Введение

Интерес к дисплазии соединительной ткани (ДСТ), которая не является наследственным (моногенным) заболеванием, возник относительно недавно. Тем не менее показана роль ДСТ в риске развития различной соматической патологии [1]. Некоторые авторы также указывают, что ДСТ обусловливает развитие отдельных кожных патологий, раннее появление инволюционных изменений, преждевременное старение [2]. Известно, что старение — естественный и неизбежный, запрограммированный процесс, который начинается фактически после рождения [3, 4]. Однако встречается преждевременное старение, когда выраженность возрастной потери функций систем органов превышает таковую календарного возраста. Чрезвычайно редкий вариант многократно ускоренного старения представляет собой генетическая патология — прогерия [5]. В основе прогерии лежат различные мутации, в результате у пациентов происходит ранняя потеря функций всех систем органов [6]. Данное заболевание не рассматривается в аспекте эстетической медицины, так как первоочередной задачей для таких пациентов является поддержание функционирования жизненно важных систем органов.

В России достаточно хорошо описано преждевременное биологическое старение. Показатели биологического старения рассчитываются по формуле Войтенко и отражают функциональное состояние внутренних органов. Сравнение фактического возраста (рассчитанного по формуле биологического возраста) и должного возраста (рассчитанного от календарного возраста) может выявить пациентов с преждевременным биологическим старением, у которых повышен риск более раннего развития возраст-ассоциированных заболеваний [7]. Старение кожи также может идти в разном темпе. Термин «преждевременное старение кожи» широко употребляется, однако в доступной литературе точного алгоритма диагностики и тактики ведения пациентов мы не нашли [8]. К признакам преждевременного старения кожи относят сухость кожи, гиперпигментацию, телеангиоэктазии [9, 10].

Цель исследования — изучение влияния предикторов преждевременного старения кожи, особенно ДСТ, на инволюционные изменения кожи, а также разработка тактики ведения пациентов с преждевременным старением кожи, включая сравнение эффективности препаратов, применяемых при коррекции инволюционных изменений кожи у пациентов с нормальным и преждевременным старением.

Материал и методы

Исследование проведено на базе ЦКП «Молекулярные и клеточные технологии» КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. В исследование включены 78 женщин соответственно критериям включения. Критерии включения: женщины, возраст 35—45 лет, без менопаузы и эстетического лечения в анамнезе, влияющего на воспринимаемый возраст. Исследование проводили в 3 этапа: скрининговый, лабораторный и клинический. На скрининговом этапе выполнены:

— анализ наследственности (раннее старение у ближайших родственников) и косметологического анамнеза, анамнеза жизни, в том числе сопутствующей соматической патологии;

— определение индекса инволюционных изменений — суммирование баллов при оценке степени выраженности инволюционных изменений (с применением фотографических шкал [11—13]), при физикальном обследовании с оценкой упругости (ротационно-компрессионный тест), эластичности (щипковый тест в области нижнего века), определении растяжимости кожи (оценка растяжимости кожи в области латерального края ключицы);

— оценка темпа старения кожи (на основании разницы между воспринимаемым и календарным возрастом) с формированием групп пациенток с преждевременным (основная группа) и нормальным (группа сравнения) старением кожи;

— диагностика ДСТ при помощи осмотра, анкетирования (специализированная анкета для скрининга пациенток с ДСТ) и физикального обследования (оценка гипермобильности суставов, гиперрастяжимости кожи) пациенток [14];

— определение биологического и воспринимаемого возраста.

На втором, лабораторном, этапе проводили биохимическое исследование сыворотки крови с целью определения дефицита уровня витамина D и общего белка.

На третьем этапе выполняли слепое сравнительное плацебо-контролируемое исследование эффективности биоревитализации у пациенток с нормальным и преждевременным старением кожи. Все пациентки рандомно разделены на 6 сравнимых по возрасту подгрупп:

— подгруппа 1A — 20 пациенток основной группы (с преждевременным старением кожи), леченных плацебо (физиологический раствор);

— подгруппа 1B — 21 пациентка основной группы, леченная препаратом нативной гиалуроновой кислоты (ГК) 1,8%;

— подгруппа 1C — 20 пациенток основной группы, леченных комплексным препаратом на основе ГК 1,5%, аминокислот, витаминов, антиоксидантов и минералов;

— подгруппа 1D — 21 пациентка основной группы, леченная препаратом коллагена (Коллост 7%, «БиоФАРМАХОЛДИНГ», Россия, РУ №ФСР 2008/02112);

— подгруппа 2A — 20 пациенток группы сравнения (с нормальным старением кожи), леченных плацебо;

— подгруппа 2B — 25 пациенток группы сравнения, леченных препаратом нативной ГК 1,8%.

Пациентки могли быть повторно включены в исследование с другим препаратом с соблюдением интервала 12 мес для лечения с использованием препаратов и 6 мес для плацебо-лечения. Внутридермальное инъецирование препаратов в области лица выполняли 3 раза с интервалом 2—3 нед, эффективность процедур контролировали через 30 дней после последней процедуры. Клиническую оценку эффективности процедур проводили по валидизированным (GAIS) и невалидизированным (разработанным авторами) шкалам [15], по данным ультразвуковой сонографии (изменение толщины кожи в области средней и нижней третей лица) и гистологического исследования биоптатов кожи (до и после биоревитализации). Результаты заносили в карту пациента, одобренную локальным Этическим комитетом (ЛЭК) РНИМУ им. Н.И. Пирогова №206 от 22.03.21. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты занесены в общую базу данных и статистически обработаны в программе Jamovi. Достоверность определена с использованием критериев Манна—Уитни (для независимых выборок), критерия Вилкоксона (для парных выборок), критерия Фишера (для непараметрических данных). Общий уровень достоверности различий p<0,05. Тест ANOVA использован для множественного сравнительного анализа.

Результаты

На основании выраженности возрастных изменений кожи лица и разницы между воспринимаемым и календарным возрастом сформированы две группы пациенток: основная (с преждевременным старением кожи) и сравнения (с нормальным старением кожи). Статистически достоверной разницы в частоте изученных внешних факторов старения, а также в биохимических показателях у пациенток с нормальным и преждевременным старением кожи не отмечено (p>0,05). Не получено также статистически достоверной разницы по показателям биологического возраста.

По данным наследственного анамнеза, у 3 (5,7%) пациенток основной группы в семье зарегистрированы случаи раннего старения (по линии матери), в группе сравнения раннего старения у родственников не установлено. Диагноз ДСТ поставлен 38 (73,1%) пациенткам основной группы и 5 (19,2%) — группы сравнения на основании наличия признаков-фенов по карте Glesby и оценочной таблицы Аббакумовой (p<0,001) [13]. Частота отдельных фенотипических проявлений ДСТ в группах также статистически значимо различалась. Так, гипермобильный синдром отмечен у 26 (50%) пациенток основной группы и 2 (7,69%) — группы сравнения; арахнодактилия — у 20 (38%) пациенток основной группы, гиперрастяжимость кожи — соответственно у 40 (76,92%) и 1 (3,85%), тонкая кожа с повышенной венозностью — у 37 (71,15%) и 3 (11,54%).

На основании данных анамнеза у пациенток основной группы также отмечено более частое нарушение регенерации (20/38,5% против 4/15,4% в группе сравнения) и рубцевания (10/19,2%).

Из соматической патологии статистически достоверно чаще в основной группе пациенток выявляли вегетососудистую дистонию, склонность к простуде (более 4 раз в год), варикозное расширение вен, опущение органов и/или грыжи позвоночника, сниженную массу тела (индекс Варге <1,7).

По данным осмотра, у пациенток основной группы чаще регистрировали усталый морфотип старения (39/75,01%), бледную кожу лица без здорового блеска (44/84,61%), темные круги под глазами (49/94,23%). Помимо этого, пациентки основной группы чаще жаловались на отечность лица и в подглазничной области (14/26,92%).

При сравнительной оценке клинической эффективности биоревитализации (по шкале GAIS) получены следующие результаты (рис. 1):

Рис. 1. Сравнительная клиническая эффективность препаратов в основной группе и группе сравнения по шкале PAIS (удовлетворенность по мнению пациентов).

1 — выраженное улучшение; 2 — очень хорошее улучшение; 3 — улучшение; 4 — нет изменения.

— у пациенток с преждевременным старением клиническая эффективность применения нативной ГК сравнима с клинической эффективностью плацебо;

— у пациенток с нормальным старением клиническая эффективность нативной ГК статистически достоверно выше клинической эффективности плацебо и нативной ГК у пациенток с преждевременным старением;

— у пациенток с преждевременным старением клиническая эффективность препарата коллагена и комплексного препарата на основе ГК статистически достоверно выше эффективности плацебо, нативной ГК у пациенток с преждевременным старением и сравнима с клинической эффективностью нативной ГК у пациенток с нормальным старением.

По данным УЗИ, статистически достоверные результаты получены в группе пациенток с нормальным старением после нативной ГК и группе пациенток с преждевременным старением после применения комплексного препарата ГК и коллагена (рис. 2). Несмотря на положительную оценку пациентками по шкале GAIS после плацебо-лечения, статистически достоверных изменений толщины (от эпидермиса до границы дермы и подкожно-жировой клетчатки) кожи по данным УЗИ не выявлено.

Рис. 2. Изменение толщины кожи средней трети лица у пациентов основной группы и группы сравнения после эстетического лечения.

1 — пациенты подгруппы 2A; 2 — пациенты подгруппы 2B; 3 — пациенты подгруппы 1A; 4 — пациенты подгруппы 1B; 5 — пациенты подгруппы 1C; 6 — пациенты подгруппы 1D, по вертикали обозначена степень изменения толщины кожи, %.

Общий уровень удовлетворенности пациенток после курса препарата коллагена в основной группе был выше. По шкале PAIS (выраженное улучшение отметили 42,9% пациенток после препарата коллагена и только 25% — после комплексного препарата с ГК). Более высокая удовлетворенность пациенток после применения препарата коллагена в основной группе отмечена по таким параметрам, как цвет кожи (95% пациенток против 75% пациенток после комплексного препарата), увлажненность кожи (соответственно 100 и 95% пациенток), тонус кожи (95,2 и 90%).

По результатам гистологического исследования, выраженные морфологические изменения отмечены у пациенток с нормальным старением кожи после применения нативной ГК и у пациенток с преждевременным старением после применения препарата коллагена и комплексного препарата на основе ГК. Морфологические изменения кожи у пациенток с преждевременным старением после применения нативной ГК были невыраженными. После применения плацебо морфологических изменений кожи не отмечено ни у кого.

Обсуждение

В разных работах показан вклад многих внутренних и внешних факторов в развитие старения. Среди внешних факторов наиболее часто обсуждается роль УФ-облучения, загрязнения воздуха, курения, особенностей питания, среди внутренних — пол, этнос, дефицит нутриентов, избыточная масса тела, повышенный оксидативный стресс, нейроэндокринные нарушения, хронические воспаления, укорочение теломер, генетические факторы [16—20]. В развитии признаков преждевременного старения кожи также показана роль ДСТ [2].

Исследование подтвердило роль ДСТ как возможного индикатора преждевременного старения кожи. Кроме того, мы предложили другие предикторы, которые можно использовать для оценки риска преждевременного старения кожи. К таким предикторам отнесены наличие вегетососудистой дистонии, варикозной болезни, грыж позвоночника и/или птоза органов, гипермобильного суставного синдрома, арахнодактилии. Помимо этого, риск преждевременного старения отмечен у пациентов с усталым морфотипом старения лица, повышенной растяжимостью, тонкой, легкоранимой кожей. При этом достоверной разницы по наличию других описанных факторов риска старения кожи у пациентов с нормальным и преждевременным старением не выявлено.

В зависимости от преобладающего фактора, влияющего на старение, разные авторы предлагают разные методы коррекции возрастных изменений. Такие методы включают назначение антиоксидантов, ретиноидов, терапию стволовыми клетками, гормонозаместительную терапию, модификацию теломер, ограничение в питании, противовоспалительную терапию [21].

Среди лекарственных средств, применяемых для коррекции возрастных изменений кожи, наиболее изучены препараты для мезотерапии и биоревитализации. Эти препараты предполагают внутридермальное инъецирование и, таким образом, оказывают омолаживающее действие. Патогенетически препараты могут действовать различно. ГК создает благоприятные условия для жизнедеятельности фибробластов, добавление нутриентов в препарат повышает их биодоступность именно в коже. Препараты коллагена способны изменять преднатяженность фибробластов, переводя их в сторону более молодого и синтетически активного фенотипа [22].

В нашем исследовании показана разница в клинической эффективности препарата на основе нативной ГК у пациенток с нормальным и преждевременным старением кожи. Так, у пациенток с нормальным старением кожи клиническая эффективность применения препарата на основе нативной ГК была высокой.

У пациенток с преждевременным старением кожи клиническая эффективность применения препарата с нативной ГК сравнима с плацебо. Высокая клиническая эффективность у пациенток с преждевременным старением кожи отмечена после применения комплексного препарата на основе ГК или препарата коллагена (в нашем случае Коллост 7%). При этом удовлетворенность пациенток результатами процедуры после применения препарата коллагена была выше.

Заключение

Предикторами преждевременного старения кожи у пациентов могут быть ДСТ и некоторые отдельные ее фенотипические проявления, такие как гипермобильность суставов, арахнодактилия, гиперрастяжимость кожи и др., а кроме того, усталый морфотип старения лица, тонкая, легкоранимая кожа с повышенной венозностью, нарушение рубцевания в анамнезе.

У пациенток с преждевременным старением кожи отмечена низкая клиническая эффективность применения нативной ГК в качестве биоревитализанта при сохранении ее высокой клинической эффективности в группе пациенток с нормальным старением кожи.

У пациенток с преждевременным старением кожи отмечена высокая клиническая эффективность препарата на основе коллагена и комплексного препарата на основе ГК.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — О.Б. Борзых, М.М. Петрова

Сбор и обработка материала — О.Б. Борзых, Е.И. Карпова, М.А. Затолокина

Статистическая обработка — О.Б. Борзых

Написание текста — О.Б. Борзых

Редактирование — Н.А. Шнайдер

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — O.B. Borzykh, M.M. Petrova

Collecting and interpreting the data — O.B. Borzykh, E.I. Karpova, M.A. Zatolokina

Statistical analysis — O.B. Borzykh

Drafting the manuscript — O.B. Borzykh

Revising the manuscript — N.A. Shnayder