Биологическое старение является результатом естественного процесса накопления повреждений: соматических мутаций, метилированной ядерной и митохондриальной ДНК, окисленных и измененных белков, приводящих к ускорению процессов апоптоза, с которыми организм старается бороться, а различия старения у разных организмов являются результатом разной эффективности этой борьбы. Предполагается также участие эволюционно-генетических механизмов: антагонистической плейотропии и снижения способности клеток к делению в связи с утратой теломер на концах хромосом после определенного количества делений [1, 2]. Физиологические изменения, которые происходят в нервной системе человека с возрастом, выражаются в снижении плотности серого вещества головного и спинного мозга вследствие апоптоза, дефиците нейромедиаторных систем, гипоталамо-гипофизарной недостаточности, приводящей к гормональному дисбалансу и прогрессирующему нарушению всех видов обмена. Возрастные изменения в биологических системах, ответственных за восприятие и подавление боли (ноцицептивной и антиноцицептивной), приводят к тому, что хроническая боль в старческом возрасте становится более сложным клиническим, биологическим, физиологическим состоянием, чем боль у молодых людей [3, 4]. Показано, что восприятие в таких сенсорных системах, как слух, вкусовые ощущения, обоняние, зрение и осязание с возрастом уменьшается вследствие снижения количества специфических периферических рецепторов. В периферических нервах отмечаются уменьшение миелинизированных и немиелинизированных волокон [5], а также их валлеровское перерождение. Количество и размер сенсорных нейронов в ганглиях задних корешков также уменьшается. Возрастное уменьшение числа периферических волокон, наличие демиелинизации и признаков нейрогенного воспаления напоминают патологические изменения при полиневропатиях [3, 6-8]. В этом заключается сходство между нейроанатомическими изменениями, лежащими в основе невропатической боли, и возрастными изменениями в ноцицептивной системе у пожилых людей. В обоих случаях развивается генерализованная дисфункция периферических и автономных нервных волокон, проявляющаяся снижением скорости проведения возбуждения по нерву и уменьшением вегетативных реакций (например, колебаний ритма сердца на гипервентиляцию или пробу Вальсальвы). Снижение или отсутствие ахилловых рефлексов и уменьшение или потеря вибрационной чувствительности в стопах после 70 лет считается нормой, в то время как у молодых пациентов служит первым клиническим признаком полиневропатии. По мере прогрессирования утраты периферических волокон развивается гипестезия всех видов чувствительности (преимущественно температурной, болевой и вибрационной, позднее присоединяются снижение тактильного и суставно-мышечного чувства) в стопах и голенях, снижение функции сфинктеров, парезы в стопах и голенях, а также вегетативно-трофические расстройства. Через некоторое время в отсутствие патогенетической терапии присоединяются чувствительные и двигательные нарушения в руках (сначала - кистях, затем прокcимальнее). Субъективные симптомы у пациентов могут появиться при любой степени неврологических и электрофизиологических нарушений, а могут не появиться вообще [9, 10]. Выделяют негативные и позитивные симптомы. К негативным симптомам, отражающим функциональную недостаточность периферических нервов, относят снижение чувствительности, сенситивную атаксию, гипорефлексию, мышечную слабость и атрофию, вегетативные (импотенцию, гастропарез, атонию кишечника, ортостатическую гипотензию) и тазовые (недержание мочи, кала, кишечных газов) нарушения. К позитивным симптомам относят парестезии («мурашки», покалывание), чувство стянутости, онемение, боль (стреляющую, жгучую, саднящую, глубокую ноющую), аллодинию, болезненность при пальпации конечностей в зоне «носков и перчаток» (статическую гипералгезию). К позитивной моторной симптоматике относят крампии (болезненные судороги в икроножных мышцах). Позитивная симптоматика служит клиническим проявлением процессов сенситизации ноцицептивной системы и центральной дезингибиции, лежащих в основе хронической боли [9, 11].

Отмечается сходство патофизиологических (клеточных и молекулярных) звеньев, ответственных за развитие патологических состояний хронической боли и биологического процесса старения [2, 12]. Наблюдаются синергичные изменения экспрессии нейротрансмиттеров и рецепторов в спинном мозге при старении и хронической невропатической боли. Считается, что возрастные изменения чувствительности могут быть результатом нейропластических изменений на уровне заднего рога, а также функционального нарушения нисходящих модулирующих путей антиноцицептивной системы. На клеточном уровне при старении выявлены молекулярно-генетические механизмы, влияющие на функционирование сенсорных нейронов, например, возрастное снижение экспрессии генов, кодирующих нейротрофические факторы, нейропептиды, внутриклеточные мессенджеры, митохондриальные белки, а также ионные каналы и рецепторы мембран [13]. Иммуногистохимические исследования выявляют уменьшение экспрессии основных нейромедиаторов ноцицептивной системы: кальцитонин-ген-родственного пептида, субстанции Р, оксида азота и соматостатина в клетках задних рогов спинного мозга. С увеличением возраста нарастает уменьшение плотности и функциональной активности глиальных клеток спинного мозга (астроцитов и микроглии), осуществляющих трофическую и регуляторную функцию на сегментарном уровне - эти патофизиологические возрастные изменения приводят к нарушению «воротного контроля» боли на спинальном уровне [13, 14]. Вместе с тем наблюдаются изменения в нисходящих модулирующих путях антиноцицептивной системы: выявляется прогрессивная потеря серотонинергических и норадренергических частей в заднем роге в процессе старения [7]. Уменьшение количества опиоидных рецепторов и снижение активности опиоидергических центров антиноцицептивной системы, вероятно, также приводит к возрастным изменениям в обработке и восприятии ноцицептивной информации на центральном уровне [15]. Изменяется работа нейроматрикса боли (см. рисунок).

Теория нейроматрикса предложена как дополнение разработанной ранее теории воротного контроля боли. Нейроматрикс представляет собой обширную сеть нейронов, образующих функциональные петли между задними рогами спинного мозга, структурами ствола, таламусом, префронтальной, сенсорной и моторной корой, подкорковыми экстрапирамидными ядрами, гипоталамо-гипофизарным комплексом и гиппокампально-лимбической системой [16]. Основные синаптические связи в этой нейронной сети генетически детерминированы и составляют материнскую «матрицу», генерирующую, воспроизводящую и модулирующую сенсорную информацию, обеспечивая целостность восприятия схемы тела. Нейронные петли дивергируют, т.е. расходятся в пространстве и формируют 3 основных компонента нейроматрикса - 3 «нейромодуля», в которых происходит одновременная обработка афферентных импульсов. Нейромодули соответствуют 3 главным психологическим компонентам болевого ощущения: 1) сенсорно-дискриминативному (сенсорный); 2) аффективно-мотивационному (аффективный); 3) оценочно-познавательному (когнитивный).

Обработка данных в нейромодулях завершается конвергенцией информации, взаимодействием между ними и формированием конечного результата - нейросигнатуры (непрерывного, исходящего из нейроматрикса потока импульсов, обеспечивающего оценку афферентации, ее осознание, осмысление и накопление опыта). Афферентные потоки импульсов, обрабатываемые в болевом нейроматриксе, условно подразделяются на сенсорные (исходящие из органов чувств, причем не только из соматосенсорной системы, но и из зрительного анализатора, органов слуха, вкуса, обоняния и т.д.); эмоционально-аффективные (изменения гомеостаза, гормонального и эмоционального фона): гипогликемия (голод) повышает болевой порог, а депривация сна, тревога и катастрофизация - снижают. При снижении степени социализации (одиночестве) болевой синдром у пожилых больных нарастает, а при получении социальной эмпатии - снижается [17]; когнитивные (включая предшествующий болевой опыт, мотивационные особенности). Именно поэтому пациенты, имевшие печальный опыт неподготовленных движений без адекватной аналгезии при обострении боли в спине могут начать испытывать боли уже при попытке запрограммировать или представить себе мысленный образ этого движения (этот феномен называется «кинезиофобия»).

Афферентные потоки соответствуют основным модулям нейроматрикса и с точки зрения нейроанатомии прямо не пересекаются: их взаимодействие возможно только в условиях формирования вторичных и третичных ассоциативных корково-подкорковых, корково-корковых и межполушарных связей в нейромодулях нейроматрикса. В результате «продуктами» активности нейроматрикса (так называемыми нейросигнатурами) становятся восприятие боли как отрицательной эмоции; поведенческие и двигательные (сокращение или повышение тонуса мышц, дистонии, гиперкинезы, усиление физиологического тремора и т.д.) реакции; эндокринно-иммунные сдвиги, вызывающие соматические реакции.

Хотя нейроматрикс генетически детерминирован, он модифицируется во времени благодаря сенсорному опыту и обучению. Именно поэтому болевой синдром флуктуирует во времени. Важная характеристика нейроматриксной теории заключается в предположении о том, что паттерны нейросигнатур запускаются не только сенсорной афферентацией, но и центрально (эндогенно), независимо от периферической ноцицепции. Это объясняет усиление боли без видимых механических причин в ответ на эмоциональный стресс, изменение иммунного статуса и/или гормонального фона. Боль как «продукт деятельности» нейроматрикса может изменять структуру его анатомических составляющих. Показано, что при хронической боли в спине происходит атрофия серого вещества коры головного мозга в теменной области, таламусе и заднем роге в сегментах спинного мозга, соответствующих локализации боли. Это происходит вследствие чрезмерного выделения в этих структурах глутамата - нейромедиатора ноцицептивной системы, запускающего процессы эксайтотоксичности и апоптоза. Вместе с тем после устранения источника ноцицепции на периферии (например, при удалении грыжи межпозвоночного диска, вызвавшей хроническую радикулопатию) происходит восстановление утраченного объема серого вещества головного и спинного мозга, что опровергает известный постулат о том, что нервные клетки не восстанавливаются [18].

Грань, отделяющая физиологическую боль от патологической, достаточно условна и во многом определяется физическим и психическим состоянием человека. Степень ответных реакций организма и характер испытываемой боли во многом определяются не только самим повреждением, но и индивидуальным опытом человека, его отношением к повреждению. Так, одно и то же раздражение болевых рецепторов (ноцицепторов) в одних условиях может вызвать нестерпимую боль, в других - оказаться незамеченным [9]. Главная особенность болевого синдрома у пожилых пациентов - флуктуация болевой («позитивной») симптоматики на фоне медленно прогрессирующего поражения нервных волокон, усугубляющего «негативные» симптомы невропатии. Флуктуации интенсивности хронической боли обусловлены функциональными изменениями нейроматрикса, например, изменением эмоционального фона и т.п.

Некоторые из связанных с болью защитных реакций (например, психомоторное возбуждение, повышение артериального давления (АД), рвота, гиперкоагуляция, гипергликемия) способны вызывать угрожающие жизни последствия у пожилых больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (табл. 1).

Основными факторами риска развития тяжелых соматических осложнений у пожилых больных с хроническими болевыми синдромами являются сердечно-сосудистые заболевания, особенно проявления периферической вегетативной недостаточности - ВН (постоянная умеренная тахикардия и фиксированный пульс, ортостатическая гипотензия, безболевая ишемия и инфаркт миокарда, хроносемантические нарушения - дисбаланс суточных ритмов), повышающие риск возникновения фатальных аритмий, осложнения при анестезии в виде неожиданной остановки дыхания и сердцебиения. Развитие тахикардии при полиневропатиях связано с поражением блуждающего нерва при относительном преобладании активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС). По мере прогрессирования ВН снижается активность и симпатического отдела, что может сопровождаться исчезновением тахикардии. На этой стадии отмечается отсутствие тахикардии, а в ответ на функциональные пробы и эмоциональный стресс выявляется так называемое денервированное сердце [19, 20].

Для проведения начальной диагностики ВН наиболее широкое распространение получил метод 5 стандартных тестов по Ewing [21]:

1. Изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) при медленном глубоком дыхании (6 в минуту). Наблюдаемое в норме ускорение ЧСС на вдохе и урежение на выдохе исчезает по мере прогрессирования недостаточности парасимпатической иннервации сердца. Разница между минимальной и максимальной ЧСС 10 ударов и менее свидетельствует о нарушении парасимпатической иннервации сердца (норма >15).

2. Проба Вальсальвы. При повышении внутрилегочного давления (пациент натуживается - дыхание в мундштук, соединенный с манометром, с целью поддержания давления в спирометре на уровне 40 мм рт.ст. в течение 10-15 с) в норме ЧСС увеличивается с последующей компенсаторной брадикардией. При нарушении парасимпатической регуляции деятельности сердца этот феномен выпадает. Отношение величины максимального интервала R-R на электрокардиограмме в первые 20 с после пробы к минимальному интервалу R-R во время пробы менее 1,20 свидетельствует о наличии у больного ВН.

3. Тест Шелонга (ортостатическая проба). Пациент спокойно лежит на спине в течение 10 мин, после чего измеряется АД. Затем пациент встает, и АД измеряется на 2, 4, 6, 8 и 10-й минутах. Снижение АД на 30 мм рт.ст. и более считается патологическим и свидетельствует о ВН с нарушением симпатической иннервации (норма <10 мм рт.ст.).

4. Тест 30:15. Тест основан на учащении ЧСС при вставании с максимальным значением к 15-му удару с последующим урежением ритма с минимальным значением к 30-му удару. Отношение 15-го интервала R-R к 30-му с момента начала вставания при ортопробе ниже 1,0 является диагностическим критерием ВН (норма >1,04).

5. Проба с изометрической нагрузкой. При сжатии динамометра в течение 3 мин до ⅓ максимальной силы руки отмечается подъем диастолического АД. Повышение диастолического АД менее чем на 10 мм рт.ст. свидетельствует о ВН с недостаточной симпатической иннервацией (норма >16 мм рт.ст.).

Использование данных тестов считается достаточным для выявления раннего, субклинического поражения ВНС в связи с чем они используются, как «золотой стандарт» для диагностики ВН. Для более точной оценки степени поражения вегетативной нервной системы может использоваться усовершенствованный вариант диагностики ВН - количественное вегетативное тестирование (КВТ). В основе КВТ лежит методика регистрации и оценки высокочастотных дыхательных колебаний ритма сердца, представляющая собой исследование вариабельности ритма сердца (ВРС), выполняемое синхронно глубокому дыханию частотой 6 дыхательных циклов в минуту. При такой частоте дыхания в наибольшей степени стимулируется блуждающий нерв, поэтому проба используется для оценки реактивности парасимпатического отдела ВНС. Количественно оценивается разница между максимальной и минимальной ЧСС во время дыхательного цикла или экспираторно-инспираторное отношение.

Проявления ВН затрагивают оба эфферентных звена ВНС - симпатические и парасимпатические нервные волокна, однако, учитывая более раннее и более клинически значимое поражение парасимпатических нервных волокон при полиневропатиях у пожилых больных, количественную оценку состояния ВНС при ВН целесообразно проводить именно по низкочастотному компоненту ВРС. Обладая высокой чувствительностью и селективностью, методика КВТ позволяет диагностировать ВН на доклиническом этапе и количественно определять степень вегетативного дефицита, что особенно важно для контроля эффективности лечения. КВТ может использоваться для раннего выявления дисфункции тонких волокон при полиневропатиях наряду с такими современными методами объективной диагностики, как конфокальная микроскопия, биопсия кожи с подсчетом плотности интраэпидермальных волокон и контактные тепловые (или лазерные) вызванные потенциалы [9, 20].

Установление причинно-следственной связи между вышеуказанными молекулярными и анатомическими изменениями спинного мозга и периферических нервов приводящими к дисбалансу ноцицептивной и антиноцицептивной систем, отвечающих за восприятие боли, является одной из главнейших задач для исследования боли и возраста, решение которых будет означать значительный вклад в развитие новых терапевтических мероприятий [9, 10]. Имеющиеся средства для лечения невропатической боли, например, противосудорожные препараты, трициклические антидепрессанты (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) показали воздействие только на отдельные симптомы невропатической боли, при этом их длительное применение связано с возрастанием числа побочных эффектов: периферических отеков и повышения массы тела (ТЦА и противосудорожные средства из группы габапентиноидов), артериальной гипертонии - АГ (ТЦА и СИОЗСиН) и сопряженной с АГ ортостатической гипотонии вследствие автономной невропатии и приема антигипертензивных препаратов. Это ограничивает применение симптоматической анальгетической терапии у пожилых больных (табл. 2).

В случае, если у пожилого больного купируется только болевой синдром, при этом не восстанавливается функция нерва, исчезновение боли как сигнала опасности не побуждает пациента продолжать лечение, поэтому, изолированное симптоматическое лечение боли без восстановления функции периферических нервных волокон (патогенетической терапии) в конечном итоге приводит к усугублению сенсомоторного дефицита в конечностях, нарастанию автономной невропатии, формированию вегетативно-трофических расстройств, которые при инфицировании могут стать причиной ампутаций конечности [11]. Таким образом, для пожилых пациентов жизненно необходима патогенетическая терапия, способствующая восстановлению функции периферических нервов, а в ряде случаев и улучшению функций центральной нервной системы (ЦНС). Подобные средства характеризуются одновременным улучшением всех основных проявлений невропатии - как ее симптомов, так и клинических/физиологических показателей пораженных нервов [9, 10].

Антихолинэстеразные средства в неврологической практике применяются для активации процессов регенерации и реиннервации при заболеваниях периферической нервной системы и ЦНС. Фармакологические эффекты антихолинэстеразных препаратов приводят к усилению действия ацетилхолина. Выбор препарата из группы антихолинэстеразных средств определяется его фармакологическими свойствами, длительностью действия, активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, а также побочными эффектами [10, 22, 23].

В лечебной практике широко используется препарат прозерин, оказывающий выраженное действие на периферические холинергические синапсы. Прозерин обладает сильной обратимой антихолинэстеразной активностью. Основой механизма его действия является ингибирование ацетилхолинэстеразы - фермента, гидролизующего медиатор ацетилхолин, которое сопровождается замедлением скорости его разрушения, накоплением и усилением действия в области холинергических синапсов с восстановлением нервно-мышечной проводимости. В связи с наличием в молекуле прозерина четвертичной аммониевой группы препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает в основном влияние на периферические холинергические структуры.

Оригинальный лекарственный препарат нейромидин (ипидакрин), до 2002 г. выпускался под торговым наименованием «Амиридин», является новым поколением антихолинэстеразных средств комбинированного действия. Существенное отличие нейромидина от прозерина заключается в способности нейромидина блокировать проницаемость мембраны для калия, что приводит к продлению реполяризационной фазы потенциала ее действия и повышению активности пресинаптического аксона. Этот процесс сопровождается увеличением входа ионов кальция в пресинаптическую терминаль и, как следствие, усилением выброса медиатора ацетилхолина в синаптическую щель во всех синапсах, способствуя усилению стимуляции постсинаптической клетки. Кроме того, нейромидин дает эффект обратимого ингибирования холинэстеразы в холинергических синапсах, что дополнительно увеличивает накопление нейромедиатора в синаптической щели и соответственно усиливает функциональную активность постсинаптической клетки. Однако торможение действия ацетилхолинэстеразы у нейромидина менее выражено, чем у прозерина. Таким образом, нейромидин стимулирует пресинаптическое нервное волокно, увеличивает выброс нейромедиатора в синаптическую щель, уменьшает разрушение медиатора ацетилхолина ферментом, повышает активность постсинаптической клетки прямым мембранным и опосредованным медиаторным воздействием, т.е. действует на все звенья проведения возбуждения, в отличие от прозерина, который уменьшает метаболизм медиатора только в холинергических синапсах. М-холино­миметические эффекты прозерина и нейромидина схожи, однако активность воздействия на М-холинорецепторы у прозерина выше. Нейромидин восстанавливает и стимулирует нервно-мышечную передачу, проводит импульс в периферической нервной системе, нарушенный вследствие воздействия различных факторов. Нейромидин, в отличие от прозерина, стимулирует проведение нервного импульса не только в нервно-мышечном синапсе, но и в ЦНС, что объясняет положительное влияние этого препарата на мнестические процессы. Следует обратить внимание на чрезвычайно важное, хотя и умеренно выраженное свойство нейромидина - способность блокировать проницаемость мембраны для натрия. С этим эффектом связаны его седативные и анальгетические свойства. Кроме того, препарат оказывает антиаритмический эффект [23]. Следует отметить, что нейромидин может ингибировать кроме ацетилхолинэстеразы и другой фермент, разрушающий ацетилхолин, - бутирилхолинэстеразу. Интерес к этому ферменту связан с тем, что при болезни Альцгеймера бутирилхолинэстераза выявлена в нейрофибриллярных клубочках и сенильных бляшках и по мере прогрессирования этого заболевания в определенных участках головного мозга происходит снижение активности ацетилхолинэстеразы, в то время как активность бутирилхолинэстеразы повышается. По данным ряда экспериментальных и клинических исследований, ингибирование бутирилхолинэстеразы сопровождается улучшением зрительно-пространственных функций, памяти и способности к обучению. Начальный эффект от введения нейромидина отмечается в среднем через 15-20 мин. Продолжительность действия нейромидина составляет 3-5 ч, что связано с длительной блокадой проницаемости мембраны для калия. Анальгетическое действие нейромидина, блокирующего ионные каналы, достигается торможением эктопических разрядов и эфаптической передачи возбуждения в поврежденном нерве, в регенерирующих аксональных ветвлениях в результате коллатерального спраутинга, а также снижением возбудимости центральных нейронов. Так, в 2013 г. представлены данные о влиянии нейромидина на уровень в крови нейротрофического фактора мозга (BDNF), который служит маркером нейропластичности. Во взрослом организме BDNF играет нейропротективную роль, а следовательно, может быть маркером терапевтической эффективности при лечении больных. Обнаружено, что нейромидин в комплексной терапии больных с закрытыми черепно-мозговыми травмами позволяет не только улучшить клинические и электрофизиологические показатели, но и достоверно повысить уровень BDNF в сыворотке крови [23].

Показания к применению нейромидина весьма широки, так как в его основе лежит биологически выгодная комбинация двух молекулярных эффектов (блокада проницаемости мембраны для калия и ингибирование холинэстеразы) и он стимулирует структурные образования ЦНС.Это не только поражения периферической нервной системы (моно- и полиневропатии), но и бульбарные параличи и парезы при органических поражениях ЦНС в восстановительном периоде, а также когнитивные расстройства. Нейромидин применяется при атонии кишечника и интоксикации антихолинергическими средствами. Нейромидин входит в группу препаратов, применяемых в качестве патогенетического лечения диабетической хронической дистальной симметричной сенсомоторной полиневропатии. Патогенетические механизмы диабетической полиневропатии приводят к прогрессивной потере миелинизированных волокон, в результате чего проведение нервного импульса замедляется, а во вновь образующихся в результате регенеративного спраутинга «новых» синапсах нервно-мышечная передача не эффективна. Исследование нейромидина в лечении диабетической полиневропатии продемонстрировало уменьшение выраженности сенсорных симптомов, особенно парестезий, крампи, стреляющей боли с подтверждением результатами электромиографии (увеличение амплитуды М-ответа). Лечение невропатий нейромидином обычно начинают с 5-10 инъекций по 1-2 мл 1,5% раствора в сутки, а затем продолжают терапию, принимая внутрь по 20 мг нейромидина 3 раза в день в виде таблеток. Вместе с тем можно сразу начинать лечение с приема 60 мг нейромидина в день в виде таблеток. Длительность лечения обычно составляет не менее 3 мес, но при необходимости курс терапии может быть продолжен до 6 мес и даже 1 года [22].

Для нейромидина характерна хорошая переносимость, обусловленная большой широтой терапевтического действия (наличие существенного разрыва между клинически эффективной дозой нейромидина и дозой, вызывающей побочные явления). Важно также отсутствие развития толерантности к лечению при повторных назначениях. Возникающие крайне редко побочные эффекты (лишь в 6,5% случаев): аллергические реакции (зуд, сыпь), гиперсаливация, брадикардия, головокружение, тошнота и рвота, протекают в легкой форме и не требуют отмены препарата, что позволяет широко применять нейромидин у пациентов разного возраста. Препарат хорошо зарекомендовал себя у лиц пожилого возраста (большинство больных сахарным диабетом 2-го типа), стимулируя когнитивные процессы за счет ингибирования бутирилхолинэстеразы [23].

Роль окислительного стресса при физиологическом старении нервной системы и в развитии периферических невропатий считается одной из ведущих [1-3, 12, 24]. Естественным в связи с этим выглядит применение для патогенетического лечения невропатий у пожилых пациентов препаратов, оказывающих антиоксидантное действие (тиоктовой или α-липоевой кислоты), которые доказали как эффективность, так и безопасность в ходе целого ряда двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [20, 25-27]. Для активации регенеративных процессов в периферических нервах используются нейротропные комплексы, содержащие большие дозы витаминов группы В (В1, В6, B12). Одновременное применение тиамина (В1), пиридоксина (В6) и цианокобаламина (В12) влияет на стимуляцию аксоплазматической части транспорта структурных элементов мембраны или миелиновой оболочки, например холина. Тиамин способствует ремиелинизации через активацию фосфолипазы-A, что усиливает гидролиз эфиров жирных кислот. Кроме того, посредством усиления энергообеспечения в форме АТФ поддерживает аксоплазматический транспорт, что особенно важно для восстановления трофической функции нерва у пожилых больных. Пиридоксин участвует в синтезе транспортных белков и сфингозина - структурного элемента мембраны нервного волокна и нейромедиаторов антиноцицептивной системы (серотонина, норадреналина). Цианокобаламин обеспечивает доставку жирных кислот для клеточных мембран и миелиновой оболочки. Применение витамина В12 способствует не только ремиелинизации (за счет активации реакции трансметилирования, обеспечивающей синтез фосфатидилхолина мембран нервных клеток), но и снижению интенсивности болевого синдрома, что связано с собственным антиноцицептивным действием высоких доз цианокобаламина. Таким образом, нейротропные комплексы витаминов группы В улучшают скорость проведения нервного импульса, улучшают репаративные процессы в периферическом нерве [10]. Наивысшую доказательную базу антиоксиданты и витамины группы В имеют в лечении неврологических осложнений сахарного диабета и алкоголизма, но, тем не менее их потенциал в патогенетическом лечении других нозологических форм поражения периферической нервной системы у пожилых больных требует дальнейшего изучения [9]. Иногда начало патогенетической терапии приводит к усилению болевого синдрома вследствие усиления периферической афферентации по регенерирующим нервным волокнам, причем болевой синдром при монотерапии антихолинэстеразными препаратами или антиоксидантами регрессирует медленнее, чем при симптоматической терапии ТЦА, СИОЗСиН или противосудорожными средствами [10, 11]. Поэтому при выраженном невропатическом болевом синдроме в начале лечения невропатической боли целесообразно назначение комбинированной терапии нейромидином и анальгетиками. Наличие у больных с невропатиями вегетативно-трофических нарушений (например, трофических язв) может обусловливать добавление к комбинированному лечению препаратов, способствующих регенерации тканей (репарантов), а при сопутствующей макроангиопатии и ретинопатии - фибратов. Наличие ортостатической гипотонии может ограничить применение ТЦА и потребовать добавления симптоматической терапии. Для терапии ортостатической гипотонии используют минералокортикоиды (флудрокортизон ацетат). К препаратам второго ряда, применяемым в качестве дополнительной терапии ВН при неэффективности флудрокортизона или в качестве монотерапии при невозможности его назначения, относят симпатомиметики (эфедрин, фенилпропаноламин, фенилэфрин, метилфенидат, декстроамфетамин, тирамин, мидодрин, иохимбин, DL-дегидрокси­фенилсерин). Синтетические аналоги вазопрессина (десмопрессина ацетат, лизин-вазопрессин), эритропоэтин, кофеин и ингибиторы циклооксигеназы (индометацин, флурбипрофен, ибупрофен) относят к дополнительным препаратам, не используемым в качестве монотерапии. Существуют нефармакологические методы лечения ортостатической гипотонии [20]: медленное, постепенное изменение положения тела; избегание напряжения, натуживания и изометрических упражнений; использование компенсаторных физических упражнений; отмена гипотензивных лекарственных средств; сон с приподнятым головным концом; диета с высоким содержанием натрия (поваренной соли); специально разработанные комбинезоны, сдавливающие нижнюю часть тела.

Нарушение функции симпатической части ВНС при физиологическом старении и у пациентов с невропатиями возникает раньше, чем вовлекаются парасимпатические волокна [20, 28, 29]. Для восстановления баланса между симпатическим и парасимпатическим отделами ВНС (достижения вегетативного равновесия или эйтонии) используются препараты, модулирующие эндогенную тормозную систему, медиатором которой является ГАМК. Воздействие производного ГАМК и фенилэтиламина ноофена (гидрохлорид γ-амино-β-фенилмасляной кислоты), осуществляющееся через рецепторы ГАМК-Б, приводит к нормализации не только вегетативных, но и эмоциональных и мнестических функций: у пожилых больных наблюдается улучшение общего самочувствия, повышение общего фона настроения, активация кратковременной памяти, уменьшение выраженности проявлений астении, тревожных расстройств и болевых синдромов [23].

Основным требованием к патогенетическому лечению невропатий является снижение болевой («позитивной») симптоматики на фоне улучшения функциональных показателей периферических нервов, контроль эффективности терапии должен включать как оценку симптомов и клинических проявлений невропатии, так и измерение объективных параметров функций нервов - электронейромиографию, количественное сенсорное и вегетативное тестирование. При лечении полиневропатий рекомендуется проведение нейрофизиологических исследований через 3 мес после начала патогенетической терапии нейромидином. В случае нормализации объективных показателей функции периферических нервов и вегетативной иннервации лечение можно приостановить. Контроль неврологического дефицита у таких пациентов должен проводиться не реже одного раза в год для решения вопроса о необходимости повторного проведения патогенетической терапии.