Когнитивные расстройства (КР) разной степени выраженности являются основным бременем стареющего населения [1—4]. Возраст является наиболее сильным фактором риска деменции, что и обусловливает тесную связь старения с КР [5]. Отделить допустимые возрастзависимые когнитивные отклонения от КР вследствие раннего сосудистого или дегенеративного заболевания часто бывает очень затруднительно. Особую сложность представляет дифференцирование когнитивных отклонений вследствие ранней церебральной микроангиопатии (ЦМА) и старения. В обоих случаях у абсолютного большинства пациентов присутствуют сосудистые факторы риска, а нейропсихологический профиль характеризуется отклонениями в компонентах управляющих функций мозга (УФМ) [5—9]. Это служит ключевым фактором дезадаптации и существенно влияет на качество жизни [6, 10, 11].

Медикаментозные возможности лечения КР ограниченны. Одна из основных групп препаратов в лечении деменции — ингибиторы холинэстеразы — не показала эффективности при умеренных КР (УКР) и не оценивалась при легких и субъективных расстройствах [2, 12—14]. Это обосновывает целесообразность разработки нефармакологических подходов для улучшения когнитивного функционирования. Клиническое применение нейрофизиологических разработок привело к расширению использования методов нейромодуляции, таких как ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС), транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS) и биологическая обратная связь по электроэнцефалограмме (БОС по ЭЭГ).

Хотя в настоящее время накоплено недостаточно данных для заключения об эффективности этих методов в лечении КР, в некоторых исследованиях были получены многообещающие результаты [15—17]. Так, в исследовании H. Drumond Marra и соавт. [15] 34 пациента с УКР и нормой МРТ (кроме возрастных изменений) были рандомизированы для проведения 10 сеансов высокочастотной рТМС левой дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК) или имитации стимуляции. У пациентов из группы лечения улучшились повседневные показатели по поведенческому тесту памяти Ривермид с сохранением эффекта не менее 1 мес. В проведенном исследовании в Научном центре неврологии у 20 пациентов с УКР при ЦМА оценивались эффективность и переносимость фМРТ-направленной рТМС дополнительной моторной области (ДМО). Было установлено значимое улучшение показателей тестов MoCA, Башня Лондона и отсроченного воспроизведения комплексной фигуры Рея—Остеррица, что может свидетельствовать о положительном влиянии рТМС ДМО на общий когнитивный уровень и УФМ [18]. В другом исследовании нами было показано, что курс из 15 сессий БОС по инфранизким частотам ЭЭГ приводит к усилению связности нейросетей у взрослых в возрасте от 40 до 65 лет [19].

Искусственная стимуляция при нейромодуляции имеет сходство с естественной функциональной адаптацией мозга, наблюдаемой при КР, — усиленном вовлечении коры головного мозга во время выполнения сложных задач, особенно лобной области [20, 21]. Этот механизм также соответствует «золотому стандарту» нейропсихологической реабилитации, главной целью которой является содействие развитию компенсаторных навыков, улучшающих повседневную жизнь [22, 23].

В настоящем исследовании мы оцениваем особенности организации работы УФМ в сочетании с повседневным функционированием на группе, представляющей континуум от возрастной нормы до УКР вследствие старения и ранней ЦМА. В исследовании мы не стремились определить четкую границу между нормальным старением и КР, поскольку это проблематично в данной пограничной группе.

В качестве априорной гипотезы мы предполагаем, что нисходящие регуляторные влияния лобной коры во время выполнения искусственной задачи отражают те же механизмы, которые позволяют компенсировать КР в реальной жизни.

Цель исследования — выявление этих механизмов с помощью анализа функциональной связности. Это исследование формирует основу для разработки индивидуализированных подходов к нейромодуляции.

Материал и методы

В исследование вошел 21 человек в возрасте от 45 лет до 71 года (медиана возраста 57 лет; 1-й квартиль 52; 3-й квартиль 59,5; 17 (80,9%) женщин), представляющие континуум от возрастной нормы до УКР.

Критерии включения: на МРТ головного мозга гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ) 0 или 1 по шкале Fazekas (отсутствие или незначительное поражение белого вещества); артериальная гипертензия 1—3 ст., возможное наличие других сосудистых факторов риска.

Критерии невключения: наличие иных МРТ-изменений, кроме указанных в критериях включения; деменция; клинически значимая депрессия, тревога; психические заболевания у пациента и ближайших родственников; амнестический тип КР и/или отягощенный семейный анамнез по наличию болезни Альцгеймера или других нейродегенеративных заболеваний; выраженная соматическая и эндокринная патология.

Всем участникам проводились структурированное интервью, оценка неврологического и эмоционального статуса для исключения других неврологических расстройств, кроме КР.

Также проводилось нейропсихологическое тестирование одним и тем же квалифицированным экспертом. Тестирование включало Монреальскую шкалу когнитивной оценки (MoCA) [24], батарею лобной дисфункции (БЛД) [25], тест заучивания 10 слов Лурии [26], тест построения маршрута (ТМТ) [27]. В качестве нормы использовались значения, полученные в исследованиях на здоровых добровольцах, сопоставимых по возрасту и полу [28]. УФМ в повседневной жизни оценивались самостоятельно с помощью Поведенческого опросника по оценке УФМ (BRIEF) [29]. Для оценки уровня тревоги и депрессии всем больным проводился скрининг по госпитальной шкале тревоги и депрессии (ГШТД).

Нейровизуализационное обследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Siemens MAGNETOM Verio 3 Тл (Эрланген, Германия) в ФГБНУ НЦН. Данные функциональной МРТ (фМРТ) были получены с использованием последовательностей T2*-градиентного эхо в аксиальной проекции (TR 3000 мс, TE 30 мс; толщина среза 3,0 мм; продолжительность 4 мин 8 с). Для получения трехмерных изображений использовали последовательность T1-MPRAGE (TR 1900 мс, TE 2,5 мс, FA 9, размер вокселя 1×1×1 мм³, FOV 250 мм).

Всем испытуемым проводилось два фМРТ-исследования с блоковым дизайном с интервалом не менее 48 ч: упрощенная версия классического теста Струпа [30] и оригинальная парадигма серийного счета, разработанная в НЦН (Count) [28, 31]. Каждое задание состояло из попеременно предъявляемых четырех активных блоков и четырех блоков покоя длительностью по 30 с каждый (суммарно 8 блоков). Для предотвращения использования артефактных данных, полученных до достижения магнитного равновесия, в начале сеанса сканировались четыре дополнительные функциональные серии, которые затем исключались из анализа.

Во время выполнения задания с тестом Струпа периоды покоя (фиксация взгляда на кресте, выводимом в центре экрана) чередовались с показом слайдов, состоящих из 20 стимулов (по 1,5 с каждый): на экране появлялось слово, обозначающее цвет (красный, синий, зеленый или желтый), написанное либо совпадающим, либо несовпадающим цветом шрифта. Перед участником ставилась задача реагировать про себя словом «да», если цвет слова соответствовал тексту. Во время парадигмы со счетом периоды покоя с открытыми глазами чередовались с задачей серийного счета: участников инструктировали считать про себя от 1 и далее, пропуская числа, кратные 3 (1, 2, 4, 5, 7 и т.д.). Перед обеими сессиями проводилась 5—10-минутная тренировка пациента вне томографа. Такие упрощенные варианты задач на УФМ специально предназначены для популяции пациентов с КР и позволяют в дальнейшем использовать методику у пациентов с деменцией.

Анализ данных проводился на базе MATLAB 2017b (https://www.mathworks.com) с использованием программ статистического параметрического картирования SPM12 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) и CONN17.f (https://www.nitrc.org/projects/conn). Применялся стандартный протокол предварительной обработки, включающий коррекцию движения, корректировку времени сбора срезов, выравнивание, корегистрацию функциональных и анатомических данных, нормализацию данных относительно стандартного стереотаксического пространства координат Монреальского неврологического института (MNI), сегментацию (на серое и белое вещество и цереброспинальную жидкость (ЦСЖ)) и сглаживание с помощью 8 мм гауссова ядра. Все координаты представлены в пространстве MNI (x, y, z).

Для оценки согласованности блоков необработанные данные активации извлекались с помощью пакета программы MarsBaR (https://marsbar.sourceforge.net), а сравнение между блоками проводилось с помощью пакета SPSS v22 (https://www.ibm.com/products/spss-statistics) с использованием общей линейной модели. Изображения по результатам фМРТ были получены с помощью программы MRIcroGL (https://www.cabiatl.com/mricrogl), а для построения графиков использовался пакет ggplot в среде R Project.

Статистические параметрические карты для каждого участника были рассчитаны с использованием общей линейной модели. Для расчета карт групповой активации был проведен анализ второго уровня с использованием одновыборочных T-тестов с p<0,001 без коррекции на уровне вокселей.

Анализ функциональной связности при выполнении задачи был направлен на оценку регуляторных влияний областей лобных долей. На основе анализа активации для теста Струпа и счета мы определили ключевые области в лобной коре, а области интереса (region of interest — ROI) для анализа связности были построены как сферы радиусом 10 мм вокруг центров этих кластеров.

Исходя из предположения о том, что связность лобных долей в зависимости от задачи может коррелировать со способностью компенсировать когнитивное снижение в реальной жизни, мы включили в анализ ковариаты второго уровня BRIEF и BRIEF-MoCA. Для расчета значения BRIEF-MoCA абсолютные баллы BRIEF и MoCA были преобразованы в шкалы от 0 до 10 (MoCA: 0 — низкое значение в выборке и 10 — высокое; BRIEF: 0 — для более высокого значения в выборке и 10 — для более низкого) с последующим вычислением разницы между ними. Более высокое значение BRIEF-MoCA отражает лучшие показатели УФМ в повседневной жизни, несмотря на когнитивный дефицит.

Устранение шумов функциональных изображений включало линейную регрессию с учетом наслаивающихся эффектов белого вещества, ЦСЖ, коррекцию ориентации срезов и удаление артефактных изображений, а также применение частотного фильтра с диапазоном 0,008—0,09 Гц. Оценка функциональной связности осуществлялась с помощью корреляционного анализа Пирсона с последующим применением трансформации Фишера во время анализа первого уровня. Корректировка множественных сравнений проводилась с частотой ложных обнаружений (FDR) q<0,05 на уровне кластера, учитывая статистический порог p<0,001 без коррекции по вокселям. Поправка Бонферрони была применена к количеству ROI, введенных в анализ связи ROI с вокселями.

Все обследуемые подписали добровольное информированное согласие. Протокол исследования и форма информированного согласия были одобрены локальным Этическим комитетом ФГБНУ НЦН №1-8/16 от 27.01.16.

Результаты

При анализе классических факторов риска цереброваскулярных заболеваний, артериальная гипертензия имелась у 11 (52,4%) участников исследования (у 4 (19,1%) — 1-я степень, у 5 (23,8%) — 2-я степень, у 2 (9,5%) — 3-я степень), сахарный диабет (СД) — у 1 (4,7%). По результатам МРТ, ГИБВ стадии Fazekas I выявлена у 6 (28,6%) испытуемых.

Результаты нейропсихологического тестирования обобщены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты нейропсихологического обследования

Согласно шкале MoCA, исследуемая выборка включала континуум от возрастной нормы до УКР, с диапазоном 25—30 баллов. Оценка УФМ с помощью БЛД не выявила значительных нарушений (17—18 баллов из 18), в то время как результаты более чувствительного теста ТМТ выявили некоторое снижение показателей относительно здорового контроля. По данным BRIEF, участники испытывали переменные трудности с саморегуляцией в повседневной жизни. Проведенная батарея тестов позволила составить общее представление об УФМ, но мы не расширяли протокол обследования, так как проведенные тесты в совокупности с фМРТ с двумя парадигмами уже были сложной задачей для пациентов выборки. Тестирование по ГШТД показало, что у большинства испытуемых не было клинически значимой тревоги или депрессии, поэтому маловероятно, что эмоциональные факторы оказали какое-либо значимое влияние на когнитивные показатели.

При выполнении заданий тестов Струпа и серийного счета выявлена активация областей, относящихся к фронтопариетальной сети контроля, а также к дополнительной моторной коре (ДМК) и пре-ДМК, латеральной премоторной коре (ПМК) и мозжечку (рис. 1, 2 на цв. вклейке). Кроме того, во время выполнения теста Струпа наблюдалась предсказуемая активация затылочной коры. Помимо активации зрительной коры, нами не обнаружено существенных различий между паттернами активации во время выполнения двух задач.

Рис. 1. Карты активации при выполнении теста Струпа (p<0,001 без коррекции на множественные сравнения).

Рис. 2. Карты активации при выполнении задачи серийного счета (p<0,001 без коррекции на множественные сравнения).

На основе анализа активации в условиях теста Струпа и задачи на счет нами выделены области в лобной коре, которые были использованы в качестве ROI для анализа связей: левую и правую ДЛПФК, ДМК, пре-ДМК, левую и правую латеральную ПМК (табл. 2).

Таблица 2. ROI в лобной области (MNI координаты кластеров)

Для оценки согласованности блоков был проведен post hoc анализ для ROI пре-ДМК (на выбор этой области повлияли результаты анализа связности, как описано ниже). Значительных различий между четырьмя блоками заданий не наблюдалось (рис. 3, 4).

Рис. 3. Активация пре-ДМК во время выполнения теста Струпа.

Здесь и на рис. 4: на диаграмме показаны блоки покоя и активные блоки; активация выражена как разница с исходным уровнем; прямоугольники соответствуют 1—3-му квартилю, их «усы» — минимальным и максимальным значениям; средняя линия — медиана.

Рис. 4. Активация пре-ДМК во время выполнения задачи серийного счета.

Анализ функциональной связности

Как задача с тестом Струпа, так и серийный счет были связаны с распространенным увеличением связности в пре-ДМК, что указывает на важную регуляторную роль этой области (табл. 3, 4; рис. 5 и 6 на цв. вклейке).

Таблица 3. Связность лобной коры во время выполнения теста Струпа

Таблица 4. Связность лобной коры во время выполнения задачи серийного счета

Рис. 5. Связность пре-ДМК во время выполнения теста Струпа (тест Струпа против покоя, p<0,001 без коррекции на множественные сравнения на уровне вокселей).

Рис. 6. Связность пре-ДМК во время выполнения задачи серийного счета (задача счета против покоя, p<0,001 без коррекции на множественные сравнения на уровне вокселей).

В меньшей степени наблюдалось увеличение связности других премоторных областей: левой латеральной ПМК во время выполнения задачи на счет и правой латеральной ПМК во время выполнения задачи с тестом Струпа. Задача счета также была связана с функциональной связностью правой ДЛПФК и задней цингулярной коры.

Далее мы оценили корреляции между значением BRIEF-MoCA и функциональной связностью в лобных областях. Этот анализ позволил выявить два основных эффекта, оба связаны с парадигмой серийного счета (табл. 5). Способность компенсировать когнитивное снижение, измеряемая значением BRIEF-MoCA, коррелировала, во-первых, со связностью в левой ДЛПФК, а во-вторых, с вовлечением затылочной коры (см. табл. 5; рис. 7 на цв. вклейке). Чтобы исключить возможное влияние выбросов, основные корреляционные эффекты были также исследованы визуально.

Таблица 5. Связность лобной коры во время теста счета с поправкой на значение BRIEF-MoCA

Рис. 7. Связность левой ДЛПФК во время выполнения теста серийного счета: корреляция со значением BRIEF-MoCA (счет против покоя, эффект влияния (ковариата) BRIEF-MoCA, p<0,001 без коррекции на множественные сравнения на уровне вокселей).

Обсуждение

При планировании исследования мы преследовали практическую цель — использование карт фМРТ для индивидуализированной нейромодуляции. Несмотря на все более широкое клиническое применение ТМС и tDCS, сложная проблема индивидуализации мишени остается нерешенной [32, 33]. Во-первых, предпочтительность левой ДЛПФК перед другими функционально значимыми областями мозга не основана на систематизированном исследовании; правильность этого эмпирического выбора неизвестна. Во-вторых, стандартный метод идентификации ДЛПФК — размещение катушки на 5 см кпереди от моторной «горячей точки» — очень неточен; он позволяет правильно расположить катушку надотделов лДЛПФК только в 36% случаев [34]. В-третьих, префронтальная кора, как известно, функционально неоднородна; фактически в ДЛПФК существует множество областей с различными функциональными профилями [35, 36]. Неправильное расположение катушки ТМС или электрода может нарушить эффективность нейростимуляции.

Для преодоления ограничений, связанных с индивидуальными различиями в структурной и функциональной анатомии мозга, можно использовать навигационную ТМС. Нейронавигация позволяет точно направлять воздействие на основе нейровизуализации, что приводит к повышению эффективности ТМС, по крайней мере, в двигательных областях [37]. Функциональная нейровизуализация может использоваться для идентификации функционально значимых областей. Обе парадигмы, тест Струпа и счета, будучи простыми в понимании и технически доступными, могут применяться в клинической практике с целью предварительного картирования УФМ у пациентов с КР, что было нами продемонстрировано ранее на группе здоровых добровольцев [28, 31].

Характер активации, вызванной обеими парадигмами, типичен для УФМ (см. рис. 1, 2). Обнаруженные области во фронтопариетальной сети контроля — ДЛПФК и задняя теменная кора — участвовали в регуляции высокого порядка. Однако основной областью контроля была вторичная моторная кора (латеральная ПМК, ДМК, пре-ДМК) — стереотипный характер парадигм позволял делегировать контроль в лобные области более низкого порядка (автоматизация). Известно, что вторичная моторная кора участвует в выполнении различных задач, включая моторные парадигмы, но не ограничиваясь ими [38]. В то время как ДМК отвечает за генерацию и контроль движений, пре-ДМК обеспечивает более сложные аспекты действий, включая их подготовку и последовательность [39, 40]. В целом выявленные паттерны активации были близки к результатам более ранних работ [21, 41].

Результаты анализа связности подтверждают важную регуляторную роль пре-ДМК. Во время выполнения теста Струпа (см. рис. 5) наблюдалось увеличение связи между пре-ДМК и латеральной затылочной корой, отвечающей за синтез визуальной информации, а также между пре-ДМК и передней поясной корой, которая связана с распознаванием ошибок [42]. Иная картина наблюдалась во время выполнения задачи со счетом (см. рис. 6). Функциональная связность в пре-ДМК указывала на то, что задание выполнялось с использованием вербальной рабочей памяти: верхняя височная извилина участвует в обработке речи, а угловая извилина отвечает за манипуляции с числами в их вербальной форме, такими как «1», «2» и «3» [43]. Как и предсказывалось, привлечение височной коры наблюдалось преимущественно с левой стороны. Более интересным оказалось то, что связь между пре-ДМК и теменной корой была латерализована в сторону правой угловой извилины. Известно, что правая теменная кора отвечает за обработку чисел, которые пространственно организованы по принципу числовой близости [44]. В данном задании правая угловая извилина может быть вовлечена в манипуляции с числовым рядом, который представляет собой пространственную структуру.

С практической точки зрения задачи на УФМ, используемые в фМРТ, имеют сомнительную ценность: неясно, в какой степени наблюдаемые процессы деятельности мозга отражают их работу в реальной жизни. Чтобы устранить это ограничение, мы включили в анализ показатель повседневного функционирования — опросник BRIEF. Предположительно, этот показатель позволяет оценить совокупность когнитивных способностей как таковых и умения компенсировать существующие нарушения. Чтобы четко выделить второй фактор, который представляет собой основную цель реабилитации, было рассчитано значение BRIEF-MoCA и исследована корреляция этой ковариаты с функциональной связностью в лобных областях.

Анализ ковариативной функциональной связности (см. табл. 5) выявил два основных результата. Во-первых, способность компенсировать КР, измеряемая значением BRIEF-MoCA, коррелировала со связью между левой ДЛПФК и премоторными областями, включая область Брока (см. рис. 7 на цв. вклейке). Область Брока участвует в преобразовании сенсорных представлений слов, передаваемых из височной коры в артикуляционный код [45]. Она также разрешает конфликт между альтернативными репрезентациями в вербальной и других областях [46]. В задаче на счет эта область может отвечать за выделение и кодирование правильного числа в ситуации конфликта (например, «4», а не «3») и, таким образом, играть важную регулирующую роль. Левая ДЛПФК осуществляет контроль более высокого порядка над вторичными лобными областями, и идентичный нисходящий контроль может служить для компенсации когнитивного снижения в повседневной жизни. Во-вторых, значение BRIEF-MoCA коррелировало с показателями медиальной затылочной коры: клина, внутришпорной и язычной извилинами (см. табл. 5; рис. 7 на цв. вклейке). Это явление может отражать компенсаторные стратегии, основанные на привлечении дополнительной модальности — визуальных арабских представлений чисел (т.е. «1», «2», «3»).

Результаты данного исследования могут быть использованы в клинической практике для выбора мишени при нейромодуляции у пациентов с КР. Для повышения эффективности нейромодуляции в ходе предварительного картирования УФМ с помощью разработанной модифицированной задачи счета можно определить целевую область в левой ДЛПФК. Ценность такого индивидуализированного подхода еще предстоит оценить в дальнейших исследованиях.

Исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда №22-15-00183; https://rscf</em>.ru/project/22-15-00183.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.