За последние десятилетия гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) стала одним из самых распространенных гастроэнтерологических заболеваний. Изжога - основной симптом ГЭРБ беспокоит 8-10% жителей России не реже одного раза в неделю. В странах Северной Америки и Европы распространенность изжоги еще выше: 17,8-25% населения этих стран испытывают изжогу минимум один раз в неделю.
По данным проведенного нами пилотного эпидемиологического исследования, среди 261 пациента, обратившихся в амбулаторные учреждения Москвы с жалобами, свидетельствующими о наличии кислотозависимых заболеваний пищеварительного тракта, у 98 (37,5%) имелась клиническая картина ГЭРБ, что свидетельствует о высокой распространенности указанной патологии. По данным анамнеза установлено, что 30,6% пациентов ранее за медицинской помощью не обращались и систематического лечения не получали. Из 98 человек этой группы мужчин было 63,3%, женщин - 36,7%, а средний возраст составил 44,8±13,8 года. Средний возраст пациентов с ГЭРБ, находящихся на стационарном лечении, составил 49,1±15,3 года. У мужчин отмечена тенденция к более тяжелому течению заболевания. Так, неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) в 1,2 раза, а единичные эрозии пищевода в 2,7 раза чаще встречаются у женщин, при этом множественные эрозии в 2,3 раза, язва и стриктура в 2,8 раза и пищевод Баррета (ПБ) в 5, а при дисплазии и малигнизации в 9 раз чаще отмечаются у мужчин. Симптомы ГЭРБ у мужчин возникают в более раннем возрасте (в среднем в 39±17,1 года), чем у женщин (в среднем в 48±15,8 года). Это демонстрирует, что ГЭРБ встречается чаще у молодых мужчин, представляющих наиболее активную группу населения. Возможно, более тяжелое течение ГЭРБ связано с большим уровнем базальной секреции кислоты у мужчин, а также c большим процентом среди них курящих [1].
Курение влияет на развитие более тяжелых форм рефлюкс-эзофагита и ПБ. По нашим данным, курят 40% пациентов с эрозивным эзофагитом, 68% с кишечной метаплазией эпителия пищевода и лишь 20% больных с НЭРБ. Таким образом, курение повышает риск развития эрозивного эзофагита в 3,5 раза, а риск развития кишечной метаплазии - в 2,6 раза [2].
Необходимость своевременной диагностики ГЭРБ и рационального эффективного лечения объясняется также склонностью заболевания у значительного числа больных к прогрессированию и появлению осложнений. В частности, прогрессирование болезни ведет к появлению эрозий, язв пищевода и таких осложнений, как пептическая стриктура пищевода и кровотечения, ПБ, который может быть фактором риска развития аденокарциномы пищевода (АКП). Частота возникновения АКП у больных ПБ от 30 до 120 раз выше, чем во всей популяции. Изучение клинической картины и возможных факторов риска возникновения метаплазии эпителия пищевода имеет большое значение для разработки профилактики АКП.
ПБ, по различным данным, выявляется у 6-12% пациентов с симптомами ГЭРБ. Частота выявления ПБ увеличивалась до конца 80-х годов XX века, практически синхронно с увеличением числа ежегодных эндоскопий. Таким образом, увеличение частоты ПБ связано с улучшением его диагностики, а также, возможно, с ростом распространенности ГЭРБ.
Классическое определение ПБ претерпело значительное изменение. В 1950 г. английский хирург Норманн Баррет впервые описал окруженные цилиндрическим эпителием желудочного типа язвы в дистальном отделе пищевода, предположив, что язва находится в желудке при наличии врожденного короткого пищевода. Позже, в 1953 г., Аллисон и Джонстоун доказали, что Баррет описал пищевод, а не желудок и предложили термин «язва Баррета», обозначающий язву на фоне цилиндрического эпителия в пищеводе. Баррет предполагал врожденный характер цилиндрической метаплазии, однако впоследствии была доказана связь развития цилиндрической метаплазии в пищеводе с ГЭРБ и диафрагмальной грыжей.
В 70-х годах Trier и затем Paul описали 3 типа цилиндрического эпителия в пищеводе: кардиальный желудочный эпителий, фундальный желудочный эпителий и кишечный эпителий с характерными бокаловидными клетками, обозначенный как специализированный цилиндрический эпителий. Специализированный цилиндрический эпителий в пищеводе соответствует неполному типу кишечной метаплазии. Первые данные о возникновении аденокарциномы на фоне цилиндрической метаплазии в пищеводе опубликованы в 1952 г. Морсоном и Белчером, затем в 1972 г. Савари опубликовал данные о развитии аденокарциномы у 9 из 62 обследованных пациентов с ПБ. Опираясь на результаты исследований оценки частоты возникновения аденокарциномы на фоне ПБ в течение последних 20 лет, предраковым признали только кишечный тип эпителия в пищеводе. Появление диспластических изменений на фоне кишечной метаплазии эпителия пищевода - один из основных маркеров высокого риска развития АКП. С практической точки зрения важно, что ПБ - предраковое состояние, поэтому в большинстве руководств и обзорах по гастроэнтерологии в настоящее время ПБ определяется только как специализированный цилиндрический эпителий с бокаловидными клетками. Таким образом, за последние 40 лет представление о ПБ значительно изменилось: от первоначального описания желудочного типа цилиндрической метаплазии в пищеводе до исключения желудочной метаплазии из определения ПБ и признания лишь кишечной метаплазии. Некоторыми авторами, в частности Spechler и Goyal, для решения разногласий в формулировке диагноза предлагается термин «цилиндроклеточный пищевод» при выявлении цилиндрической метаплазии только желудочного типа в пищеводе и «цилиндроклеточный пищевод со специализированной кишечной метаплазией» при выявлении эпителия кишечного типа [3].
По нашим данным, среди пациентов с ГЭРБ, обратившихся за стационарной помощью, частота выявления ПБ с кишечной метаплазией составила 5,9%, с желудочной - 14,1%. Среди всех случаев кишечной метаплазии чаще встречалась неполная (83% пациентов), в 84,6% случаев она сочеталась с участками желудочной метаплазии и в 75% случаев - с дисплазией: в основном (63%) - низкой степени [2].
Клиническая картина ПБ не имеет характерных симптомов. По нашим данным, клиническая картина ПБ по интенсивности, частоте изжоги, одинофагии, регургитации и дисфагии соответствует клинической картине эрозивного эзофагита тяжелой степени. Анализ данных суточного мониторирования рН при ПБ и в общей группе с рефлюксной болезнью показывает, что при цилиндроклеточной метаплазии слизистая оболочка пищевода (СОП) дольше подвергается агрессивному воздействию кислой среды, чем в среднем при ГЭРБ. Так, при ПБ среднее общее время с рН в просвете пищевода ниже 4 составляет 32%, или 7,5 ч в сутки. При ГЭРБ общее время с рН ниже 4 в среднем составляет 16%, или менее 4 ч.
Обращает внимание увеличение продолжительности времени с рН <4 в горизонтальном положении и максимальной длительности рефлюкса при ПБ, превышающее средние показатели при всех других формах ГЭРБ. Это свидетельствует о роли снижения пищеводного клиренса в патогенезе развития цилиндроклеточной метаплазии.
Интенсивная и частая изжога в 1,7 раза увеличивает риск развития ПБ при ГЭРБ. Риск развития ПБ значительно увеличивается при длительно существующей ГЭРБ.
При анамнезе изжоги более 5 лет риск возрастает в 2,7 раза и в 5,7 раза при длительности анамнеза более 10 лет. В возрасте старше 50 лет шанс развития ПБ в 1,2 раза выше, чем в более молодом возрасте. Средний возраст пациентов с ПБ и кишечной метаплазией на 25 лет превышает возраст больных с желудочной метаплазией и составляет 63±12 лет. Риск развития кишечной метаплазии в 2,6 раза увеличивается при курении. Избыточная масса тела не способствует развитию ПБ, наоборот, среди пациентов с цилиндроклеточной метаплазией пищевода никто не страдал ожирением (табл. 1) [2].
При формировании кишечной метаплазии и дисплазии низкой степени на фоне повреждающего действия рефлюктата увеличиваются индекс апоптоза (ИА) и индекс пролиферации (ИП), что соответствует ускорению роста клеток вследствие нарушения контроля за этим процессом и накоплению клеток с генетическими аномалиями. При развитии дисплазии высокой степени и аденокарциномы пролиферация продолжает увеличиваться, наблюдается снижение ИА опухолевых клеток. Снижение апоптоза отражает нарушение механизма выявления и элиминации клеток с поврежденным генетическим материалом. По нашим данным, в многослойном плоском эпителии и в участках желудочной метаплазии ИП существенно не различается. Отмечено повышение ИП в участках кишечной метаплазии по сравнению с многослойным плоским эпителием и с участками желудочного эпителия в пищеводе. Пролиферация увеличивается по мере прогрессирования диспластических изменений в метаплазированном эпителии. При исследовании апоптоза в многослойном плоском эпителии и в участках желудочного эпителия в пищеводе получены примерно одинаковые результаты. В участках кишечной метаплазии и дисплазии апоптоз оказывается выше, чем в многослойном плоском эпителии, что свидетельствует о возрастании доли клеток с генетическими нарушениями.
Ген р53 отвечает за репарацию ДНК и гибель клеток с выраженными повреждениями ДНК путем апоптоза. Появление экспрессии белка р53 отражает накопление мутаций гена р53 и отмечается при появлении кишечной метаплазии, его экспрессия существенно увеличивается при дисплазии. Эти данные подтверждают, что непосредственным предраковым потенциалом обладает только кишечная, но не желудочная метаплазия эпителия пищевода [3, 4].
Эпителий в очагах дисплазии в ПБ отличается нарушением созревания клеток и экспрессирует цитокератины (СК) - СК-8 (маркер железистого эпителия) и СК-10/13 (маркер плоского эпителия). СК-13 присутствует в супрабазальных слоях многослойного неороговевающего эпителия пищевода. На парафиновых срезах антитела к СК-10/13 реагируют только с ЦК-13, тогда как ЦК-10 определяется в ороговевающем многослойном эпителии. В плоском эпителии окрашивание является максимальным в парабазальных и поверхностных слоях, базальный слой клеток не экспрессирует СК-13. Нами отмечено, что СК-13 сохранялся и в железистом эпителии - кишечной метаплазии, причем снижался при дисплазии. Железистый эпителий экспрессировал СК-8. В плоском эпителии СК-8 определялся только в базальных клетках, которые отличались высоким ИП. Эти данные подтверждают потенциальную способность клеток базального слоя дифференцироваться в соответствующих условиях в железистый эпителий [2, 5].
На практике трудно диагностировать ранние стадии развития АКП. Поэтому пациенты с кишечной метаплазией эпителия пищевода нуждаются в наблюдении в условиях специализированных центров с совместным участием специалистов - гастроэнтерологов, эндоскопистов и морфологов. В качестве дополнительных методов диагностики исследование онкомаркера р53, маркеров апоптоза, пролиферации может быть полезным при решении вопроса о необходимости хирургического лечения. Для практического применения предложено использовать в дополнение к морфологическому исследованию изучение пролиферативной активности, экспрессии белка р53 и ИА как маркеров риска малигнизации на фоне дисплазии эпителия в ПБ [3].
Несмотря на достигнутый в последние годы прогресс, проблема лечения больных ГЭРБ и профилактики ПБ далека от разрешения. В настоящее время при лечении больных ГЭРБ используются различные медикаментозные препараты и схемы их применения как в виде монотерапии, так и в комплексном лечении с различными сроками их применения. Чаще всего для лечения больных ГЭРБ применяют ингибиторы протонного насоса (ИПН), прокинетики, антациды. Длительность медикаментозного лечения больных в период обострения ГЭРБ весьма различна. Отсутствие единого мнения во взглядах на патогенез ГЭРБ порождает разноречивость подходов к ее лечению.
В целях разработки тактики лечения больных ГЭРБ в зависимости от клинического варианта заболевания, а также профилактики рецидивов заболевания и развития ПБ нами изучены различные группы препаратов. При оценке эффективности прокинетических препаратов при лечении пациентов с ГЭРБ обращала внимание высокая эффективность этих средств в устранении диспепсических жалоб, но не изжоги (табл. 2).
Для изучения влияния прокинетиков на основной патогенетический фактор ГЭРБ - закисление пищевода проведено суточное мониторирование рН в пищеводе. При сопоставлении показателей рН-метрии до начала лечения и на фоне его не выявлено достоверных различий. При лечении пациентов с ГЭРБ препараты, влияющие на моторику пищевода и желудка, могут найти применение не как альтернатива, а в случаях эрозивного эзофагита как дополнение к антисекреторным препаратам, особенно при смешанном (в сочетании с желчным) рефлюксе [1, 6]. При назначении домперидона следует принимать во внимание появившиеся данные о его негативном влиянии на деятельность сердечно-сосудистой системы [7].
ИПН обладают наиболее мощной антисекреторной активностью и соответственно в большей степени уменьшают степень закисления среды в пищеводе у больных ГЭРБ. Клинический вариант ГЭРБ определяет длительность терапии и дозы ИПН, необходимые для полного прекращения изжоги. При НЭРБ изжога исчезает через 3,6±0,5 дня лечения; при эрозивном эзофагите - через 5,0±1,8 дня; а при эрозивно-язвенном эзофагите - через 6,0±2,0 дня лечения. При ПБ изжога прекращается через 5,4±1,7 дня (табл. 3).
Продолжительность лечения, необходимая для полного прекращения изжоги, имеет прямую зависимость от наличия избыточной массы тела и ожирения. Так, средние сроки купирования изжоги при нормальной массе тела составляют 4,3±1,6 дня, при избыточной массе тела - 4,9±1,9 дня и при ожирении - 7,3±1,1 дня. Длительность лечения до прекращения изжоги прямо зависит от выраженности симптомов до начала лечения: интенсивности изжоги, наличия и степени одинофагии, наличия дисфагии. Так, наличие дисфагии и выраженной одинофагии в клинической картине определяет поздний клинический эффект терапии.
По данным контрольной эндоскопии, через 4 нед после начала лечения ИПН в полной дозе эрозии эпителизируются в 74% случаях, причем единичные эрозии - в 95% случаев, множественные эрозии - в 73%, а эрозивно-язвенный эзофагит - в 40%. Через 8 нед после начала лечения в 96% случаев эрозивного эзофагита эрозии эпителизируются при любой исходной стадии эзофагита. Таким образом, сроки эффективного лечения эрозий пищевода зависят от стадии эзофагита. При единичных эрозиях назначение полной дозы ИПН на 4 нед, а при множественных - на 8 нед демонстрирует 95-96% эффективность. Наличие ПБ не влияет на сроки эпителизации при эрозивном и эрозивно-язвенном эзофагите.
Пациентам с ожирением и интенсивной изжогой необходимо более продолжительное лечение для купирования этого симптома, однако на сроки эпителизации влияет только исходная степень эзофагита. Больных с единичными эрозиями пищевода следует лечить ИПН в полной дозе в течение 4 нед, с множественными эрозиями - 8 нед.
Через 4 нед лечения и затем через 8 нед отмечается достоверное снижение активности воспаления. Динамика активности воспаления прямо коррелирует с динамикой эндоскопической картины в пищеводе. Полная эпителизация эрозий в пищеводе через 4 нед лечения сопровождается снижением как активности, так и степени воспаления. При частичной эпителизации эрозий на фоне лечения в морфологической картине отмечалось снижение активности воспаления, однако менее выраженное, чем в предыдущей группе. Динамика активности воспаления не зависела от наличия ПБ. На фоне лечения ИПН через 4 нед отмечено снижение ИП и ИА. При сравнении различных типов эпителия пищевода оказалась, что апоптоз снижается в плоском и желудочном эпителии, а в кишечном возрастает.
Динамика этих показателей свидетельствует о благоприятном влиянии ИПН на нарушенные процессы пролиферации и апоптоза у больных с ПБ и позволяет считать ИПН средством первичной медикаментозной профилактики опухолевой прогрессии при ГЭРБ.
У 87,5% больных, получавших ИПН в разных режимах, в течение 52 нед отмечено сохранение эндоскопической ремиссии. При этом в случае непрерывного приема полной дозы препарата эндоскопическая ремиссия сохранялась у 100% больных, при прерывистом приеме - у 80%. Таким образом, для контроля клинической симптоматики ГЭРБ целесообразно проводить в течение 52 нед поддерживающий курс ИПН в меньшей дозе, а для профилактики прогрессирования ПБ - в полной [1, 4, 5, 8].
В заключение следует отметить, что проблема ПБ становится одной из самых актуальных в современной гастроэнтерологии. Дальнейшее изучение эпидемиологии, вопросов патогенеза ГЭРБ и профилактики ПБ остаются в центре внимания исследователей данной проблемы. По нашим данным, анализ эпидемиологических и антропометрических данных больных ГЭРБ свидетельствует о высокой распространенности данной патологии (более 37,5% среди общего числа пациентов с клинической картиной кислотозависимых заболеваний пищеварительного тракта); преимущественном поражении лиц молодого и среднего возраста (44,8±13,8 года); прямой корреляции тяжести заболевания с мужским полом и избыточной массой тела пациентов. Клиническая картина при ПБ соответствует эрозивной рефлюксной болезни. ПБ чаще наблюдается у мужчин, лиц старше 50 лет, курящих, имеющих анамнез ГЭРБ не менее 5 лет и рецидивы эрозивного эзофагита не менее 1 раза в год. Кишечная метаплазия обнаруживается только у больных с эрозивным эзофагитом (в 18% случаев эрозивного эзофагита) и часто (75%) сочетается с дисплазией эпителия (преимущественно низкой степени). Дисплазия эпителия низкой степени в участках кишечной метаплазии СОП характеризуется сочетанием дисрегенераторных изменений с высокой экспрессией белка р53 и сопровождается повышением ИА и ИП. При развитии дисплазии высокой степени и аденокарциномы в участках кишечной метаплазии СОП происходит снижение ИА опухолевых клеток, а экспрессия Ki-67 и белка р53 продолжает нарастать. Уровень апоптоза, пролиферации и отсутствие экспрессии белка р53 при желудочной метаплазии не отличаются от таковых в многослойном плоском эпителии пищевода. Ежегодное наблюдение больных ГЭРБ с ПБ должно включать эндоскопическое обследование с гистологическим контролем для исключения увеличения степени диспластических изменений. Скрининг ПБ (эндоскопическое обследование пищевода с взятием биопсии) следует проводить среди больных ГЭРБ с длительным анамнезом изжоги (5 лет и более), часто рецидивирующим течением заболевания, у пациентов старше 50 лет. Увеличение пролиферативной активности, экспрессии белка р53 и снижение ИА являются маркерами риска малигнизации на фоне дисплазии эпителия в ПБ и могут применяться в дополнение к морфологическому исследованию. Клинический вариант ГЭРБ определяет длительность терапии и дозы ИПН, необходимые для полного прекращения изжоги. При ПБ изжога прекращается через 5,4±1,7 дня. ИА на фоне лечения ИПН снижается в многослойном плоском эпителии и участках желудочной метаплазии СОП, а в участках кишечной метаплазии возрастает. ИП на фоне лечения ИПН снижается как в многослойном плоском эпителии пищевода, так и в участках его кишечной метаплазии, что свидетельствует о существенном влиянии ИПН на нарушенные процессы пролиферации и апоптоза у больных ПБ.
Таким, образом, необходимость активного диспансерного наблюдения больных ПБ обусловливается возможностью предупреждения АКП в случаях ранней диагностики дисплазии эпителия. Верификация диагноза ПБ и установление степени дисплазии проводится с помощью гистологического исследования. Если при этом выявляется дисплазия низкой степени, необходимо назначить ИПН в стандартной или двойной дозе (в зависимости от данных, полученных при рН-метрии) с повторением гистологического исследования через 3 мес. При сохранении дисплазии низкой степени больным рекомендуется продолжить постоянный прием полной дозы ИПН и провести гистологическое исследование через 3 и 6 мес. Затем гистологическое исследование проводится ежегодно. Если выявляется дисплазия высокой степени, необходимо назначить двойную дозу ИПН с одновременной оценкой результатов гистологического исследования и последующим решением вопроса об эндоскопическом или хирургическом лечении больного.