Золендроновая кислота широко применяется в онкологии, а также для лечения и профилактики изменений в костной системе человека. Известно, что прием золендроновой кислоты способствует увеличению минеральной плотности костей, в том числе челюстей [1, 2]. Отечественными учеными изучается влияние золендроновой кислоты на плотность костей при различных патологиях [3]. Выявлено статистически значимое влияние золендроновой кислоты на значения минеральной плотности костной ткани поясничного отдела и бедра у женщин [4, 5].
Проблема медикаментозного остеонекроза челюстей (МОНЧ), возникающего на фоне приема остеомодифицирующих агентов, в настоящее время является актуальной, так как развитие данного осложнения требует прекращения терапии, что снижает эффективность лечения при метастазировании [6—8]. Механизм развития МОНЧ до конца не выяснен. Проблемой диагностики, лечения, профилактики МОНЧ занимаются несколько коллективов отечественных ученых [3—10, 14].
Зарубежные исследователи изучают возможности позитронно-эмиссионная томографии — компьютерной томографи (ПЭТ-КТ) для количественного анализа костного метаболизма при приеме золендроновой кислоты и деносумаба для оценки степени выраженности и активности остеомиелита [11, 12], а также для раннего прогнозирования резистентности к лечению остеорадионекроза челюстей [13].
Актуальной становится ПЭТ-КТ диагностика МОНЧ, так как инструмент определения оптической плотности позволяет дифференцировать здоровые и пораженные ткани челюстей с высокой точностью. Плотность челюстей при МОНЧ является предметом изучения, в том числе для отечественных ученых [14].
В основе исследования лежит гипотеза о том, что измерение плотности нижней челюсти на КТ сканах является достоверным дополнительным инструментом для оценки влияния вида терапии на плотность нижней челюсти у онкологических пациентов.
Цель исследования — провести анализ плотности нижней челюсти у онкологических пациентов при комплексном лечении с применением золендроновой кислоты.
Материал и методы
Ретроспективный анализ был основан на результатах исследования 45 пациентов Центра позитронно-эмиссионной терапии Челябинска с онкологическим заболеванием в возрасте 26—81 лет (средний возраст 55±12,88 года), среди них 36 женщин и 9 мужчин. Срок проведения исследования с сентября 2019 по сентябрь 2023 г. Распределение пациентов по локализации злокачественного новообразования представлено в табл. 1.
Таблица 1. Локализация злокачественного новообразования
| Диагноз | Количество пациентов (n=45) | Валидный процент, % |
| Рак молочной железы | 14 | 31,1 |
| Рак яичников | 4 | 8,9 |
| Рак шейки матки | 10 | 22,2 |
| Рак тела матки | 2 | 4,4 |
| Рак предстательной железы | 1 | 2,2 |
| Рак почки | 2 | 4,4 |
| Меланома | 2 | 4,4 |
| Лимфома | 5 | 11,1 |
| Рак ротоглотки | 1 | 2,2 |
| Рак легкого | 2 | 4,4 |
| Липосаркома | 1 | 2,2 |
| Хондросаркома | 1 | 2,2 |
У 4 пациентов отсутствовало активное лечение, у 41 пациента проводили комбинированное, комплексное либо сочетанное лечение в зависимости от диагноза (табл. 2).
Таблица 2. Вид терапии, которую получали пациенты (n=45)
| Вид терапии | Количество пациентов |
| Отсутствие активного лечения | 4 |
| Гормональная + золендроновая кислота | 7 |
| Таргетная | 6 |
| Химиотерапия + лучевая | 4 |
| Химотерапия | 5 |
| Гормональная + лучевая + золендроновая кислота | 4 |
| Гормональная | 3 |
| Химиотерапия+ таргетная | 4 |
| Золендроновая кислота | 2 |
| Лучевая + химиотерапия + таргетная | 3 |
| Трансплантация костного мозга | 1 |
| Гормональная+ химиотерапия + золендроновая кислота | 1 |
| Гормональная+ химиотерапия | 1 |
Из лучевых методов лечения пациентам проводили: внутриполостную лучевую терапию, введение стронция 89 хлорида; дистанционную лучевую терапия с радиомодификацией цисплатином. Перечень препаратов для лечения онкологических пациентов представлен в табл. 3.
Таблица 3. Перечень препаратов, назначаемых для лечения пациентов
| Вид терапии | Препараты |
| Химиотерапия | Гемцитабин, карбоплатин, цисплатин, иринотекан, доцетаксел, оксалиплатин, доксорубицин |
| Таргетная | Ритуксимаб, бевацизумаб, ниволумаб, дабрафениб, меникист |
| Гормональная | Фарестон,фазлодекс, анастрозол, торамифен, тамоксифен |
| Поддерживающая | Золендроновая кислота |
Поддерживающую терапию золендроновой кислотой в дозировке 4 мг 1 раз в 28 дней по поводу костных метастаз получали 14 пациентов, из них 7 пациентов принимали гормональную терапию одновременно с золендроновой кислотой, 4 пациента — гормональную терапию, лучевую терапию и золендроновую кислоту, 2 пациента принимали золендроновую кислоту режиме монотерапии. Информация о виде и дозировке лечения была получена из электронных медицинских карт пациентов системы МИС БАРС.
Критерии включения в исследование: возраст от 18 лет, наличие информированного согласия на участие в исследовании, наличие онкологического заболевания, наличие двух ПЭТ-КТ исследований в базе данных. Критерии исключения: отсутствие информированного согласия, метастазирование в челюстные кости, онкологические заболевания челюстных костей, лучевой либо МОНЧ, недостаточно подробная информация о проводимом лечении в медицинской карте.
Всем пациентам было проведено стандартное ПЭТ-КТ исследование на аппарате SIEMENS Biograph 40/64 в режиме «Whole Body» с радиофармпрепаратами 18F-ФДГ (44 пациента) и Na-F (1 пациент). Толщина среза составляла 2 мм.
На КТ сканах нижней челюсти с помощью инструмента ROI измерялась плотность на аксиальном срезе в 3 участках: в боковых участках в проекции премоляров (III и IV сегменты) и во фронтальном отделе в проекции срединной линии. Искомая плоскость измерений находилась на аксиальном срезе на 2—3 мм выше верхнего края ментального отверстия. В искомой плоскости измерялась плотность кости в участках диаметром 2,5—3,5 мм. Были получены значения плотности в виде среднего арифметического значения и стандартного отклонения в единицах Хаунсфилда (HU).
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием статистической программы «IBM SPSS Statistic 23». Расчет объема выборки проводился по формуле для количественных признаков из источника [15] по данным пилотного исследования, объем выборки был достаточным. Значения стандартного отклонения учитывали при расчете коэффициента вариации по выборке, в исследовании значение коэффициента вариации по выборке было меньше единицы, поэтому проводили исследование распределения на нормальность [16].
Результаты и обсуждение
Изучение влияния терапии золендроновой кислотой на плотность нижней челюсти во фронтальном и боковых отделах проводили с помощью многомерного дисперсионного анализа. Зависимыми переменными являлись значения плотности нижней челюсти во фронтальном и боковых отделах (III и IV сегменты), фактором — терапия золендроновой кислотой. Общее количество наблюдаемых пациентов составило 45, число пациентов, принимающих золендроновую кислоту — 14.
В данном исследовании анализируемый признак — плотность нижней челюсти — был непрерывным количественным. Перед проведением дисперсионного анализа была проверена гипотеза о нормальности закона распределения признака, распределение данных было нормальным. Значимость критерия Шапиро—Уилка во фронтальном отделе составила 0,074; в III сегменте — 0,507; в IV сегменте — 0,203.
Фактор «терапия золендроновой кислотой» — был качественным (есть/нет). Наблюдалась корреляция зависимых переменных между собой (табл. 4).
Таблица 4. Коэффициент корреляции Пирсона
| Пара переменных | Количество наблюдений, n | r | Значение | 95% доверительный интервал для r | |
| нижняя граница | верхняя граница | ||||
| Плотность во фронтальном и III сегменте | 45 | 0,659 | 0,000 | 0,454 | 0,798 |
| Плотность во фронтальном и IV сегменте | 45 | 0,588 | 0,000 | 0,356 | 0,751 |
| Плотность в III и IV сегменте | 45 | 0,873 | 0,000 | 0,78 | 0,928 |
В ходе самого анализа проверяли гипотезу об однородности (равенстве) дисперсий групп по критерию Ливиня. Критерий однородности дисперсии Ливиня со значимостью больше 0,05 показывает, что дисперсии статистически достоверно не различаются. Следовательно, результаты дисперсионного анализа могут быть признаны корректными для показателей плотности (табл. 5).
Таблица 5. Критерий равенства дисперсий ошибок Ливиня
| Переменная | F | Степень свободы 1 | Степень свободы 2 | Значение |
| Плотность во фронтальном отделе | 0,620 | 1 | 43 | 0,435 |
| Плотность в III сегменте | 0,821 | 1 | 43 | 0,370 |
| Плотность в IV сегменте | 3,323 | 1 | 43 | 0,075 |
Тест Пиллаи для переменной «терапия золендроновой кислотой» имел значимость p=0,022, поэтому отклонена нулевая гипотеза о том, что не наблюдается различий ни для одной из зависимых переменных.
В табл. 6 приведены значения p при оценке эффектов межгрупповых факторов.
Таблица 6. Оценка эффектов межгрупповых факторов
| Терапия золендроновой кислотой | Сумма квадратов типа III | Степень свободы | Средний квадрат | F | Значение p |
| Плотность во фронтальном отделе | 35 887,3 | 1 | 35 887,3 | 10,622 | 0,002 |
| Плотность в III сегменте | 19 819,9 | 1 | 19 819,9 | 2,791 | 0,102 |
| Плотность в IV сегменте | 24 743,2 | 1 | 24 743,2 | 3,176 | 0,082 |
Причиной суммарной значимости переменной «терапия золендроновой кислотой» являются, прежде всего, статистически значимые различия для плотности во фронтальном отделе нижней челюсти на фоне терапии золендроновой кислотой. Именно средние значения плотности во фронтальном отделе значимо различаются у исследуемых пациентов, т.к. только для этой переменной p=0,002 (p<0,05). Таким образом, выявлены статистически значимые различия для показателей оптической плотности по данным КТ на нижней челюсти во фронтальном отделе на фоне терапии золендроновой кислотой.
Следует отметить, что некоторые виды терапии могут оказывать влияние на плотность нижней челюсти. В ходе множественного дисперсионного анализа исследовали влияние факторов «химиотерапия» (18 наблюдений), «гормональная терапия» (16 наблюдений), «таргетная» (13 наблюдений), «лучевая терапия» (11 наблюдений), «поддерживающая терапия — золендроновая кислота» (14 наблюдений), «отсутствие лечения» (4 наблюдения) на зависимые переменные «плотность нижней челюсти во фронтальном, III и IV сегментах».
По результатам теста Пиллаи принимается нулевая гипотеза о том, что не наблюдается различий ни для одной из зависимых переменных для факторов «химиотерапия» (p=0,827; p≥0,05), «гормональная терапия» (p=0,292; p≥0,05), «таргетная терапия» (p=0,255; p≥0,05) и «лучевая терапия» (p=0,761; p≥0,05).
Влияние терапии золендроновой кислотой на плотность нижней челюсти проведено на КТ-сканах во фронтальном и боковых отделах челюсти. Данное исследование было ограничено только нижней челюстью, так как методики определения плотности верхней челюсти на КТ сканах не было найдено. С помощью многомерного дисперсионного анализа были выявлены статистически значимые различия (p=0,002) для показателей плотности по данным КТ на нижней челюсти во фронтальном отделе на фоне терапии золендроновой кислотой. Отсутствие статистически значимых различий для показателей плотности по данным КТ на нижней челюсти в боковых отделах (p=0,101 и p=0,082) на фоне терапии золендроновой кислотой мы связываем со смещением измерений. В дальнейшем авторы планируют доработать методику измерения плотности на нижней челюсти в боковых отделах. Отсутствие статистически значимых различий для показателей плотности по данным КТ на нижней челюсти на фоне гормональной, лучевой, таргетной и химиотерапии мы связываем с дизайном исследования.
Заключение
Измерение плотности на КТ-сканах может использоваться в качестве дополнительного инструмента для оценки влияния терапии золендроновой кислотой на костную ткань нижней челюсти. В нашем исследовании выявлены статистически значимые различия (p=0,002) для показателей плотности по данным КТ на нижней челюсти во фронтальном отделе на фоне терапии золендроновой кислотой. Требуется доработка методики измерения оптической плотности костной ткани на нижней челюсти в боковых отделах для предотвращения смещения измерений.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.