Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Атькова Е.Л.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней имени М.М. Краснова»

Краховецкий Н.Н.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней имени М.М. Краснова»

Фокина Н.Д.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Мураховская Ю.К.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Кулиш К.К.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней имени М.М. Краснова»

Авагян А.С.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней имени М.М. Краснова»

Смирнова Н.С.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Медикаментозная профилактика фибротизации в дакриохирургии

Авторы:

Атькова Е.Л., Краховецкий Н.Н., Фокина Н.Д., Мураховская Ю.К., Кулиш К.К., Авагян А.С., Смирнова Н.С.

Подробнее об авторах

Журнал: Вестник офтальмологии. 2024;140(2‑2): 180‑189

Просмотров: 776

Загрузок: 31


Как цитировать:

Атькова Е.Л., Краховецкий Н.Н., Фокина Н.Д., Мураховская Ю.К., Кулиш К.К., Авагян А.С., Смирнова Н.С. Медикаментозная профилактика фибротизации в дакриохирургии. Вестник офтальмологии. 2024;140(2‑2):180‑189.
Atkova EL, Krakhovetskiy NN, Fokina ND, Murakhovskaya YuK, Kulish KK, Avagyan AS, Smirnova NS. Pharmacological prevention of fibrosis in dacryosurgery. Russian Annals of Ophthalmology. 2024;140(2‑2):180‑189. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/oftalma2024140022180

Рекомендуем статьи по данной теме:
Дак­ри­оцис­то­ри­нос­то­мия с на­ло­же­ни­ем кон­тра­пер­ту­ры при вто­рич­ной об­ли­те­ра­ции сле­зо­от­во­дя­щих пу­тей вследствие те­ра­пии ра­диоак­тив­ным йо­дом. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(2-2):60-67
Ме­то­ды оцен­ки фиб­ро­за тка­ни под­же­лу­доч­ной же­ле­зы. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(1):48-57
Ре­ци­див пер­вич­ной ме­ди­ас­ти­наль­ной B-круп­нок­ле­точ­ной лим­фо­мы с изо­ли­ро­ван­ным по­ра­же­ни­ем цен­траль­ной нер­вной сис­те­мы: фак­то­ры рис­ка и по­иск пер­со­на­ли­зи­ро­ван­ной те­ра­пии. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(2):39-45
Ре­зуль­та­ты кли­ни­чес­ко­го при­ме­не­ния сет­ча­то­го эн­доп­ро­те­за с ан­ти­ад­ге­зив­ным фтор­по­ли­мер­ным пок­ры­ти­ем при ла­па­рос­ко­пи­чес­кой ин­тра­пе­ри­то­не­аль­ной плас­ти­ке пер­вич­ных вен­траль­ных грыж. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(5):86-94
Под­дер­жи­ва­ющая им­му­но­суп­рес­сив­ная те­ра­пия при бо­лез­ни Кро­на: при­вер­жен­ность па­ци­ен­та и ее вли­яние на эф­фек­тив­ность ле­че­ния. Кли­ни­чес­кий слу­чай. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(2):90-96
Эк­спе­ри­мен­таль­ная оцен­ка при­ме­не­ния ал­ло­ген­но­го би­ома­те­ри­ала пос­ле хо­ло­до­вой трав­мы ко­жи у крыс. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(3):275-282
Па­то­ло­ги­чес­кие из­ме­не­ния мы­шеч­ной тка­ни в стен­ке тол­стой киш­ки при ди­вер­ти­ку­ляр­ной бо­лез­ни. Ар­хив па­то­ло­гии. 2024;(4):13-22
Эпи­де­ми­оло­ги­чес­кие осо­бен­нос­ти па­пил­ло­ма­то­за гор­та­ни у взрос­лых в Мос­кве. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2024;(3):4-10
Бо­ле­вые точ­ки те­ра­пии ак­не сис­тем­ным изот­ре­ти­но­ином. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(4):459-466

Общеизвестно, что основным этиологическим фактором, приводящим к дакриостенозу и последующей облитерации, является хронический воспалительный процесс в слезоотводяших путях. Профилактика такого процесса представляет собой насущную проблему дакриологии. К сожалению, в настоящее время ведется крайне мало исследований, посвященных разработке и применению консервативных методов лечения дакриостеноза с использованием не только противовоспалительных, но и антифибротических препаратов. В связи с этим дакриоцисториностомия (ДЦР) остается приоритетным методом лечения облитерации слезоотводящих путей, частота рецидивов после которой может достигать 18% [1—3]. Основными причинами рецидива нарушения проходимости слезоотводящих путей после такого вмешательства являются рубцовое заращение дакриостомы, канальцевая обструкция, образование грануляций и синехий в области дакриостомы [4—6].

При рецидиве, как правило, применяют повторную операцию, эффективность которой ниже, чем при первичном вмешательстве и не превышает 85% положительных исходов [7]. Поэтому разработка методов профилактики рецидива после проведенной ДЦР является актуальной задачей.

Выделяют два основных направления предотвращения рецидива после ДЦР: хирургический (пластическое формирование соустья, установка лакримальных имплантатов) и применение медикаментозных средств, регулирующих процесс заживления операционной раны. Хирургические методы профилактики рецидива связаны с возможными осложнениями, и получены противоречивые данные о целесообразности их применения [8—11].

Таким образом, перспективность исследований, направленных на изучение медикаментозных средств профилактики фибротизации в дакриохирургии, не вызывает сомнений.

Применение противоопухолевых препаратов

Митомицин C (ММС) — противоопухолевое средство из группы митозановых антибиотиков, которое выделяют из культуры гриба Streptomyces caespitosus. Механизм его действия основан на угнетении синтеза РНК в фибробластах, что приводит к снижению продукции коллагена.

P.O. Phelps и соавторы систематизировали результаты 31 исследования, посвященного применению ММС при проведении ДЦР, 23 из которых (суммарно данные 1309 случаев) вошли в метаанализ. Согласно данным метаанализа, ММС не оказывал существенного статистически значимого влияния на функциональный успех вмешательства при шестимесячном наблюдении. Так, функциональный успех при ДЦР с ММС достигнут в 89,77% случаев, при ДЦР без ММС — в 80,56%. Сравнение результатов через год с умеренной степенью статистической значимости показало преимущество использования ММС: функциональный и анатомический успех достигнут в 86,09 и 90,21% соответственно. Те же показатели при ДЦР без применения ММС составили 72,81 и 81,55% соответственно. Исходя из полученных значений, авторы сделали следующий вывод: пациенты после ДЦР без применения ММС в 1,15 раза более подвержены рецидивированию непроходимости слезоотводящих путей, чем пациенты, перенесшие ДЦР с применением ММС. В данной работе особенно подчеркнута методологическая неоднородность статей, вошедших в метаанализ: аппликации ММС применены в концентрациях 0,02—0,2—0,4—0,5—1,0 мг/мл продолжительностью от 2 до 30 мин [12].

Метаанализ, выполненный T.T.S. Sousa и соавторами, в котором объединены данные 27 статей, показал схожие результаты. Авторы отметили, что интраоперационное применение ММС при ДЦР является безопасным и эффективным методом повышения успешности процедуры. Шанс безрецидивного послеоперационного течения у пациентов, перенесших эндоназальную эндоскопическую ДЦР (ЭЭДЦР) с ММС, был выше в 1,69 раза и при наружной ДЦР в 2,74 раза по сравнению с шансом у пациентов, перенесших данную операцию без применения цитостатика. Расчетные группы метаанализа представляли собой 550 случаев наружной ДЦР с использованием ММС и 549 случаев без применения препарата, а также 534 случая ЭЭДЦР с использованием ММС и 525 случаев без него. Срок наблюдения составил от 6 до 12 мес. Для аппликаций использовали ММС в концентрациях 0,2—0,4—0,5 мг/мл, продолжительность процедуры от 2 мин до 30 мин [13].

Е.Л. Атькова и соавторы предложили инъекционный способ введения ММС в ткани области дакриостомы. В исследование вошло 95 случаев с первичной обструкцией носослезного протока, в которых выполняли ЭЭДЦР. Пациентам 1-й группы (48 случаев) дважды инъекционно вводили по 0,1 мл 0,2 мг/мл ММС: сначала в 6 точек стенки слезного мешка (до иссечения его медиальной стенки) по периметру костного «окна», затем — в 6 точек слизистой оболочки носовой полости вокруг сформированной дакриостомы. Пациентам 2-й группы (47 случаев) выполняли аппликацию турунды с ММС (2 мл, 0,2 мг/мл) на область дакриостомы в течение 3 мин. Средняя продолжительность послеоперационного наблюдения составляла 14±5 мес. Анатомический и функциональный успех у пациентов 1-й группы отмечен в 97,9% случаев, тогда как у пациентов 2-й группы — в 87,2% [14].

Противоопухолевые препараты для снижения фибротизации применяют и при малоинвазивных вмешательствах. Так, в 2007 г. K.R. Kim и соавторы ретроспективно оценили эффективность баллонной дакриопластики в сочетании с двукратным промыванием слезоотводящих путей раствором ММС 0,2 мг/мл по 1,5 мл в течение 1 минуты. В исследование включены 33 случая с патологией слезоотводящих путей идиопатической и травматической этиологии с обструкцией на разных уровнях. Промывание ММС проводили в 17 случаях: интраоперационно после дилатации баллонным катетером, через 1 нед и через 1 мес после вмешательства. Период наблюдения составил в среднем 19 мес. У пациентов группы с использованием ММС проходимость носослезных протоков была выше, чем у лиц контрольной группы, и составила более 95% [15].

В исследование M.K. Sinha и соавторов включено 40 пациентов с первичной обструкцией носослезного протока длительностью менее 1 года. В исследование не вошли пациенты с рецидивами дакриоцистита, с патологией травматического характера и после оперативного лечения. Пациентам основной группы (20 случаев) проводили зондирование слезоотводящих путей и однократное их промывание раствором ММС (0,2 мг/мл 1 мл) с предварительным тампонированием нижнего носового хода. Пациентам группы контроля (20 случаев) проведено зондирование слезоотводящих путей с промыванием их физиологическим раствором. Через 1 мес после вмешательства положительные результаты при применении ММС достигли 55% по сравнению с 15% после изолированного зондирования, однако через 2 и 3 мес наблюдения статистически значимых различий в эффективности между группами пациентов не было [16].

N. Dehghani и соавторы провели аналогичное исследование, но с более длительным периодом наблюдения и более многочисленной выборкой (140 пациентов) с односторонней обструкцией носослезного протока на проксимальном или дистальном уровне. Результаты, полученные через 9 мес, свидетельствовали о более высокой эффективности применения ММС, которая составила 67,1% по сравнению с 47,1% в контрольной группе. Однако авторы отметили ухудшение проходимости слезоотводящих путей у пациентов обеих групп с увеличением возраста и времени, прошедшего после вмешательства [17]. Проведя подобное исследование, B. Masoomian и соавторы выявили идентичную эффективность применения ММС. Кроме того, авторы отметили, что наибольшая статистически значимая эффективность ММС достигнута у пациентов с тяжелой степенью стеноза, а также со слезотечением постоянного характера длительностью более 12 мес [18].

С целью снижения частоты рецидивов также используют 5-фторурацил — противоопухолевый препарат, антиметаболит урацила, оказывающий антифибротическое действие. Исследования его применения также разнородны. Так, в работе K. Bakri и соавторов в группу исследования вошло 103 случая с эндоназальной лазерной ДЦР, пациентам в ходе операции в область стомы вводили тампон с 5-фторурацилом в концентрации 0,5 мг/мл, оставляя его на 5 мин. Пациентам группы контроля (98 случаев) вводили тампон с физиологическим раствором. Всем пациентам после вмешательства назначен курс инстилляций в глаза топических стероидов (бетаметазона дипропионата) в течение месяца. В статистический анализ вошли случаи с минимальным сроком наблюдения 12 мес. Анатомический успех достигнут в 76% случаев при применении 5-фторуроцила и в 63% — в группе контроля. Авторы констатируют, что результаты исследования не продемонстрировали статистически значимого улучшения показателей проходимости при применении 5-фторурацила [19].

В отличие от предыдущих исследователей P. Watts и соавторы сравнивали группу пациентов (19 случаев), которым проведена наружная ДЦР, с группой пациентов (22 случая), которым выполнена лазерная ДЦР с аппликацией 25 мг/мл 5-фторурацила в течение 4 мин на область дакриостомы. Через 12 мес анатомический успех у пациентов 1-й группы составил 94,7%, 2-й — 63,6% [20].

В исследование M.N. Costa и соавторов вошло 50 пациентов. Пациентам 1-й группы (11 случаев) проведена наружная ДЦР, пациентам 2-й группы (13 случаев) — наружная ДЦР с инъекцией физиологического раствора в область дакриостомы, пациентам 3-й группы (17 случаев) — наружная ДЦР и в ходе ее однократная инъекция в область стомы 5-фторурацила (25 мг/мл), пациентам 4-й группы (9 случаев) — наружная ДЦР и, в дополнение к инъекции 5-фторурацила во время операции, введение препарата на 3-и и 5-е сут после операции (суммарная доза трех инъекций — 15 мг). Площадь дакриостомы спустя 60 дней наблюдения у пациентов группы с наружной ДЦР и инъекцией физиологического раствора была значительно больше, чем у пациентов группы с однократной инъекцией 5-фторурацила (разница статистически значима). Авторы оценивали частоту закрытия просвета стомы сместившимися лоскутами сформированного соустья, которая составила в 1-й группе — 27%, во 2-й — 7,7%, в 3-й — 59% и в 4-й — 56%, однако разницы между данными группами не было. Авторы отметили развитие грануляций в 27% случаев у пациентов 1-й группы, в 46% случаев у пациентов 2-й группы, в 59% случаев у пациентов 3-й группы и в 33% случаев у пациентов 4-й группы. Однако клинической значимости (рецидив эпифоры) грануляции во всех группах не имели [21].

В.Д. Ярцев и соавторы в экспериментальном исследовании использовали культивированные фибробласты слизистой оболочки полости носа для изучения токсического воздействия цитостатиков. Показано, что их эффект дозозависим, а концентрация 5-фторурацила 12,5 мг/мл оказывает достаточное цитостатическое действие на культуру клеток [22].

Применение глюкокортикостероидов

Действие глюкокортикостероидов (ГКС) направлено на подавление воспалительной реакции, снижение активности фибробластов и, как следствие, на уменьшение фибротизации и рубцевания послеоперационных ран.

Для профилактики формирования грануляций в области дакриостомы и развития рецидива после ЭЭДЦР некоторые авторы применяли турунды или гемостатические губки, пропитанные триамцинолоном. Так, T. Kang и соавторы вводили такие турунды в область дакриостомы во время проведения ЭЭДЦР (201 случай), контрольную группу составили 206 случаев. Спустя 3 и 6 мес наблюдения частота развития грануляций составила 10,0% в группе с тампонированием области дакриостомы по сравнению с 20,4% в группе контроля. Исследователи также зафиксировали статистически значимо лучший функциональный результат у пациентов группы с применением ГКС (95,0% положительных результатов) в отличие от показателей у пациентов контрольной группы (89,3%) [23].

I. Chen и соавторы провели ретроспективное исследование, в котором проанализировали данные за 9 лет. Полученные результаты продемонстрировали статистически значимое улучшение отдаленных результатов при введении в конце ЭЭДЦР биодеградируемых желатиновых гемостатических губок, пропитанных триамцинолоном, в область дакриостомы (187 случаев), по сравнению с группой контроля (55 случаев). В основной группе пациентов функциональный успех достигнут в 93,4% случаев, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 83,3% [24].

Противоположное мнение опубликовали T.A. Janjua и соавторы, которые также применили биоразлагаемые губки с триамцинолоном при ЭЭДЦР. Через 12 мес после вмешательства анатомический и функциональный успех составил 86,4 и 85,4% случаев соответственно. Авторы подчеркивали, что полученные данные не отличались от сведений об эффективности ЭЭДЦР без применения ГКС, приведенных в литературе [25].

M.H. Rikhtehgar и соавторы представили серию из 83 случаев использования гемостатических губок, пропитанных дексаметазоном, которыми тампонировали нижний носовой ход при проведении ЭЭДЦР с интубацией дакриостомы лакримальным имплантатом по поводу первичной обструкции носослезного протока. Период наблюдения за пациентами составил в среднем 20,7 мес. Анатомический успех достигнут в 100% случаев. По мнению авторов, полученные в этом исследовании данные подтверждают необходимость дальнейшего изучения целесообразности применения дексаметазона при хирургических вмешательствах в дакриологии [26].

V.N. Naik и V. Kumar провели проспективное исследование и оценили влияние на эффективность наружной ДЦР инъекций триамцинолона в ткани области дакриостомы. Основная группа состояла из 20 пациентов, которым после проведения наружной ДЦР вводили триамционолон 40 мг/мл 0,5 мл в мягкие ткани по окружности сформированного костного отверстия. Группа контроля состояла из 18 пациентов, которым после операции в область стомы вводили гентамицин 40 мг/мл 0,5 мл. Анатомический и функциональный успех достигнут в 90% случаев у пациентов основной группы и в 88,9% случаев у пациентов группы контроля. Однако лучший косметический эффект и менее выраженная воспалительная реакция в области операционной раны выявлены у пациентов основной группы (в 80 и 90% случаев соответственно) по сравнению с группой контроля (в 44 и 56% случаев соответственно) [27].

Применение гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислота (ГК) является облигатным полисахаридным компонентом внеклеточного матрикса. ГК и ее производные снижают рубцевание и способствуют заживлению ран. Этерифицированное производное ГК — препарат «Мерогель» (губчатые тампоны с гидролизованным поливинилацетатом) — обладает абсорбирующими свойствами и большей продолжительностью действия по сравнению с ее неэтерифицированными производными. В исследование W. Wu и соавторов вошло 227 пациентов. Пациентам основной группы (112 человек) край дакриостомы обрабатывали Мерогелем. При контрольном осмотре через 9 мес проходимость сохранена у 93,4% пациентов. У 115 пациентов контрольной группы область дакриостомы не обрабатывали, эффективность операции составила 82,6% [28]. В исследовании Е.Л. Атьковой и соавторов применяли препарат «Мезогель» (КГ на основе природного полимера карбоксиметилцеллюлозы) при проведении ЭЭДЦР. В 20 случаях на заключительном этапе операции область дакриостомы, переднего отдела среднего носового хода и верхнего отдела общего носового хода тампонировали тремя гемостатическими губками, пропитанными этим препаратом. Группу контроля составили пациенты (20 случаев), которым тампонаду проводили губками, обработанными физиологическим раствором. Через 6 мес частота рецидивов при применении Мезогеля была ниже и составила 10% по сравнению с 20% в группе контроля [29].

О положительном опыте использования гидрогелей на основе ГК сообщили B. Yu и соавторы, которые сравнили результаты ЭЭДЦР с применением гидрогеля ГК (82 случая) и без него (79 случаев). Пациентам основной группы на заключительном этапе операции область стомы заполняли гидрогелем, а пациентам группы контроля проводили только ЭЭДЦР. Через 12 мес после вмешательства анатомический успех в у пациентов основной группы составил 89% и оказался статистически значимо выше, чем у пациентов группы контроля (77,2%) [30].

Л.В. Филева и соавт. использовали препарат «Антиадгезин», содержащий высокоочищенную натриевую соль ГК и карбоксиметилцеллюлозу натрия, вводя 1 мл препарата через слезные канальцы пациентам после эндоназального формирования дакриостомы и установки лакримального имплантата (17 случаев), в 12 случаях препарат не применяли. Через 3 мес наблюдения обнаружили статистически значимые различия между группами: у пациентов группы контроля чаще выявляли уменьшение размера дакриостомы [31].

Эффективность ГК подтверждена в метаанализе J. Li и соавторов, которые проанализировали данные 7 рандомизированных клинических исследований (суммарно 739 глаз). Показано, что интраоперационное применение ГК при проведении ЭЭДЦР повышает шанс анатомического успеха в 3,27 раза, шанс реэпитализации стомы — в 2,93 раза, а также снижает шанс образования грануляций в области стомы в 2,44 раза и рубцов — в 2,56 раза [32].

Применение биологических препаратов

Хитозан — нетоксичный, биодеградируемый поликатионный полисахарид, обладающий высокой биосовместимостью. Его получают частичным дезацетилированием в щелочной среде хитина, который выделяют из панцирей ракообразных, моллюсков и насекомых [33].

В работах некоторых авторов продемонстрировано антифибротическое действие хитозана при его использовании в оториноларингологии. Относительный риск образования синехий после эндоскопических операций в полости носа и его придаточных пазухах снижался в среднем в 4 раза [34—36]. Эти работы явились основанием для изучения эффективности применения хитозана в дакриологии.

Так, J.P. Winebrake и соавторы в ретроспективном исследовании сравнили результаты первичной ДЦР, выполненной с помощью баллона, 43 пациентам. Пациентам 1-й группы (12 случаев) дополнительных вмешательств не проводили, пациентам 2-й группы (17 случаев) тампонировали нижний носовой ход биоразлагаемой полиуретановой губкой (NasoPore), а пациентам 3-й группы (14 случаев) — биоразлагаемыми ксерогелевыми губками на основе хитозана (XeroGel). Средний срок послеоперационного наблюдения составил 6,7±3,9 мес. Успех, оцениваемый по проходимости слезоотводящих путей при промывании и субъективному улучшению состояния пациента, достигнут в 1-й группе в 66,67% случаев, во 2-й — в 76,47%, в 3-й — в 100%. По полученным данным, использование ксерогелевых губок на основе хитозана показало статистически значимое преимущество перед тампонированием биоразлагаемой полиуретановой губкой [37].

М.Т. Азнабаевым и соавт. предложен дренаж для восстановления путей оттока слезной жидкости, который минимизирует риски, присущие силиконовым имплантам. Биодеградируемый дренаж из викриловой нити, оснащенный дипроспаном и хитозаном, использовали у пациентов с хроническим дакриоциститом при проведении зондирования и дренирования слезоотводящих путей. Деструкция дренажа происходила в течение 2—2,5 мес. В качестве дополнительных свойств хитозана указаны гемостатический, фунгистатический и противоопухолевый эффект, а также отмечено усиление им противорубцового действия дипроспана.

М.Т. Азнабаевым и соавторами изучен препарат коллагеназы камчатского краба, в который входит комплекс изоферментов дезоксирибонуклеазы, амилазы. В исследование вошло 142 случая с различной патологией слезоотводящих путей. В первые 3 дня после ДЦР, выполненной различными методами, 60 пациентам основной группы слезоотводящие пути промывали раствором пиобактериофага (1012 частиц в 10 мл), а с 4-го по 7-й день — раствором коллагеназы камчатского краба (250 ЕД в 10 мл). Пациентам группы контроля (61 человек) промывание проводили раствором лидазы 64 ЕД в течение 3—5 дней. Всех пациентов наблюдали в течение 1 года после ДЦР. У пациентов основной группы сроки разрешения воспалительной реакции (инъекция конъюнктивы, отделяемое, припухлость) были меньше в среднем на 2,04±0,2 дня, длительность госпитализации составила в среднем на 1,8±0,11 койко-дня меньше. Кроме того, у пациентов основной группы в 2,1 раза реже по сравнению с пациентами группы контроля возникали рецидивы непроходимости слезоотводящих путей [38].

В настоящее время, в основном в экспериментальных условиях, в различных направлениях медицины, в частности в оториноларингологии и офтальмологии, проводят исследования по изучению возможности применения других лекарственных препаратов, оказывающих антифибротическое действие, однако в дакриологии они крайне малочисленны.

Иммунологические препараты

Перспективным направлением является использование моноклональных антител к разным изоформам TGF-β и другим факторам роста в качестве антифибротических средств, поскольку они избирательно блокируют основные медиаторы развития фиброза [39, 40]. J. Lee и соавторы исследовали цитокиновый профиль слезной жидкости у 18 пациентов до и после ЭЭДЦР. У пациентов с рецидивом выявили более высокий уровень TGF-β2 [41]. Д.А. Рейн и соавторы также провели корреляционный анализ между уровнем концентрации различных факторов роста (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, CTGF и FGF-2) в биоптатах слизистой оболочки полости носа с целью определения предиктора неблагоприятного исхода ЭЭДЦР. Выявлен статистически значимо более высокий уровень CTGF до операции в образцах, полученных у пациентов с неблагоприятным исходом операции, по сравнению с успешным [42].

Влияние других провоспалительных цитокинов, таких как IFN-α2a, IFN-β, IFN-γ, IL-17A, IL-6, IL-8, TNF-α, VEGF-A, IP-10 и MCP-1, показано в работе D. Wang и соавт. [43]. Экспрессия восьми из них (за исключением IP-10 и MCP-1) была значительно повышена на стороне поражения по сравнению со здоровой стороной.

Новым направлением является оценка экспрессии белка LIGHT/TNFSF14 и его рецепторов, HVEM и LTβR, высокий уровень которых коррелирует с тяжестью фиброза у пациентов с обструкцией носослезного протока. P. Bielecki и соавторы оценивали биоптаты слезного мешка у 30 пациентов после ЭЭДЦР. Многомерный статистический анализ показал статистически значимую связь уровня LIGHT/TNFSF14 с развитием фиброза. Авторы считают, что повышенная экспрессия этого белка и рецепторов к ним может быть одной из причин неудач первичной ЭЭДЦР [43].

Низкомолекулярные препараты

Еще одной перспективной группой антифибротиков являются низкомолекулярные препараты. Одним из самых популярных среди них на данный момент признан Пирфенидон. Его антифибротическое действие связано со снижением активации SMAD2/3 внутриклеточного пути, последующим уменьшением синтеза TGF-β1,2,3 и коллагеназы фибробластов (MMP-1). Он показал свою эффективность в исследованиях in vitro на культуре клеток периорбитальной соединительной ткани, культуре фибробластов птеригиума, слизистой оболочки полости носа и назальных полипов [44—46], а также in vivo на экспериментальных животных (кроликах) в улучшении исходов имплантации антиглаукомных дренажей и шунтов, в профилактике заращения соустья при проведении ДЦР и развития фиброза при хориоидальной неоваскуляризации в эксперименте на мышах [47—49].

Дигидроартемизин также продемонстрировал антифибротическое действие на культуре клеток периорбитальной соединительной ткани после хирургического лечения болезни Грейвса. Препарат ингибирует активацию фибробластов на уровне РНК и белков, снижая экспрессию TGF β-зависимых молекул, альфа-актина мышечных клеток и фактора роста соединительной ткани [50, 51]. Применение сульфорафана, препарата растительного происхождения, in vitro на культуре фибробластов конъюнктивы также выявило его антифибротическое действие за счет влияния на TGF β-ассоциированные пути фиброзирования [52]. В настоящее время исследователи изучают и другие потенциальные низкомолекулярные препараты, такие как ингибитор ROCK Y-27632 и симвастатин, CCG-232601, эндостатин, Forkhead Domain Inhibitor-6 (FDI-6) и других [53—56].

Наночастицы

Нанотехнологии — это активно развивающееся направление фармакологии, включающее как группу препаратов, так и форму доставки лекарственных средств. Отмечены эффективность и безопасность применения 1% наночастиц серебра (в виде 1% коллоидного раствора в матрице высокодисперсного кремнезема) в предотвращении рубцевания конъюнктивы in vitro и in vivo [57]. Относительно недавно появился PNP-гидрогель, состоящий из гидрофобно-модифицированных наночастиц гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимеров PEG-PLA. Его применение позволило предотвратить развитие симблефарона in vivo после химического ожога щелочью [58]. Липосомы с применением полинаночастиц в качестве системы доставки siRNA TGF-β1 in vivo предотвратили развитие фиброза и неоангиогенеза после ожога роговицы у морских свинок [59]. Еще одно исследование эффективности доставки siRNA миокардиноподобного белка 2 (MRTF-B) с помощью пегилированных липидных наночастиц in vitro выявило значительное сокращение пролиферации фибробластов и предотвращение развития фиброза на культуре конъюнктивы пациентов после фильтрационной хирургии глаукомы [60]. Применение in vitro и in vivo способа доставки рапамицина с помощью нанолипидных носителей также продемонстрировало антифибротический эффект при травмах роговицы [61]. Топическое применение таких лекарственных форм препаратов не вызывает системные побочные эффекты и имеет высокую специфичность и биодоступность.

Генно-инженерные препараты

Предложено несколько перспективных методов генной терапии для лечения фибротических заболеваний, в том числе для профилактики рецидивов после ЭЭДЦР. Вирусные векторы, включая аденовирусы и аденоассоциированные вирусы, ретровирусы и лентивирусы, обладают высокой эффективностью и скоростью доставки генов в клетки-мишени, однако при их использовании высока вероятность инфильтрации иммунными клетками в качестве защитной реакции [62]. Исследования показали, что невирусные векторы более безопасны, а также экономически более выгодны, но их главным недостатком можно считать медленную экспрессию генов [62, 63].

Перспективным направлением генной терапии в настоящий момент является система редактирования генома CRISPR-Cas9 [62, 64]. Активация транскрипционного репрессора, гена TGIF с помощью CRISPR привела к значительному снижению образования миофибробластов, мРНК и уровня белка профибротических генов [65].

Малые молекулы РНК могут контролировать клеточные и молекулярные процессы и влиять на важные биологические процессы, такие как фиброз органов [66]. Исследования показали хорошие результаты использования siRNA, shRNA, miRNA при различных фибротических заболеваниях, но применение их в дакриологии еще предстоит изучить. Молекулы siRNA, действующие в основном в рамках РНК-интерференции, являются перспективными из-за их высокоэффективной инкапсуляции, проницаемости в клетку [67]. Методы лечения с использованием siRNA находятся в разработке и должны быть изучены в дальнейшем для более эффективного применения в клинической практике. Так, miRNA, эндогенные небольшие некодирующие РНК, регулирующие экспрессию РНК на посттранскрипционном уровне, подавляя мРНК гена-мишени, участвуют в индукции или ингибировании фиброгенеза, что может быть использовано при ДЦР [67, 68].

В описанных исследованиях использована форма лекарственных препаратов в виде интраназального спрея для локального воздействия, так как результаты внутривенного введения препаратов и системного их действия показали меньшую эффективность по сравнению с местным применением [62, 65], вместе с тем получены данные и о введении препарата в слизистую оболочку полости носа [69].

Заключение

Изучение данных литературы показало, что в настоящее время вопросам медикаментозной профилактики фибротизации в дакриологии уделяется все большее внимание. Значительное количество публикаций на данную тему посвящено применению противоопухолевых препаратов. Несмотря на то что история использования Митомицина C в качестве антифибротического средства в дакриологии насчитывает более 25 лет и опубликовано несколько метаанализов, до сих пор отсутствует консенсус по вопросам методики его применения и доказанной эффективности. В меньшей степени изучена с этой целью роль противоопухолевого препарата 5-фторурацил, однако его применение описано только при выполнении дакриоцисториностомии с помощью лазера и при дакриоцисториностомии с наружным подходом. Использованию глюкокортикостероидов, гиалуроновой кислоты, биологических препаратов в качестве антифибротических средств в дакриологии посвящены единичные работы. Существенными недостатками опубликованных работ являются не всегда достаточный объем выборки, неоднородный состав пациентов, включенных в исследование, отсутствие групп сравнения, указаний на сроки заболевания и локализацию уровня нарушения проходимости слезоотводящих путей, различия в критериях эффективности лечения и длительности послеоперационного наблюдения, а также низкая статистическая значимость полученных результатов. Таким образом, необходимо проведение дальнейших исследований по разработке доказательно обоснованных рекомендаций по применению данных препаратов с целью оптимизации и повышения их эффективности.

Потенциально успешными и обнадеживающими являются современные экспериментальные исследования иммунологических, низкомолекулярных, генно-инженерных препаратов и наночастиц. Однако данные направления крайне мало изучены в клинике, что означает необходимость продолжения исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.А., Н.К., Н.Ф.

Сбор и обработка материала: Н.С., К.К., А.А.

Написание текста: К.К., А.А., Н.С.

Редактирование: Е.А., Н.К., Ю.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.