АД — артериальное давление

АОА — антиоксидантная активность

ГБ — гипертоническая болезнь

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ГУ — гиперурикемия

ДАД — диастолическое АД

ИОТМ — индекс относительной толщины миокарда

ЛЖ — левый желудочек

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПИ — лодыжечно-плечевой индекс

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

МАУ — микроальбуминурия

МК — мочевая кислота

МКМ — МК в моче

МКСК — МК в сыворотке крови

НВ — неспецифическое воспаление

САД — систолическое АД

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СПВ — скорость пульсовой волны

СРБ — С-реактивный белок

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТГ — триглицериды

ТИМ — толщина комплекса интима—медиа

ФР — фактор риска

ХС — холестерин

В крупных эпидемиологических исследованиях показано, что гиперурикемия (ГУ) является модифицируемым фактором риска (ФР) развития гипертонической болезни (ГБ), инфаркта миокарда, инсульта [1—5]. Выявлены значительные колебания ГУ в общей популяции у женщин (8%) и мужчин (35%) [6—9].

В экспериментальных работах также подтверждена роль ГУ в развитии эссенциальной артериальной гипертонии [10—12]. ГУ может приводить к активации ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем, снижению синтеза NO в юкстагломерулярном аппарате почек, развитию дисфункции эндотелия и повышению артериального давления (АД) [13—16]. Обсуждаются и другие механизмы повышения АД, в частности повреждение интерстициальной ткани почек с развитием тубулоинтерстициального нефрита [17, 18]. В эксперименте показано, что даже небольшое повышение уровня мочевой кислоты (МК) активирует синтез провоспалительных цитокинов: α-фактора некроза опухоли, интерлейкинов 1, 6, С-реактивного белка (СРБ) [19, 20]. Это приводит к дисфункции эндотелия, усилению процессов окислительного стресса, повышению жесткости сосудистой стенки и соответственно АД [21—23]. Обнаружена позитивная взаимосвязь между содержанием МК и малоновым диальдегидом за счет активации ксантиноксидазы с последующим образованием активных форм кислорода [24, 25], что свидетельствует о наличии прооксидантных эффектов у МК. Вместе с тем имеются данные об антиоксидантной активности (АОА) МК [26, 27]. Вопрос о про- и антиоксидантных эффектах МК нуждается в дальнейшем изучении.

В клинических исследованиях получены убедительные данные об участии МК в генезе ГБ [28—30]. Однако в доступной отечественной и мировой литературе практически нет работ по изучению сопряженности уровня МК с доклиническим поражением органов-мишеней (сосуды, сердце, почки) у больных ГБ.

Цель исследования — оценить связь уровня МК с доклиническим поражением органов-мишеней у больных ГБ.

В исследование включили 100 больных ГБ I—II стадии (63 мужчин и 37 женщин) из группы среднего и высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Средний возраст больных составил 44,9±1,3 года. Длительность течения ГБ по данным анамнеза была в среднем 4,4±0,3 года. Уровень среднесуточного систолического АД (САД) составил 138,1±1,4 мм рт.ст., среднесуточного диастолического АД (ДАД) 84,3±1,1 мм рт.ст.

Критериями включения в исследование были ГБ I—II стадии, отсутствие предшествующей антигипертензивной терапии не менее чем за 2 нед до начала исследования, отсутствие острых воспалительных заболеваний и ОРВИ в течение не менее 2 мес до включения в исследование.

Критериями исключения были вторичные формы АГ, наличие метаболического синдрома, заболевания желудочно-кишечного тракта, дыхательной и нервной систем, ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма сердца, инфаркты миокарда и нарушения мозгового кровообращения в анамнезе. Все больные прошли обследование в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова с целью верификации диагноза ГБ [31]. Больные находились на стандартной диете. Образцы крови для анализов брали в утренние часы после предварительного 12-часового периода голодания.

Концентрацию СРБ определяли высокочувствительным методом турбидиметрии на биохимическом автоанализаторе HITACHI-912 (Япония). За норму принимали содержание СРБ менее 3 мг/л [31]. МК в сыворотке крови (МКСК) у больных ГБ определяли на биохимическом автоанализаторе ARCHITECT-780 («Abbot», США), за норму приняли уровень МКСК 202,3—416,5 мкмоль/л. МК в моче (МКМ) определяли на биохимическом автоанализаторе HITACHI-912 (Япония), метилглиоксаль — методом жидкостной хроматографии (референсная норма 12,1—29,8 нмоль/мл). АОА определяли методом жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (референсная норма 0,04—0,07). Риск развития ССО рассчитывали по Фрамингемской модели с учетом ФР развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), наличия признаков доклинического поражения органов-мишеней [32].

Скорость пульсовой волны (СПВ) определена на осциллометрическом аппарате VaSera VS-1000 («Fukuda Denshi»). Нормальные значения СПВ рассчитывали с учетом половозрастных особенностей [33]. Определение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) выполняли с помощью того же аппарата. За норму принимали ЛПИ более 0,9.

Брахицефальные артерии исследовали методом дуплексного сканирования с режимом цветового картирования потоков крови на приборе ACUSON 128 (линейный датчик L-538 с частотой 5 и 7 МГц). За нормальную толщину комплекса интима—медиа (ТИМ) принимали значение менее 0,9 мм. Суточное мониторирование АД проводили с помощью системы «BP LAB» (ООО «Петр Телегин»).

Структурные изменения левого желудочка (ЛЖ) по данным эхокардиографии (SONOS 7500, «Philips») оценивали по стандартному протоколу. Гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ) оценивали по индексу массы миокарда левого желудочка (ИММ ЛЖ) как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела = масса 0,425·рост 0,725·71,84·10000.

Нормальные значения ИММ ЛЖ для мужчин составили <125 г/м², для женщин <110 г/м². Индекс относительной толщины миокарда (ИОТМ) ЛЖ рассчитывали по формуле: толщина межпредсердной перегородки (ТМЖП) + толщина задней стенки ЛЖ/конечный диастолический размер; за норму принимали ИОТМ ≤0,45 [32].

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica 7, который обеспечивает возможность параметрического и непараметрического анализа. Для выяснения взаимосвязи между показателями применяли метод линейного корреляционного анализа по Спирмену. Для оценки внутри- и межгрупповых различий применяли непараметрические критерии ANOVA Краскела—Уоллиса. Достоверными считали различия при p<0,05. Результаты в тексте представлены в виде M±SE.

В табл. 1

Полученные данные позволили определить у 30 больных ГБ средний и у 70 высокий риск развития ССО.

В целом по группе установлена позитивная взаимосвязь уровня СРБ с МКСК (r=0,27; p<0,01), что свидетельствует о сопряженности процессов неспецифического воспаления (НВ) с уровнем МК у больных ГБ. При внутригрупповом анализе у больных ГБ из группы высокого риска развития ССО также наблюдается взаимосвязь СРБ и МКСК (r=0,43; p=0,01), а у больных из группы низкого риска развития ССО аналогичная взаимосвязь не выявлена.

С целью определения уровня МК, при котором начинается активация процессов НВ, все больные ГБ распределены на 4 подгруппы (по 25 больных в каждой) согласно значениям МКСК: 1-й квартиль <264 мкмоль/л, 2-й квартиль 264—319 мкмоль/л, 3-й квартиль 320—395 мкмоль/л, 4-й квартиль >395 мкмоль/л. Показатели НВ в зависимости от уровня МКСК представлены в табл. 2.

МАУ обнаружена у больных ГБ в 3-м квартиле (табл. 3).

В целом по группе больных обнаружена позитивная взаимосвязь МКСК с МКМ (r=0,33; p<0,01). На следующем этапе исследования все больные были распределены на 4 квартиля (по 25 больных в каждом) согласно значениям МКМ: 1-й квартиль — <2,4 ммоль/сут, 2-й квартиль — 2,5—3,2 ммоль/сут, 3-й квартиль — 3,3—4,7 ммоль/сут, 4-й квартиль — >4,7 ммоль/сут (табл. 4).

В 50-х годах прошлого столетия умеренная ГУ не рассматривалась как биологически активное состояние [4]. Однако в последние годы в ряде экспериментальных исследований показано участие МКСК в механизмах развития ГБ (процессы НВ, оксидативный стресс, дисфункция эндотелия) [19—21], что подтверждается результатами данного клинического исследования у больных ГБ из групп среднего и высокого риска развития ССО.

В ряде крупных эпидемиологических исследований показано, что ГУ является ФР развития ССЗ [1—5]. При этом взаимосвязь между содержанием МКСК и развитием ГБ наблюдалась не только у обследуемых лиц с ГУ, но и у лиц с уровнем МКСК в пределах нормы (310—330 мкмоль/л) [33]. В доступной зарубежной литературе описана позитивная взаимосвязь между содержанием МКСК и наличием дисфункции эндотелия, поражением почек и коронарным атеросклерозом [34—38]. Вместе с тем не получен убедительный ответ на вопрос: с какого уровня МКСК начинается поражение органов-мишеней у больных ГБ?

Для ответа на этот вопрос мы провели клиническое исследование, в котором сопоставили показатели НВ и доклинического поражения органов-мишеней (сердце, сосуды, почки) у больных с ГБ в зависимости от содержания МК, используя при этом межквартильный анализ.

Нами отмечено, что у больных ГБ, начиная с 3-го квартиля (МКСК >319 мкмоль/л), отмечается активация НВ в виде повышения уровня СРБ. Выявлены достоверные различия по показателям липидного обмена (ТГ, ЛПВП) и МКМ в зависимости от содержания МКСК.

В ряде крупных исследований также выявлена взаимосвязь уровня МКСК с ТГ и ЛПВП [39—41]. Этот факт в литературе объясняется наличием генетически детерминированной взаимосвязи между ними.

Анализ поражения органов-мишеней в зависимости от содержания МКСК показал, что у больных с МКСК более 319 мкмоль/л (3-й квартиль) обнаруживается МАУ, а это свидетельствует о вовлечении в патологический процесс почек [42]. В связи с этим на следующем этапе исследования все больные ГБ были разделены на 4 квартиля согласно уровню МКМ. Изучение показателей НВ и доклинического поражения органов-мишеней в зависимости от содержания МКМ показало, что у больных ГБ, начиная со 2-го квартиля, отмечается повышение уровня СРБ. У больных во всех квартилях выявлены достоверные различия по уровням МКСК и ЛПВП. Отмечена позитивная корреляция СКФ с уровнем МКМ. В эксперименте показано, что при экзогенно-индуцированной ГУ наблюдались активация ренин-ангиотензиновой системы, увеличение секреции ренина юкстагломерулярными клетками почек и снижение активности NO-синтетазы в области macula densa. Это приводило к афферентной артериолопатии с последующим формированием интерстициального фиброза, активацией фибробластов, их миграцией и отложением коллагена в интерстициальной ткани почек, сосудистой стенке и формированием АГ у нормотензивных крыс. Эти изменения происходят под воздействием растворимой формы МКСК без кристаллизации (так называемый кристаллонезависимый механизм) [11, 43—45]. Ранее проведенное нами клиническое исследование позволило выявить отрицательное влияние МКСК на эндотелиальный компонент микроциркуляторного русла у больных ГБ на ранних стадиях [28].

Проведенное нами исследование показало, что у больных ГБ с содержанием МКСК более 319 мкмоль/л обнаруживаются МАУ, гиперурикозурия и клубочковая гиперфильтрация. Это может свидетельствовать, с одной стороны, о развитии афферентной артериолопатии почек, а с другой — о повреждающем действии МКСК.

Мы не обнаружили положительных взаимосвязей между содержанием МКСК и показателями доклинического поражения сердца и сосудов (ГЛЖ, раннее ремоделирование миокарда ЛЖ, жесткость магистральных артерий верхних, нижних конечностей и аорты) у больных ГБ, что согласуется с единичными клиническими [40, 42] и противоречит экспериментальным данным [46, 47]. Можно предполагать, что на ранних стадиях ГБ (обследовались больные ГБ с коротким анамнезом, преимущественно молодого и среднего возраста, из группы среднего и высокого риска развития ССО) еще реализованы механизмы компенсации процессов НВ. Это в свою очередь может оказывать тормозящее влияние на формирование доклинического поражения сердца и сосудов. Косвенно на это может указывать наличие позитивной взаимосвязи МКСК с СРБ у больных из группы высокого риска развития ССО и отсутствие таковой у больных из группы низкого риска.

Можно полагать, что с уровня МКСК 319 мкмоль/л начинается активизация процессов НВ, которое в первую очередь затрагивает микрососуды почек.