применение ММС при ДЦР является безопасным и эффективным методом повышения успешности процедуры. Шанс безрецидивного послеоперационного течения у пациентов, перенесших эндоназальную эндоскопическую ДЦР (ЭЭДЦР) с ММС, был выше в 1,69 раза и при наружной ДЦР в 2,74 раза по сравнению с шансом у пациентов, перенесших данную операцию без применения цитостатика. Расчетные группы метаанализа представляли собой 550 случаев наружной ДЦР с использованием ММС и 549 случаев без применения препарата, а также 534 случая ЭЭДЦР с использованием ММС и 525 случаев без него. Срок наблюдения составил от 6 до 12 мес. Для аппликаций использовали ММС в концентрациях 0,2—0,4—0,5 мг/мл, продолжительность процедуры от 2 мин до 30 мин [13].
Е.Л. Атькова и соавторы предложили инъекционный способ введения ММС в ткани области дакриостомы. В исследование вошло 95 случаев с первичной обструкцией носослезного протока, в которых выполняли ЭЭДЦР. Пациентам 1-й группы (48 случаев) дважды инъекционно вводили по 0,1 мл 0,2 мг/мл ММС: сначала в 6 точек стенки слезного мешка (до иссечения его медиальной стенки) по периметру костного «окна», затем — в 6 точек слизистой оболочки носовой полости вокруг сформированной дакриостомы. Пациентам 2-й группы (47 случаев) выполняли аппликацию турунды с ММС (2 мл, 0,2 мг/мл) на область дакриостомы в течение 3 мин. Средняя продолжительность послеоперационного наблюдения составляла 14±5 мес. Анатомический и функциональный успех у пациентов 1-й группы отмечен в 97,9% случаев, тогда как у пациентов 2-й группы — в 87,2% [14].
Противоопухолевые препараты для снижения фибротизации применяют и при малоинвазивных вмешательствах. Так, в 2007 г. K.R. Kim и соавторы ретроспективно оценили эффективность баллонной дакриопластики в сочетании с двукратным промыванием слезоотводящих путей раствором ММС 0,2 мг/мл по 1,5 мл в течение 1 минуты. В исследование включены 33 случая с патологией слезоотводящих путей идиопатической и травматической этиологии с обструкцией на разных уровнях. Промывание ММС проводили в 17 случаях: интраоперационно после дилатации баллонным катетером, через 1 нед и через 1 мес после вмешательства. Период наблюдения составил в среднем 19 мес. У пациентов группы с использованием ММС проходимость носослезных протоков была выше, чем у лиц контрольной группы, и составила более 95% [15].
В исследование M.K. Sinha и соавторов включено 40 пациентов с первичной обструкцией носослезного протока длительностью менее 1 года. В исследование не вошли пациенты с рецидивами дакриоцистита, с патологией травматического характера и после оперативного лечения. Пациентам основной группы (20 случаев) проводили зондирование слезоотводящих путей и однократное их промывание раствором ММС (0,2 мг/мл 1 мл) с предварительным тампонированием нижнего носового хода. Пациентам группы контроля (20 случаев) проведено зондирование слезоотводящих путей с промыванием их физиологическим раствором. Через 1 мес после вмешательства положительные результаты при применении ММС достигли 55% по сравнению с 15% после изолированного зондирования, однако через 2 и 3 мес наблюдения статистически значимых различий в эффективности между группами пациентов не было [16].
N. Dehghani и соавторы провели аналогичное исследование, но с более длительным периодом наблюдения и более многочисленной выборкой (140 пациентов) с односторонней обструкцией носослезного протока на проксимальном или дистальном уровне. Результаты, полученные через 9 мес, свидетельствовали о более высокой эффективности применения ММС, которая составила 67,1% по сравнению с 47,1% в контрольной группе. Однако авторы отметили ухудшение проходимости слезоотводящих путей у пациентов обеих групп с увеличением возраста и времени, прошедшего после вмешательства [17]. Проведя подобное исследование, B. Masoomian и соавторы выявили идентичную эффективность применения ММС. Кроме того, авторы отметили, что наибольшая статистически значимая эффективность ММС достигнута у пациентов с тяжелой степенью стеноза, а также со слезотечением постоянного характера длительностью более 12 мес [18].
С целью снижения частоты рецидивов также используют 5-фторурацил — противоопухолевый препарат, антиметаболит урацила, оказывающий антифибротическое действие. Исследования его применения также разнородны. Так, в работе K. Bakri и соавторов в группу исследования вошло 103 случая с эндоназальной лазерной ДЦР, пациентам в ходе операции в область стомы вводили тампон с 5-фторурацилом в концентрации 0,5 мг/мл, оставляя его на 5 мин. Пациентам группы контроля (98 случаев) вводили тампон с физиологическим раствором. Всем пациентам после вмешательства назначен курс инстилляций в глаза топических стероидов (бетаметазона дипропионата) в течение месяца. В статистический анализ вошли случаи с минимальным сроком наблюдения 12 мес. Анатомический успех достигнут в 76% случаев при применении 5-фторуроцила и в 63% — в группе контроля. Авторы констатируют, что результаты исследования не продемонстрировали статистически значимого улучшения показателей проходимости при применении 5-фторурацила [19].
В отличие от предыдущих исследователей P. Watts и соавторы сравнивали группу пациентов (19 случаев), которым проведена наружная ДЦР, с группой пациентов (22 случая), которым выполнена лазерная ДЦР с аппликацией 25 мг/мл 5-фторурацила в течение 4 мин на область дакриостомы. Через 12 мес анатомический успех у пациентов 1-й группы составил 94,7%, 2-й — 63,6% [20].
В исследование M.N. Costa и соавторов вошло 50 пациентов. Пациентам 1-й группы (11 случаев) проведена наружная ДЦР, пациентам 2-й группы (13 случаев) — наружная ДЦР с инъекцией физиологического раствора в область дакриостомы, пациентам 3-й группы (17 случаев) — наружная ДЦР и в ходе ее однократная инъекция в область стомы 5-фторурацила (25 мг/мл), пациентам 4-й группы (9 случаев) — наружная ДЦР и, в дополнение к инъекции 5-фторурацила во время операции, введение препарата на 3-и и 5-е сут после операции (суммарная доза трех инъекций — 15 мг). Площадь дакриостомы спустя 60 дней наблюдения у пациентов группы с наружной ДЦР и инъекцией физиологического раствора была значительно больше, чем у пациентов группы с однократной инъекцией 5-фторурацила (разница статистически значима). Авторы оценивали частоту закрытия просвета стомы сместившимися лоскутами сформированного соустья, которая составила в 1-й группе — 27%, во 2-й — 7,7%, в 3-й — 59% и в 4-й — 56%, однако разницы между данными группами не было. Авторы отметили развитие грануляций в 27% случаев у пациентов 1-й группы, в 46% случаев у пациентов 2-й группы, в 59% случаев у пациентов 3-й группы и в 33% случаев у пациентов 4-й группы. Однако клинической значимости (рецидив эпифоры) грануляции во всех группах не имели [21].
В.Д. Ярцев и соавторы в экспериментальном исследовании использовали культивированные фибробласты слизистой оболочки полости носа для изучения токсического воздействия цитостатиков. Показано, что их эффект дозозависим, а концентрация 5-фторурацила 12,5 мг/мл оказывает достаточное цитостатическое действие на культуру клеток [22].
Применение глюкокортикостероидов
Действие глюкокортикостероидов (ГКС) направлено на подавление воспалительной реакции, снижение активности фибробластов и, как следствие, на уменьшение фибротизации и рубцевания послеоперационных ран.
Для профилактики формирования грануляций в области дакриостомы и развития рецидива после ЭЭДЦР некоторые авторы применяли турунды или гемостатические губки, пропитанные триамцинолоном. Так, T. Kang и соавторы вводили такие турунды в область дакриостомы во время проведения ЭЭДЦР (201 случай), контрольную группу составили 206 случаев. Спустя 3 и 6 мес наблюдения частота развития грануляций составила 10,0% в группе с тампонированием области дакриостомы по сравнению с 20,4% в группе контроля. Исследователи также зафиксировали статистически значимо лучший функциональный результат у пациентов группы с применением ГКС (95,0% положительных результатов) в отличие от показателей у пациентов контрольной группы (89,3%) [23].
I. Chen и соавторы провели ретроспективное исследование, в котором проанализировали данные за 9 лет. Полученные результаты продемонстрировали статистически значимое улучшение отдаленных результатов при введении в конце ЭЭДЦР биодеградируемых желатиновых гемостатических губок, пропитанных триамцинолоном, в область дакриостомы (187 случаев), по сравнению с группой контроля (55 случаев). В основной группе пациентов функциональный успех достигнут в 93,4% случаев, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 83,3% [24].
Противоположное мнение опубликовали T.A. Janjua и соавторы, которые также применили биоразлагаемые губки с триамцинолоном при ЭЭДЦР. Через 12 мес после вмешательства анатомический и функциональный успех составил 86,4 и 85,4% случаев соответственно. Авторы подчеркивали, что полученные данные не отличались от сведений об эффективности ЭЭДЦР без применения ГКС, приведенных в литературе [25].
M.H. Rikhtehgar и соавторы представили серию из 83 случаев использования гемостатических губок, пропитанных дексаметазоном, которыми тампонировали нижний носовой ход при проведении ЭЭДЦР с интубацией дакриостомы лакримальным имплантатом по поводу первичной обструкции носослезного протока. Период наблюдения за пациентами составил в среднем 20,7 мес. Анатомический успех достигнут в 100% случаев. По мнению авторов, полученные в этом исследовании данные подтверждают необходимость дальнейшего изучения целесообразности применения дексаметазона при хирургических вмешательствах в дакриологии [26].
V.N. Naik и V. Kumar провели проспективное исследование и оценили влияние на эффективность наружной ДЦР инъекций триамцинолона в ткани области дакриостомы. Основная группа состояла из 20 пациентов, которым после проведения наружной ДЦР вводили триамционолон 40 мг/мл 0,5 мл в мягкие ткани по окружности сформированного костного отверстия. Группа контроля состояла из 18 пациентов, которым после операции в область стомы вводили гентамицин 40 мг/мл 0,5 мл. Анатомический и функциональный успех достигнут в 90% случаев у пациентов основной группы и в 88,9% случаев у пациентов группы контроля. Однако лучший косметический эффект и менее выраженная воспалительная реакция в области операционной раны выявлены у пациентов основной группы (в 80 и 90% случаев соответственно) по сравнению с группой контроля (в 44 и 56% случаев соответственно) [27].
Применение гиалуроновой кислоты
Гиалуроновая кислота (ГК) является облигатным полисахаридным компонентом внеклеточного матрикса. ГК и ее производные снижают рубцевание и способствуют заживлению ран. Этерифицированное производное ГК — препарат «Мерогель» (губчатые тампоны с гидролизованным поливинилацетатом) — обладает абсорбирующими свойствами и большей продолжительностью действия по сравнению с ее неэтерифицированными производными. В исследование W. Wu и соавторов вошло 227 пациентов. Пациентам основной группы (112 человек) край дакриостомы обрабатывали Мерогелем. При контрольном осмотре через 9 мес проходимость сохранена у 93,4% пациентов. У 115 пациентов контрольной группы область дакриостомы не обрабатывали, эффективность операции составила 82,6% [28]. В исследовании Е.Л. Атьковой и соавторов применяли препарат «Мезогель» (КГ на основе природного полимера карбоксиметилцеллюлозы) при проведении ЭЭДЦР. В 20 случаях на заключительном этапе операции область дакриостомы, переднего отдела среднего носового хода и верхнего отдела общего носового хода тампонировали тремя гемостатическими губками, пропитанными этим препаратом. Группу контроля составили пациенты (20 случаев), которым тампонаду проводили губками, обработанными физиологическим раствором. Через 6 мес частота рецидивов при применении Мезогеля была ниже и составила 10% по сравнению с 20% в группе контроля [29].
О положительном опыте использования гидрогелей на основе ГК сообщили B. Yu и соавторы, которые сравнили результаты ЭЭДЦР с применением гидрогеля ГК (82 случая) и без него (79 случаев). Пациентам основной группы на заключительном этапе операции область стомы заполняли гидрогелем, а пациентам группы контроля проводили только ЭЭДЦР. Через 12 мес после вмешательства анатомический успех в у пациентов основной группы составил 89% и оказался статистически значимо выше, чем у пациентов группы контроля (77,2%) [30].
Л.В. Филева и соавт. использовали препарат «Антиадгезин», содержащий высокоочищенную натриевую соль ГК и карбоксиметилцеллюлозу натрия, вводя 1 мл препарата через слезные канальцы пациентам после эндоназального формирования дакриостомы и установки лакримального имплантата (17 случаев), в 12 случаях препарат не применяли. Через 3 мес наблюдения обнаружили статистически значимые различия между группами: у пациентов группы контроля чаще выявляли уменьшение размера дакриостомы [31].
Эффективность ГК подтверждена в метаанализе J. Li и соавторов, которые проанализировали данные 7 рандомизированных клинических исследований (суммарно 739 глаз). Показано, что интраоперационное применение ГК при проведении ЭЭДЦР повышает шанс анатомического успеха в 3,27 раза, шанс реэпитализации стомы — в 2,93 раза, а также снижает шанс образования грануляций в области стомы в 2,44 раза и рубцов — в 2,56 раза [32].
Применение биологических препаратов
Хитозан — нетоксичный, биодеградируемый поликатионный полисахарид, обладающий высокой биосовместимостью. Его получают частичным дезацетилированием в щелочной среде хитина, который выделяют из панцирей ракообразных, моллюсков и насекомых [33].
В работах некоторых авторов продемонстрировано антифибротическое действие хитозана при его использовании в оториноларингологии. Относительный риск образования синехий после эндоскопических операций в полости носа и его придаточных пазухах снижался в среднем в 4 раза [34—36]. Эти работы явились основанием для изучения эффективности применения хитозана в дакриологии.
Так, J.P. Winebrake и соавторы в ретроспективном исследовании сравнили результаты первичной ДЦР, выполненной с помощью баллона, 43 пациентам. Пациентам 1-й группы (12 случаев) дополнительных вмешательств не проводили, пациентам 2-й группы (17 случаев) тампонировали нижний носовой ход биоразлагаемой полиуретановой губкой (NasoPore), а пациентам 3-й группы (14 случаев) — биоразлагаемыми ксерогелевыми губками на основе хитозана (XeroGel). Средний срок послеоперационного наблюдения составил 6,7±3,9 мес. Успех, оцениваемый по проходимости слезоотводящих путей при промывании и субъективному улучшению состояния пациента, достигнут в 1-й группе в 66,67% случаев, во 2-й — в 76,47%, в 3-й — в 100%. По полученным данным, использование ксерогелевых губок на основе хитозана показало статистически значимое преимущество перед тампонированием биоразлагаемой полиуретановой губкой [37].
М.Т. Азнабаевым и соавт. предложен дренаж для восстановления путей оттока слезной жидкости, который минимизирует риски, присущие силиконовым имплантам. Биодеградируемый дренаж из викриловой нити, оснащенный дипроспаном и хитозаном, использовали у пациентов с хроническим дакриоциститом при проведении зондирования и дренирования слезоотводящих путей. Деструкция дренажа происходила в течение 2—2,5 мес. В качестве дополнительных свойств хитозана указаны гемостатический, фунгистатический и противоопухолевый эффект, а также отмечено усиление им противорубцового действия дипроспана.
М.Т. Азнабаевым и соавторами изучен препарат коллагеназы камчатского краба, в который входит комплекс изоферментов дезоксирибонуклеазы, амилазы. В исследование вошло 142 случая с различной патологией слезоотводящих путей. В первые 3 дня после ДЦР, выполненной различными методами, 60 пациентам основной группы слезоотводящие пути промывали раствором пиобактериофага (1012 частиц в 10 мл), а с 4-го по 7-й день — раствором коллагеназы камчатского краба (250 ЕД в 10 мл). Пациентам группы контроля (61 человек) промывание проводили раствором лидазы 64 ЕД в течение 3—5 дней. Всех пациентов наблюдали в течение 1 года после ДЦР. У пациентов основной группы сроки разрешения воспалительной реакции (инъекция конъюнктивы, отделяемое, припухлость) были меньше в среднем на 2,04±0,2 дня, длительность госпитализации составила в среднем на 1,8±0,11 койко-дня меньше. Кроме того, у пациентов основной группы в 2,1 раза реже по сравнению с пациентами группы контроля возникали рецидивы непроходимости слезоотводящих путей [38].
В настоящее время, в основном в экспериментальных условиях, в различных направлениях медицины, в частности в оториноларингологии и офтальмологии, проводят исследования по изучению возможности применения других лекарственных препаратов, оказывающих антифибротическое действие, однако в дакриологии они крайне малочисленны.
Иммунологические препараты
Перспективным направлением является использование моноклональных антител к разным изоформам TGF-β и другим факторам роста в качестве антифибротических средств, поскольку они избирательно блокируют основные медиаторы развития фиброза [39, 40]. J. Lee и соавторы исследовали цитокиновый профиль слезной жидкости у 18 пациентов до и после ЭЭДЦР. У пациентов с рецидивом выявили более высокий уровень TGF-β2 [41]. Д.А. Рейн и соавторы также провели корреляционный анализ между уровнем концентрации различных факторов роста (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, CTGF и FGF-2) в биоптатах слизистой оболочки полости носа с целью определения предиктора неблагоприятного исхода ЭЭДЦР. Выявлен статистически значимо более высокий уровень CTGF до операции в образцах, полученных у пациентов с неблагоприятным исходом операции, по сравнению с успешным [42].
Влияние других провоспалительных цитокинов, таких как IFN-α2a, IFN-β, IFN-γ, IL-17A, IL-6, IL-8, TNF-α, VEGF-A, IP-10 и MCP-1, показано в работе D. Wang и соавт. [43]. Экспрессия восьми из них (за исключением IP-10 и MCP-1) была значительно повышена на стороне поражения по сравнению со здоровой стороной.
Новым направлением является оценка экспрессии белка LIGHT/TNFSF14 и его рецепторов, HVEM и LTβR, высокий уровень которых коррелирует с тяжестью фиброза у пациентов с обструкцией носослезного протока. P. Bielecki и соавторы оценивали биоптаты слезного мешка у 30 пациентов после ЭЭДЦР. Многомерный статистический анализ показал статистически значимую связь уровня LIGHT/TNFSF14 с развитием фиброза. Авторы считают, что повышенная экспрессия этого белка и рецепторов к ним может быть одной из причин неудач первичной ЭЭДЦР [43].
Низкомолекулярные препараты
Еще одной перспективной группой антифибротиков являются низкомолекулярные препараты. Одним из самых популярных среди них на данный момент признан Пирфенидон. Его антифибротическое действие связано со снижением активации SMAD2/3 внутриклеточного пути, последующим уменьшением синтеза TGF-β1,2,3 и коллагеназы фибробластов (MMP-1). Он показал свою эффективность в исследованиях in vitro на культуре клеток периорбитальной соединительной ткани, культуре фибробластов птеригиума, слизистой оболочки полости носа и назальных полипов [44—46], а также in vivo на экспериментальных животных (кроликах) в улучшении исходов имплантации антиглаукомных дренажей и шунтов, в профилактике заращения соустья при проведении ДЦР и развития фиброза при хориоидальной неоваскуляризации в эксперименте на мышах [47—49].
Дигидроартемизин также продемонстрировал антифибротическое действие на культуре клеток периорбитальной соединительной ткани после хирургического лечения болезни Грейвса. Препарат ингибирует активацию фибробластов на уровне РНК и белков, снижая экспрессию TGF β-зависимых молекул, альфа-актина мышечных клеток и фактора роста соединительной ткани [50, 51]. Применение сульфорафана, препарата растительного происхождения, in vitro на культуре фибробластов конъюнктивы также выявило его антифибротическое действие за счет влияния на TGF β-ассоциированные пути фиброзирования [52]. В настоящее время исследователи изучают и другие потенциальные низкомолекулярные препараты, такие как ингибитор ROCK Y-27632 и симвастатин, CCG-232601, эндостатин, Forkhead Domain Inhibitor-6 (FDI-6) и других [53—56].
Наночастицы
Нанотехнологии — это активно развивающееся направление фармакологии, включающее как группу препаратов, так и форму доставки лекарственных средств. Отмечены эффективность и безопасность применения 1% наночастиц серебра (в виде 1% коллоидного раствора в матрице высокодисперсного кремнезема) в предотвращении рубцевания конъюнктивы in vitro и in vivo [57]. Относительно недавно появился PNP-гидрогель, состоящий из гидрофобно-модифицированных наночастиц гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимеров PEG-PLA. Его применение позволило предотвратить развитие симблефарона in vivo после химического ожога щелочью [58]. Липосомы с применением полинаночастиц в качестве системы доставки siRNA TGF-β1 in vivo предотвратили развитие фиброза и неоангиогенеза после ожога роговицы у морских свинок [59]. Еще одно исследование эффективности доставки siRNA миокардиноподобного белка 2 (MRTF-B) с помощью пегилированных липидных наночастиц in vitro выявило значительное сокращение пролиферации фибробластов и предотвращение развития фиброза на культуре конъюнктивы пациентов после фильтрационной хирургии глаукомы [60]. Применение in vitro и in vivo способа доставки рапамицина с помощью нанолипидных носителей также продемонстрировало антифибротический эффект при травмах роговицы [61]. Топическое применение таких лекарственных форм препаратов не вызывает системные побочные эффекты и имеет высокую специфичность и биодоступность.
Генно-инженерные препараты
Предложено несколько перспективных методов генной терапии для лечения фибротических заболеваний, в том числе для профилактики рецидивов после ЭЭДЦР. Вирусные векторы, включая аденовирусы и аденоассоциированные вирусы, ретровирусы и лентивирусы, обладают высокой эффективностью и скоростью доставки генов в клетки-мишени, однако при их использовании высока вероятность инфильтрации иммунными клетками в качестве защитной реакции [62]. Исследования показали, что невирусные векторы более безопасны, а также экономически более выгодны, но их главным недостатком можно считать медленную экспрессию генов [62, 63].
Перспективным направлением генной терапии в настоящий момент является система редактирования генома CRISPR-Cas9 [62, 64]. Активация транскрипционного репрессора, гена TGIF с помощью CRISPR привела к значительному снижению образования миофибробластов, мРНК и уровня белка профибротических генов [65].
Малые молекулы РНК могут контролировать клеточные и молекулярные процессы и влиять на важные биологические процессы, такие как фиброз органов [66]. Исследования показали хорошие результаты использования siRNA, shRNA, miRNA при различных фибротических заболеваниях, но применение их в дакриологии еще предстоит изучить. Молекулы siRNA, действующие в основном в рамках РНК-интерференции, являются перспективными из-за их высокоэффективной инкапсуляции, проницаемости в клетку [67]. Методы лечения с использованием siRNA находятся в разработке и должны быть изучены в дальнейшем для более эффективного применения в клинической практике. Так, miRNA, эндогенные небольшие некодирующие РНК, регулирующие экспрессию РНК на посттранскрипционном уровне, подавляя мРНК гена-мишени, участвуют в индукции или ингибировании фиброгенеза, что может быть использовано при ДЦР [67, 68].
В описанных исследованиях использована форма лекарственных препаратов в виде интраназального спрея для локального воздействия, так как результаты внутривенного введения препаратов и системного их действия показали меньшую эффективность по сравнению с местным применением [62, 65], вместе с тем получены данные и о введении препарата в слизистую оболочку полости носа [69].
Заключение
Изучение данных литературы показало, что в настоящее время вопросам медикаментозной профилактики фибротизации в дакриологии уделяется все большее внимание. Значительное количество публикаций на данную тему посвящено применению противоопухолевых препаратов. Несмотря на то что история использования Митомицина C в качестве антифибротического средства в дакриологии насчитывает более 25 лет и опубликовано несколько метаанализов, до сих пор отсутствует консенсус по вопросам методики его применения и доказанной эффективности. В меньшей степени изучена с этой целью роль противоопухолевого препарата 5-фторурацил, однако его применение описано только при выполнении дакриоцисториностомии с помощью лазера и при дакриоцисториностомии с наружным подходом. Использованию глюкокортикостероидов, гиалуроновой кислоты, биологических препаратов в качестве антифибротических средств в дакриологии посвящены единичные работы. Существенными недостатками опубликованных работ являются не всегда достаточный объем выборки, неоднородный состав пациентов, включенных в исследование, отсутствие групп сравнения, указаний на сроки заболевания и локализацию уровня нарушения проходимости слезоотводящих путей, различия в критериях эффективности лечения и длительности послеоперационного наблюдения, а также низкая статистическая значимость полученных результатов. Таким образом, необходимо проведение дальнейших исследований по разработке доказательно обоснованных рекомендаций по применению данных препаратов с целью оптимизации и повышения их эффективности.
Потенциально успешными и обнадеживающими являются современные экспериментальные исследования иммунологических, низкомолекулярных, генно-инженерных препаратов и наночастиц. Однако данные направления крайне мало изучены в клинике, что означает необходимость продолжения исследований.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Е.А., Н.К., Н.Ф.
Сбор и обработка материала: Н.С., К.К., А.А.
Написание текста: К.К., А.А., Н.С.
Редактирование: Е.А., Н.К., Ю.М.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.