Введение

В последние годы медицинское сообщество во всем мире уделяет огромное внимание заболеваниям и синдромам, связанным с нарушением секреции пролактина (Прл). Гиперпролактинемия — стойкое избыточное содержание Прл в сыворотке крови [1]. Синдром гиперпролактинемии — симптомокомплекс, наиболее характерным проявлением которого служат нарушения функции репродуктивной системы [1]. Как самостоятельный гормон Прл был выделен из гипофиза в 1970 г., и это несколько изменило представления ученых о регуляции репродуктивной функции женщин [2]. В настоящее время главным фактором в патогенезе гиперпролактинемии признана избыточная секреция клетками гипофиза Прл, которому ранее отводилась скромная роль в регуляции лактации [3].

Гиперпролактинемия — одна из частых причин вторичной аменореи, составляющая, по сводным данным, 23—26% среди всех нарушений менструального цикла и бесплодия. Этот факт способствовал разработке радиоиммунных методов диагностики, которые позволяют идентифицировать гиперпролактинемию как отдельный клинический синдром и проводить дифференциальную диагностику между Прл-секретирующими опухолями и гормонально-неактивными аденомами [4, 5].

Эпидемиологические и экспериментальные данные показали, что синтез и секреция Прл гипофизарными лактотрофами находятся под тоническим ингибированием гипоталамического дофамина, который поступает в гипофиз через портальную венозную систему и связывается с D₂-рецепторами лактотрофов. К факторам, которые стимулируют синтез Прл и его секрецию, относятся эстрогены, тиротропин-рилизинг-гормон, эпидермальный фактор роста и антагонисты дофаминовых рецепторов [6]. Главное предназначение Прл — индуцирование и поддержка лактации. Не связанная с лактацией (нефизиологическая) гиперпролактинемия может быть обусловлена наличием пролактином, которые составляют приблизительно 40% от всех гипофизарных опухолей [7—9]. Гиперпролактинемия может также развиться вследствие фармакологического воздействия или механического прерывания гипоталамо-гипофизарных дофаминергических проводящих путей или иногда быть идиопатической. Независимо от этиологии гиперпролактинемия ведет к гипогонадизму, бесплодию и галакторее, хотя в отдельных случаях может оставаться бессимптомной [10, 11].

Галакторея встречается у 20—80% женщин с гиперпролактинемией, но даже при выраженной гиперпролактинемии и наличии аденомы гипофиза галакторея может отсутствовать. В то же время она может быть выявлена и при нормальном уровне Прл в крови.

Наряду с влиянием на многие жизненно важные процессы в организме человека Прл играет значительную роль в регуляции репродуктивной функции. Бесплодие, чаще вторичное, встречается после родов или самопроизвольных выкидышей [12]. Иногда транзиторная гиперпролактинемия встречается у женщин с регулярным менструальным циклом. Нарушение овуляции, ведущее к бесплодию, может быть основной причиной обращения к врачу больной с гиперпролактинемией.

На рубеже XX и XXI столетий были сделаны ярчайшие открытия в нейроэндокринологии, уточняющие центральные механизмы регуляции репродуктивной функции женщин: роль кисспептина и гонадоингибина. Стали понятнее этапы запуска гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси в пубертатном периоде и причины задержки полового развития. Изучена роль в поддержке циклического ритма работы репродуктивной системы реализации репродуктивной функции. Продемонстрирована роль взаимоотношений гонадолиберина, кисспептина и гонадоингибина в различные фазы менструального цикла, регулирующих процессы развития и атрезии фолликулов, подготовки к беременности [15].

Замечено, что больные с гиперпролактинемией жалуются на частые головные боли. Головные боли чаще проявляются по типу мигрени и отмечаются как при повреждениях гипофиза, так и без них. Головокружение, транзиторное повышение уровня артериального давления (АД) по типу нейроциркуляторной дистонии отмечают при активном опросе примерно 50% женщин с гиперпролактинемией [6].

Поскольку пациентки фиксированы на основной жалобе — нарушении менструального цикла и бесплодии, врачам при сборе анамнеза следует задавать наводящие вопросы с целью выявления сопутствующих характерных жалоб. К ним также относятся снижение либидо, нейропсихические реакции в виде депрессии, раздражительности, эмоциональной лабильности.

Распространенность пролактином с клинической симптоматикой по разным данным колеблется от 6—10 до 50 на 100 тыс. женщин в общей популяции. Пик частоты их выявления приходится на возраст от 25 до 34 лет. В этом возрасте ежегодный уровень диагностирования гиперпролактинемии составляет 23,9 на 100 тыс. женщин [14, 15].

По оценкам экспертов, почти 40% причин бесплодия приходится на эндокринный фактор. При этом одной из наиболее частых причин в структуре эндокринного бесплодия является гиперпролактинемия. Восстановление фертильности, а также ведение беременности на фоне синдрома гиперпролактинемии представляют собой одну из важных проблем репродуктивного здоровья во всем мире. Синдром гиперпролактинемии, или гиперпролактинемический гипогонадизм — наиболее распространенная нейроэндокринная патология. Число больных с такой патологией в России, по разным оценкам, составляет от 214 тыс. до 2 млн, причем 80% наблюдений регистрируются у женщин в возрасте 25—40 лет. Патологическая гиперпродукция Прл у женщин вызывает различные нарушения менструального цикла, вплоть до аменореи [6]. В настоящее время гиперпролактинемия отмечается у 25—30% бесплодных семей. Согласно исследованию Т.В. Овсянниковой [17] почти у 19% пациенток с бесплодием имеется повышенный уровень Прл, а среди женщин с аменореей гиперпролактинемия наблюдается у каждой 4-й женщины.

Согласно современным представлениям Прл рассматривают как плейотропный гормон с широчайшим спектром эффектов. Практически все клетки и ткани организма пролактинзависимы [10, 11, 15].

В настоящее время наиболее адекватным методом лечения больных с гиперпролактинемией признана медикаментозная терапия агонистами дофамина [18—20].

Одним из основных вопросов, интересующих врачей и пациенток репродуктивного возраста с гиперпролактинемией, является планирование и ведение беременности на фоне медикаментозной терапии.

Цель исследования — оптимизация прегравидарной подготовки пациенток с различными формами гиперпролактинемии для повышения репродуктивного потенциала.

Материал и методы

Проведено проспективное открытое научное исследование: обследованы 58 пациенток с различными формами гиперпролактинемии, обратившиеся в ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (МОНИИАГ).

После детального обследования в зависимости от формы гиперпролактинемии все пациентки были разделены на следующие группы:

1-я группа — функциональная — 18 (31,5%);

2-я группа — микроаденома гипофиза — 26 (44,4%);

3-я группа — макроаденома гипофиза — 3 (4,6%);

4-я группа — феномен макропролактинемии — 11 (19,5%).

Проводился стандартный спектр лабораторных и инструментальных исследований:

1. Сбор анамнеза, осмотр общий и гинекологический.

2. Гормональные исследования (радиоизотопные методы определения уровня гормонов): фолликулостимулирующего гормона — ФСГ, лютеинизирующего гормона — ЛГ, тиреотропного гормона — ТТГ, пролактина, эстрадиола, дегидроэпиандростеронсульфата — ДГЭАС, тестостерона).

3. УЗИ органов малого таза в сочетании с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и допплерометрией сосудов матки, эндометрия и яичников (на аппарате Aspen) с использованием мультичастотного трансвагинального датчика.

4. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и области гипофиза с контрастированием для подтверждения или исключения новообразования гипофиза.

5. УЗ-денситометрия (аппарат Sunlight Omnisense 7000).

6. Математические методы включали статистический анализ, осуществляемый в пакете прикладных лицензионных программ Microsoft Office 2007 г., Excel 2007 г. Достоверность различий оценивалась с использованием критерия Стьюдента, различия при p<0,05 считались достоверными.

Результаты

Нарушения менструальной и репродуктивной функций в основном были обусловлены наличием ановуляторных (гипоэстрогенных) циклов или овуляторными циклами с относительной гиперэстрогенией при недостаточности прогестерона в лютеиновую фазу цикла (НЛФ).

Патофизиологическими механизмами таких нарушений являются угнетение пролактином фолликулогенеза путем блокады рецепторов ЛГ в яичниках, снижение синтеза прогестерона, что ведет к уменьшению числа гранулезных клеток в фолликулах и снижению рецепции к ФСГ. Гиперпролактинемия ингибирует продукцию эстрадиола гранулезными клетками, приводя к преждевременному регрессу «желтого тела» и к супрессии высвобождения гонадотропин-рилизинг-гормона (Гн-РГ).

На основании комплексного подхода с использованием современных методов исследования было установлено, что наиболее типичными симптомами гиперпролактинемии, независимо от ее патогенетической формы, были нарушения менструального цикла: первичная аменорея — 6,9%, вторичная аменорея — 14%, олигоменорея — 41,5%, гиперполименорея — 4,2%, дисменорея — 6,6%, аномальные маточные кровотечения — 2%.

Бесплодие наблюдалось у 43% женщин: среди них первичное бесплодие — у 18,6% и вторичное бесплодие — у 24,4%. Для пациенток с синдромом гиперпролактинемии было характерным невынашивание беременности (12,8%). В 60% наблюдений это была неразвивающаяся беременность в I триместре.

У 22 пациенток (1-я и 2-я группы) с гиперпролактинемией нарушения стероидогенеза в яичниках спровоцировали формирование вторичного синдрома поликистозных яичников (СПЯ), что было подтверждено повышенными уровнями андрогенов яичникового генеза. В остальных группах уровень андрогенов был в пределах нормы. На фоне лечения агонистом дофамина — каберголином при нормализации уровня пролактина у всех пациенток описанных групп уровень андрогенов находился в пределах нормы.

У женщин с гиперпролактинемией, обусловленной микро- и макроаденомой гипофиза, превалировали неврологические симптомы: головная боль, головокружение, снижение остроты и сужение полей зрения. Жалобы на головные боли и головокружение предъявляли 18% пациенток 1-й группы, более 50% женщин 2-й группы, более 80% пациенток 3-й группы и 15% больных 4-й группы. После нормализации концентрации в крови Прл на фоне терапии каберголином неврологическая симптоматика у большинства женщин купировалась. Из общего числа около 3% всех пациенток продолжали предъявлять жалобы на головокружение, головные боли, но это было обусловлено сопутствующей патологией — нарушением кровообращения в вертебробазилярном бассейне — ВББ (проявления шейного остеохондроза).

Среди общего числа 25 пациенток предъявляли жалобы на нарушение сексуальной функции — значительное снижение либидо, диспариунию. Через 3 мес лечения каберголином большинство женщин отмечали повышение сексуальной активности.

Доказано, что гиперпролактинемия влияет на углеводный обмен, так как Прл способствует развитию нарушений толерантности к углеводам, гиперинсулинемии, инсулинорезистентности [9]. Среди пациенток всех обследованных групп метаболический синдром (избыточная масса тела и ожирение I—III степени) выявлен у 29%. Все пациентки с избыточной массой тела были консультированы эндокринологом общего профиля и диетологом. Определение уровня инсулина и гликированного гемоглобина в крови позволило диагностировать инсулинорезистентность у 14 (24%) пациенток, которым потребовалась дополнительная патогенетическая терапия, назначенная профильным специалистом-эндокринологом.

Гормональный статус обследованных пациенток. У 18 пациенток 1-й группы уровни общего Прл колебались от 630,8 до 1020,9 МЕ/л (средний уровень 696±20,4 МЕ/л), мономерный Прл составил 40—60% от общего. Первичный гипотиреоз был выявлен у 2 (12%) пациенток (концентрация ТТГ в среднем составляла 10,2±1,2 МЕ/л при норме 0,4—4,0 МЕ/л), после коррекции гипотиреоза уровни Прл снизились до нормы.

Пациентки с лекарственно-индуцированной (амфитамины, нейролептики, антидепрессанты) гиперпролактинемией в специфическом лечении не нуждались. В случае невозможности отмены или замены психотропного лекарственного средства необходимо было рассматривать целесообразность назначения агонистов дофамина после консультации с психиатром для оценки снижения риска развития психозов.

У 26 пациенток 2-й группы уровни общего Прл колебались от 876,2 до 5139,2 МЕ/л (средний уровень 2567±14,6 МЕ/л). Мономерный Прл составил более 60% от общего. По данным МРТ, у всех пациенток 2-й группы диагностирована микроаденома гипофиза без изменения общего размера железы и контура «турецкого седла».

У 3 пациенток 3-й группы колебания уровня общего Прл составили от 5.215 до 25.392,2 МЕ/л (средний уровень 18 789±34,6 МЕ/л). Мономерный Прл составлял более 60% от общего. По данным МРТ, у этих женщин диагностирована аденома гипофиза. Все пациентки 3-й группы дополнительно были консультированы нейрохирургом и офтальмологом ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (МОНИКИ).

Все наблюдаемые пациентки с гиперпролактинемией получали патогенетическое лечение каберголином (доза подбиралась в зависимости от исходного уровня пролактина). Динамическое исследование уровня ПРЛ проводилось через 2—3 нед с целью коррекции дозы каберголина при необходимости.

Двум пациенткам ранее было произведено оперативное лечение (транссфеноидальная аденомэктомия) в условиях отделения нейрохирургии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» с последующей противорецидивной терапией каберголином в минимальной дозировке ¼ таблетки 1 раз в неделю. Лучевая терапия этим пациенткам не проводилась.

При обследовании пациенток 1-й группы у 2 из 18 выявлен гипотиреоз. Эти пациентки впоследствии наблюдались у общего эндокринолога ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского». Им была назначена заместительная терапия препаратами гормонов щитовидной железы (левотироксин натрия), в результате лечения нормализовались уровни ТТГ и пролактина, менструальный цикл стал регулярным.

Уровни половых гормонов у пациенток всех исследованных групп различались только в зависимости от возраста больных.

На этапе скрининга УЗ-денситометрия проводилась у 37 из 58 наблюдаемых пациенток. Оценивалась плотность костной ткани (ПКТ) лучевой и большеберцовой костей. Для характеристики остеопенического синдрома использовали T-критерий — отклонение показателя ПКТ от нормы, соответствующей пику костной массы для здоровых лиц (норма ПКТ не менее —1 SD). Следует отметить, что ни в одном наблюдении в исследуемых областях у пациенток не выявлен остеопенический синдром.

В зависимости от показателей гормонального фона все больные были разделены на две подгруппы: 1-я подгруппа — 36 женщин репродуктивного возраста от 18 до 35 лет (5 пациенток 1-й группы, 22 пациентки 2-й группы, 1 пациентка 3-й группы и 8 пациенток 4-й группы) и 2-я подгруппа — 22 пациентки (13 пациенток 1-й группы, 4 пациентки 2-й группы, 2 пациентки 3-й группы, 3 пациентки 4-й группы) позднего репродуктивного возраста (36—40 лет). Нормальные уровни гонадотропинов (ЛГ — 4,2±1,02 МЕ/л и ФСГ — 6,5± 0,98 МЕ/л; антимюллеров гормон — АМГ — 5,5±1,3 нг/мл) и эстрадиола (среднее 7105 пг/мл) выявлены у женщин репродуктивного возраста от 18 до 35 лет. Поздний репродуктивный возраст (36—40 лет) характеризовался снижением овариального резерва (ЛГ — 10,3±1,8 МЕ/л и ФСГ — 13,6±1,25 МЕ/л; АМГ — 0,7±0,2 нг/мл) и низким уровнем эстрадиола (менее 40 пг/мл).

При исследовании уровня прогестерона во 2-й фазе менструального цикла НЛФ выявлена у 11,7% пациенток (средний уровень прогестерона составил 4,76±0,76 нг/мл при норме для 2-й фазы менструального цикла 5,1—27 нг/мл). Всем пациенткам с НЛФ на фоне патогенетического лечения гиперпролактинемии назначались гестагены: прогестерон натуральный микронизированный 200 мг или дидрогестерон по 20 мг/сут с 14-го по 28-й день менструального цикла, фолаты и мио-инозитол.

УЗИ органов малого таза — неинвазивный метод, позволяющий оценивать рецептивность эндометрия по его толщине и эхогенности ткани. Сонографические характеристики эндометрия, как известно, меняются во время менструального цикла: гипоэхогенная структура с четкой эхогенной линией в центре в пролиферативную фазу сменяется гиперэхогенной картиной без эхогенной центральной линии в секреторную фазу.

Следующим этапом осуществляли ЦДК для определения кровотока в матке и яичниках. Визуализацию маточных артерий проводили в продольной плоскости на уровне перешейка по ребру матки с двух сторон. Артерии яичников картировали в строме обоих яичников. При допплерометрии осуществлялся качественный анализ и подсчет следующих количественных параметров: пиковой систолической скорости кровотока (ПСК, см/с), конечной диастолической скорости (КДС, см/с), систолодиастолического отношения (СДО), пульсационного индекса (ПИ) и индекса резистентности (ИР).

Из общего числа пациенток (n=58) у 4 (7%) на этапе скрининга при УЗИ выявлены полипы эндометрия. Всем им проведено оперативное лечение в плановом порядке в объеме гистероскопии, раздельного диагностического выскабливания стенок полости матки и цервикального канала. По данным гистологического анализа выявлены железисто-фиброзные полипы и гиперплазия эндометрия. Другой пролиферативной патологии матки и объемных образований яичников у пациенток не выявлено.

В процессе исследования определена закономерность в увеличении сосудистого сопротивления маточных артерий и артерий яичников при гиперпролактинемии у пациенток с уровнем Прл более 2000 МЕ/л: диапазон ИР маточных артерий до лечения составил 0,88—0,97 (средний 0,92±0,04), артерий яичников — ИР 0,62—0,84 (средний 0,73±0,04). Не выявлено статистически значимых различий показателей кровотока правой и левой маточных артерий, артерий правого и левого яичника. После применения каберголина через 3 и 6 мес по данным УЗИ с применением ЦДК отмечалось снижение ИР этих сосудов: диапазон ИР маточных артерий составил 0,73—0,95 (средний 0,84±0,02), диапазон ИР артерий яичников составил 0,54—0,72 (средний 0,64±0,04).

У пациенток позднего репродуктивного возраста с гипоэстрогенией, несмотря на нормальные уровни Прл на фоне приема каберголина, по данным УЗИ в предовуляторные дни менструального цикла, выявлен «тонкий эндометрий» (М-эхо 5—6 мм). При планировании беременности этим женщинам назначали препараты, содержащие аналоги натуральных эстрогенов (эстрадиола гелигидрат), от 1 до 2 г/сут с 9-го по 17-й день цикла. Дозы эстрогенов, длительность лечения определяли индивидуально для каждой пациентки. При толщине эндометрия больше 8—10 мм вероятность наступления беременности была высокой.

Среди 55 пациенток 1-й и 4-й групп, наблюдавшихся в отделении гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО «МОНИИАГ», беременность планировали 29 (52,7%). Пациентки 3-й группы (с макропролактинемией) на период наблюдений беременность не планировали, их наблюдение проводилось совместно с эндокринологами ГБУЗ МО »МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского».

Пациенткам, которые не планировали беременность, при нормализации менструального цикла на фоне терапии агонистами дофамина проводили динамическое УЗИ органов малого таза с целью оценки структуры яичников.

В отсутствие овуляции у 14 (1-я группа 4 пациентки, 2-я группа — 7, 4-я группа — 3) из 29 пациенток, планирующих беременность, несмотря на нормализацию уровня Прл, для стимуляции овуляции применяли кломифен-цитрат 50—100 мг/сут с 3-й по 7-й день менструального цикла с последующим применением триггера овуляции — хорионического гонадотропина (10 тыс. ЕД), а с целью поддержки 2-й фазы менструального цикла назначали гестагены (прогестерон натуральный микронизированный — 200 мг или дидрогестерон 20 мг).

В обследуемых 1, 2 и 4-й группах беременность наступила у 25 (86%) из 29 женщин, которые ее планировали. Среди них без дополнительной стимуляции овуляции после нормализации уровня Прл (на фоне терапии каберголином и спустя 3—6 мес после ее отмены) беременность наступила у 11 (44%) пациенток; 14 (56%) пациенткам проводились циклы стимуляции овуляции.

Благополучно доносили беременность и родили здоровых детей 12 (48%) пациенток. У 2 женщин на ранних сроках (до 7—8 нед гестации) диагностирована неразвивающаяся беременность (при цитологическом исследовании постабортного материала выявлены хромосомные аномалии). В настоящее время 11 пациенток продолжают наблюдаться в ГБУЗ МО «МОНИИАГ» с прогрессирующей беременностью различных сроков. Всем пациенткам при наступлении беременности агонисты дофамина были отменены. В первой половине беременности концентрация Прл в сыворотке крови прогрессивно увеличивалась, что является нормой при беременности.

Заключение

В настоящее время достигнуты успехи в диагностике и лечении гиперпролактинемии. Наиболее важными остаются вопросы лечения пациенток с нарушениями менструального цикла и репродуктивной функции. В связи с этим проведенное исследование доказало:

— высокую информативность поэтапного алгоритма обследования (динамическое исследование пролактина, половых гормонов и гормонов щитовидной железы с учетом фаз менструального цикла);

— необходимость определения изоформ пролактина (общий, мономерный и макропролактин), а также исследования гипоталамо-гипофизарной системы (МРТ с контрастированием);

— необходимость проведения УЗИ органов малого таза и цветового допплеровского картирования для определения кровотока в матке и яичниках. При допплерометрии осуществляются качественный анализ и подсчет следующих количественных параметров: пиковой систолической скорости кровотока, конечной диастолической скорости, систолодиастолического отношения, пульсационного индекса и индекса резистентности;

— высокую эффективность комплексного лечения при гиперпролактинемии с применением агонистов дофамина, гестагенов, а также эстрогенов и индукторов овуляции, гормонов щитовидной железы и гипогликемической терапии (по показаниям);

— по результатам проведенного исследования, что показатели овариального резерва у пациенток с гиперпролактинемией зависят только от их возраста;

— что для восстановления регуляции менструального цикла и репродуктивной функции у больных с различным генезом гиперпролактинемии целесообразно применять агонисты дофамина, гестагены, а также эстрогены и индукторы овуляции.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Я.З. Зайдиева, Н.В. Зароченцева

Сбор и обработка материала — Е.В. Кручинина, М.А. Чечнева, Т.С. Будыкина, О.В. Капитанова

Статистическая обработка — Е.В. Кручинина

Написание текста — Я.З. Зайдиева, Е.В. Кручинина

Редактирование — Н.В. Зароченцева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — Ya.Z. Zaidieva, N.V. Zarochentseva

Data collection and processing — E.V. Kruchinina, M.A. Chechneva, T.S. Budykina, O.V. Kapitanova

Statistical processing of the data — E.V. Kruchinina

Text writing — Ya.Z. Zaidieva, E.V. Kruchinina

Editing — N.V. Zarochentseva

Authors declare lack of the conflicts of interests.