История изучения и дефиниция. Синдром Золлингера-Эллисона (СЗЭ) является наиболее грозной патологией, ассоциированной с гиперсекрецией соляной кислоты (СК) в желудке. При этом, несмотря на более чем полувековую историю изучения данной патологии, ее клиническое значение в мировом медицинском сообществе приобретает все большую актуальность, во многом определяемую раскрытием новых молекулярных механизмов и трудностями на пути диагностики и лечения СЗЭ.

В 1955 г. американские хирурги медицинского центра Университета штата Огайо (США) R. Zollinger и E. Ellison сделали сообщение о 2 пациентках с рецидивирующими и рефрактерными к лечению множественными язвенными дефектами двенадцатиперстной кишки (ДПК), выраженной гиперсекрецией СК и небета-клеточными опухолями в поджелудочной железе (ПЖ) [1]. Специалисты сделали предположение, что причина гиперсекреции СК кроется в гормоне, продуцируемом данными опухолями. Пятью годами позже R. Gregory и соавт. [2] установили причинно-следственную связь СЗЭ с гиперпродукцией гастрина, открыв историю исследования данной патологии, которая объединяет научные и практические интересы большого числа специалистов - от генетиков и патофизиологов до гастроэнтерологов, эндокринологов и онкологов.

По современным представлениям, СЗЭ - это клинический синдром, обусловленный гипергастринемией, ассоциированной с эктопической продукцией гастрина нейроэндокринной опухолью (НЭО), продуцирующей гастрин, - гастриномой [3, 4].

Эпидемиология. Гастринома - вторая по частоте НЭО ПЖ после инсулиномы [5]. В большинстве случаев гастриномы являются спорадическими (несемейными), однако примерно в 25% случаев ассоциированы с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1) [3, 4]. Так, согласно различным выборкам, гастринома с СЗЭ выявляется у 20-61% пациентов с синдромом МЭН-1, и наоборот, синдром МЭН-1 выявляется у 30-38% всех пациентов с гастриномами [4, 6, 7].

По данным литературы, ежегодная заболеваемость СЗЭ составляет 0,5-1,5 на 1 млн человек [4]. Заболеваемость синдромом МЭН-1 составляет 0,2-2 на 100 тыс. населения [8]. При анализе этиологической структуры язвенных поражений желудка и ДПК СЗЭ составляет 0,1-1% [3, 4]. СЗЭ обычно выявляется в возрасте 41-53 лет, несколько чаще у мужчин (соотношение мужчин и женщин 3:2) [4, 7, 9].

Патогенез и патоморфология. В основе возникновения гастрином лежат генетические мутации, приводящие к бесконтрольной пролиферации гормонально-активных клеток. При этом источником развития НЭО, продуцирующих гастрин, являются мультипотентные стволовые клетки [10].

К настоящему времени многочисленные исследования показали, что в отличие от наиболее распространенных неэндокринных опухолей (например, рака толстой кишки или аденокарциномы ПЖ) мутации общих онкогенов (Ras, Fos, c-Myc, Src, Jun) и общих генов - супрессоров опухоли (p53, Rb) менее характерны и являются редкостью для большинства НЭО, в том числе гастрином [11, 12].

Идентифицирование генетических мутаций, ответственных за инициирование онкогенеза при спорадических гастриномах, мало изучено. Тем не менее недавние исследования свидетельствуют о мутациях генов онкосупрессоров, таких как INK4a (CDKN2A/MTS-1) и Smad4 [11-14]. Инактивирующие мутации этих генов приводят к дизрегуляции ингибиторов циклинзависимых киназ - p15Ink4b, p16Ink4a, p27Kip1 и p21Waf1/Cip1 на различных уровнях сигнальной трансдукции в клетке [11, 15, 16].

В 14-45% случаев гастрином выявляется амплификация протоонкогена HER2/neu, приводящая к усиленной инициации ряда сигнальных путей, ответственных за пролиферацию и динамику клеточного цикла. В частности, к таким путям относят PI3K/AKT/mTOR и Ras/Raf/MEK/MAPK. Данные патологические изменения часто ассоциируется с мультифокальным или метастатическим характером поражения [12, 17, 18].

Повышенная экспрессия факторов роста и их рецепторов при гастриномах активно изучалась в последние десятилетия. По данным Р. Peghini и соавт. [19], гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста выявляется у 18% пациентов с гастриномами и часто коррелирует с наличием метастатического поражения и соответственно неблагоприятным клиническим прогнозом. В другом исследовании М. Furukawa и соавт. [20], уровень гиперэкспрессии рецептора инсулиноподобного фактора роста 1-типа также был связан с агрессивностью и метастатической активностью опухоли.

Развитие гастрином в рамках синдрома МЭН-1 имеет несколько иную концепцию онкогенеза. Синдром ассоциирован с инактивирующей мутацией гена MEN1, картированного в 1988 г. в перицентрической области 11-й хромосомы (локус 11q13) [21]. В настоящее время согласно данным литературы идентифицировано более 1336 различных мутаций гена MEN1 [22].

Продуктом гена MEN1 является 610-аминокислотный белок онкосупрессор - менин, регулирующий различные функции клеточного и геномного гомеостаза. Так, менин подавляет транскрипционную активность ядерного фактора xВ и транскрипционного фактора JunD, ингибирует экспрессию каталитического компонента теломеразы человека - обратную транскриптазу теломеразы, а также в кооперации с белковым комплексом MLL (mixed lineage leukemia) регулирует экспрессию ингибиторов зависимых от циклина киназ - p18INK4C и p27Kip1 [11, 13, 23-25].

Морфоструктурное строение гастрином варьирует, опухоль может быть трабекулярной, солидной или железистой. Размеры опухолей варьируют от 0,4 до 15 см, и в среднем составляют 4 см [26]. При этом отмечается, что гастриномы с локализацией в стенке ДПК имеют малые размеры, редко превышающие 1 см [4, 27]. Клетки опухоли круглой формы с небольшими ядрами и различимыми ядрышками. Они, как правило, умеренно- или высокодифференцированные и экспрессируют иммунофенотипические маркеры НЭО (хромогранин А, синаптофизин, нейроспецифическая энолаза и др.) [26-28].

Локализация, естественное течение и прогрессирование гастрином. По современным данным, наиболее частой локализацией гастрином являются стенка ДПК (60-80%) и ПЖ (10-40%) [4, 5, 27, 29, 30]. Эти наблюдения резко отличаются от старых данных литературы, где указывалось, что в 80% случаев гастриномы локализуются в ПЖ и лишь в 12-20% - в ДПК [31]. Диаметральные изменения в воззрении на локализацию гастрином за последние несколько десятилетий, безусловно, связаны с совершенствованием инструментальных диагностических методик. Более редко гастриномы локализуются в яичниках, печени, желчных путях, желудке, почечной капсуле и в тощей кишке [4, 29, 30].

Известно, что около 80% гастрином локализуются в анатомической области, называемой «треугольник гастриномы» (gastrinoma triangle). Границами его являются место слияния пузырного и общего желчных протоков, точка между средней и нижней третями ДПК и проекция зоны соединения головки и тела ПЖ (рис. 1) [32].

Согласно ранним данным литературы, гастриномы являются достаточно агрессивными опухолями, с высоким процентом малигнизации, варьирующим от 60 до 90 [31]. Тем не менее предполагается, что мнение о безусловной злокачественности гастрином несколько завышено. Два исследования национальных институтов здоровья США выявили, что для гастрином характерны две основные модели роста [33, 34]: агрессивный характер (злокачественное течение с частотой 25% случаев от всех гастрином) и неагрессивный характер (условно доброкачественное течение - 75%). При этом 10-летняя выживаемость у пациентов с опухолями агрессивного роста составляет только 30%, тогда как в группе пациентов без агрессивного роста - 96% [33, 34].

Как правило, гастринома метастазирует в печени, регионарных лимфатических узлах и костях. Реже выявляются метастазы в селезенке, брюшине и средостении. Важным предиктором наличия метастазов в печени служит локализация опухоли в ПЖ при размерах более 3 см [4, 30].

Важно отметить, что наличие метастазов в костях является неблагоприятным прогностическим фактором. Выживаемость таких пациентов составляет 1,9±0,4 года [35]. При этом среди всех случаев поражения скелета у человека наиболее часто поражаются губчатые кости - таза (75%), лопатки и ребра [4].

Клиническая картина СЗЭ является прямым отражением гиперсекреции СК. Локализация гастриномы (ДПК или ПЖ) существенно не влияет на вариабельность и характер симптоматики у пациентов с СЗЭ [27]. Частота основных клинических проявлений представлена в табл. 1.

Эрозивно-язвенное поражение желудка и ДПК при СЗЭ сопровождается характерными болями в эпигастрии «язвенно-подобного» типа и выявляется у 75-98% пациентов [4, 7, 9]. На первых этапах заболевания болевой абдоминальный синдром является абсолютно типичным и мало чем отличается от других форм язвенной болезни (ассоциированной с Helicobacter pylori или индуцированной применением нестероидных противовоспалительных препаратов - НПВП) [27]. На данном этапе предположить СЗЭ позволяет агрессивное (с частыми обострениями - 3-5 раз в год и более) и/или рефрактерное к стандартной терапии течение болезни [3, 4, 7, 9]. Кроме того, у большинства пациентов с СЗЭ отсутствует H. pylori (50-90%) и не имеют длительного в анамнезе приема НПВП [36]. Условной особенностью СЗЭ являются эпизоды рвоты кислым желудочным содержимым на высоте болей [3]. В дальнейшем по мере прогрессирования СЗЭ боли могут приобретать постоянный характер.

В настоящее время большинство пациентов с СЗЭ имеют типичную локализацию и характер язвенных дефектов ДПК на момент постановки диагноза, что контрастирует с более ранними данными литературы об атипичности локализации (постбульбарные язвы, язвы тощей кишки), а также наличии множественных язвенных дефектов [4, 7, 27]. Следует отметить, что у 18-29% пациентов на момент постановки диагноза СЗЭ язвенные дефекты могут не обнаруживаться; это обусловлено цикличным течением болезни (обострение, ремиссия) и применением ингибиторов протонного насоса (ИПН) до проведения эндоскопического исследования [9].

Явления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, в частности изжога, выявляются у (56%) больных СЗЭ [9]. Тяжесть рефлюкс-эзофагита по Лосанджелесской классификации при СЗЭ может варьировать от легких степеней (А, В) до тяжелых (C, D) с развитием таких осложнений, как стриктуры и пищевод Баррета [37].

Согласно современным данным частота развития осложнений эрозивно-язвенного поражения желудка и ДПК, а также рефлюкс-эзофагита в рамках СЗЭ не превышает 30%, что, несомненно, связано с успехами антисекреторной терапии, достигнутыми в последние годы [38].

Диарея является вторым после абдоминальной боли наиболее частым симптомом СЗЭ (до 73% пациентов). В 9-10% случаев диарея может быть первым и единственным симптомом СЗЭ [9]. В основе развития хронической диареи при СЗЭ также лежит гиперпродукция СК. Она оказывает прямое разрушающее действие на слизистую оболочку (СО) тонкой кишки, а также индуцирует развитие компенсаторной секреторной диареи. Кроме того, низкие значения внутрипросветного рН в ДПК и начальных отделах тощей кишки сохраняют высокую активность пепсина, обладающего детергентными свойствами по отношению к энтероцитам [4, 27, 39].

Развитие стеатореи - результат инактивации панкреатических липазы и фосфолипазы под воздействием кислого внутрипросветного содержимого ДПК. Помимо этого происходит преципитация ряда желчных кислот с нарушением формирования мицелл, что еще более усугубляет всасывание жиров (крупных гидрофобных молекул) альтернативными путями (пиноцитоз) в тонкой кишке [3, 4].

Клиническая картина СЗЭ при спорадических гастриномах и гастриномах в рамках синдрома МЭН-1 не имеет высокоспецифичных отличий. Тем не менее необходимо обратить внимание на ряд особенностей, которые должны ориентировать врача на возможное сочетание СЗЭ с синдромом МЭН-1 [7, 9, 40, 41]:

1) нефролитиаз и почечные колики в анамнезе (47%);

2) более ранний возраст дебюта заболевания (средний возраст дебюта 34 года);

3) отягощенный по эндокринопатиям семейный анамнез (72%);

4) гиперпаратиреоз (88-94%);

5) заболевания гипофиза (31-60%);

6) карциноидные опухоли желудка/бронхов/вилочковой железы (6-30%);

7) другие функционально-активные НЭО ПЖ (6-16%).

Таким образом, диагноз СЗЭ должен быть предположен у всех пациентов с тяжелой, H. pylori-негативной и не ассоциированной с НПВП, резистентной к терапии язвенной болезнью желудка или ДПК; с тяжелым рефлюкс-эзофагитом; с диареей неясной этиологии; с отягощенным по эндокринопатиям семейным анамнезом [3, 4, 9, 27].

Кроме того, ориентировать на диагноз СЗЭ должны утолщенные складки СО желудка. Эта особенность, выявляемая при эзофагогастродуоденоскопии, служит отражением гиперпластических процессов в СО желудка и выявляется в 94% случаев [9].

Лабораторно-инструментальная диагностика. Несмотря на совершенствование диагностических методик и повышение осведомленности врачей, СЗЭ продолжает диагностироваться с существенной задержкой. От момента появления симптоматики до постановки диагноза проходит, как правило, от 4 до 6 лет [7, 9]. Одной из главных причин такой тенденции является широкое использование ИПН, которое в большинстве случаев усложняет и задерживает постановку правильного диагноза. Высокая эффективность и длительность действия по сути могут маскировать СЗЭ, особенно в дебюте заболевания. В то же время длительное применение ИПН может само индуцировать компенсаторную гипергастринемию, приводя к ложной диагностике СЗЭ. Так, длительная терапия ИПН таких состояний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ассоциированная с H. pylori, язвенная болезнь, в 80-100% случаев приводит к гипергастринемии с повышением уровня гастрина в сыворотке крови (ГСК) до 5 раз [4, 42, 43].

Безусловно, одним из основных методов диагностики СЗЭ является определение уровня ГСК. У 97-99% пациентов с СЗЭ определяется гипергастринемия [44].

Норма уровня ГСК составляет менее 150 пг/л. У пациентов с СЗЭ определяется как минимум десятикратное увеличение этого показателя (как правило, за расчетную точку принимают уровень >1000 пг/мл) [4, 30, 42, 44].

Для исключения ложноположительных результатов перед определением уровня ГСК целесообразно отменить прием ИПН на срок не менее 1 нед [43, 44]. В данный период времени, когда ожидается нормализация уровня ГСК у лиц без СЗЭ, у пациентов с симптоматической целью допускается применение антацидных препаратов, хотя данный обсуждаемый экспертами вопрос не регламентируется никакими стандартами.

Для исключения других причин гипергастринемии (атрофический гастрит, ассоциированный с H. pylori гастрит, пернициозная анемия, хроническая почечная недостаточность, применение антисекреторной терапии, ваготомия) целесообразно повторное определение уровня ГСК в совокупности с pH желудочного сока [42, 44, 45]. В силу кратковременности исследования определение рН во время проведения эндоскопического исследования недостаточно информативно. Методом выбора является суточная внутрижелудочная рН-метрия. Непрерывный тип кислотообразования, стойкая гиперацидность с рН ≤1,5 и повторный уровень ГСК >1000 пг/мл служат существенным основанием постановки диагноза СЗЭ. Значение рН от 1,5 до 2,5 соответствует нормальному уровню кислотообразования, а более 2,5 - гипоацидности, что исключает диагноз СЗЭ. В случае, если pH желудочного сока ≤1,5, а повторный уровень ГСК располагается в диапазоне от 150 до 1000 пг/мл, рекомендуется проведение провокационных проб с внутривенным введением кальция (5 мг/кг в 1 ч в течение 3 ч) или секретина (3 ед/кг в 1 ч) [44, 46].

В настоящее время наиболее широко распространен провокационный тест с использованием синтетического секретина. Положительным диагностическим критерием данного теста долго считали увеличение уровня ГСК более чем на 200 пг/мл. Однако относительно недавно показано, что увеличение уровня ГСК более чем на 120 пг/мл имеет значительно более высокую чувствительность, чем прежний критерий (94% против 83%), без потери специфичности (100%) [46].

В качестве альтернативы провокационным тестам на этом этапе диагностического поиска может применяться тест определения базального уровня желудочной секреции (БУЖС). Базальная секреция кислоты более 15 мэкв/ч (или 5 мэкв/ч после частичной резекции желудка) заставляет предположить диагноз СЗЭ [47]. Стоит отметить, что в настоящее время в России определение БУЖС с помощью аспирационного метода изучения уровня кислотообразования практически не производится. Наиболее распространен в клинической практике метод 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии, позволяющий оценить уровень кислотообразования как натощак, так и после еды. С нашей точки зрения, в случае, если pH желудочного сока ≤1,5, т.е. соответствует гиперацидности, а повторный уровень ГСК располагается в диапазоне от 150 до 1000 пг/мл, целесообразно проведение 48-часовой внутрижелудочной рН-метрии, что может повысить чувствительность метода. При подобной модификации уровень кислотообразования у пациентов оценивается на протяжении последующих 2 сут, что повышает диагностическую значимость полученных результатов. Для пациентов с СЗЭ характерен непрерывный тип кислотообразования с выраженным закислением на всех 3-5 регистрирующих датчиках. Как правило, рН-грамма имеет малый размах колебаний, рН не превышает 1, чаще варьирует от 0,2 до 0,5. Достаточно характерными является наличие большого количества «кислых рефлюксов в пищевод». Практически отсутствует ощелачивающее действие пищи. Основные этапы названного алгоритма диагностики СЗЭ приведены на рис. 2.

При подозрении на ассоциацию СЗЭ с синдромом МЭН-1 необходимо определение уровня хромогранина А. Уровень последнего выше 10 нмоль/л (норма 4,5 нмоль/л) указывает на наличие синдрома МЭН-1. При этом уровень ≥75 нмоль/л часто связан с неблагоприятным клиническим прогнозом [3, 48]. Кроме того, возможно применение молекулярно-генетических методов исследования для выявления герминальных мутаций в гене MEN1 [6, 21].

Для определения локализации и стадии опухоли, а также в целях выявления метастазов необходимо применение дополнительных визуализационных методов диагностики. Однако ввиду небольших размеров новообразований большинство методов визуализации имеют достаточно ограниченное значение [4, 49, 50].

Наиболее важным методом диагностики на этой стадии является сцинтиграфия рецепторов к соматостатину (СРС) с использованием 111-In-пентетреотида и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Современные исследования показали, что данный метод имеет наивысшую чувствительность при определении локализации опухоли и выявлении метастазов по сравнению с традиционными визуализационными методами исследования. Этот факт позволяет позиционировать его как метод выбора при первичном обследовании пациентов с СЗЭ.

В целом СРС приводит к выявлению первичной локализации гастриномы в 58-77% случаев, а метастазов - в более чем 88% случаев [3, 4, 49-51].

Эндоскопическое ультразвуковое исследование (УЗИ) - ценный метод диагностики гастрином, локализованных в ПЖ, с чувствительностью более 85%. Однако чувствительность этого метода при визуализации гастрином, локализованных в стенке ДПК, не превышает 50% [49, 52].

Традиционные методы визуализации, к которым относится компьютерная томография и магнитно-резонансная томография (МРТ), имеют низкую чувствительность, коррелирующую с размерами опухоли. Так, при гастриномах размером менее 1см чувствительность не превышает 20%, размером 1-3 см - 30-40%, более 4 см - превышает 50% [4, 49-51]. Тем не менее МРТ считается одним из наиболее чувствительных методов визуализации метастазов в печени и костях скелета у пациентов с НЭО и рекомендуется для мониторинга ответа на терапию [50] (табл. 2).

Примерно у 20% пациентов традиционные методы визуализации и СРС не позволяют выявить признаки объемного образования и его локализацию [33]. В таких случаях целесообразно проведение лапароскопии с выполнением интраоперационного УЗИ или трансиллюминации ДПК [53].

Лечение. Радикальным методом лечения является хирургическое удаление солитарной опухоли в случае ее обнаружения указанными методами. У больных с синдромом МЭН-1, неоперабельных больных (с метастатическим распространенным процессом) или в случае невозможности обнаружения опухолевого очага в большинстве случаев применимы методики консервативного лечения и/или паллиативного хирургического лечения, представленные ниже.

Первый опыт радикального лечения гастрином имел неудовлетворительные результаты с полным излечением после радикальной резекции в пределах 10%. Вероятно, это было связано с возможностью диагностики только крупных новообразований и низкой разрешающей способностью методик визуализации в выявлении метастатических очагов, что способствовало впечатлению о псевдорадикальности вмешательства. В настоящее время результаты радикального хирургического лечения более оптимистичные - примерно у 50% пациентов с СЗЭ отмечается излечение без последующего рецидивирования в течение 5-10 лет проспективного наблюдения [48, 54, 55]. Безусловно, такие результаты обусловлены совершенствованием диагностических методик, позволяющих выявлять опухоли малых размеров внепанкреатической локализации. Существуют указания, что при невозможности определения точной локализации опухоли и в случае предпочтения хирургической тактики лечения в ходе диагностической лапаротомии необходима тщательная ревизия зоны ДПК с проведением дуоденотомии и визуальной и пальпаторной оценки всех стенок ДПК для поиска опухолей, не визуализированных на предоперационном этапе [55].

Вопрос о проведении хирургического вмешательства у пациентов с СЗЭ в рамках синдрома МЭН-1 является довольно спорным. Частота излечения после хирургических вмешательств у пациентов этой группы не превышает 5%. Поскольку в ряде исследований продемонстрировано, что у пациентов с СЗЭ в рамках синдрома МЭН-1 опухоли <2 см не связаны с повышенной смертностью, панкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла) рекомендуется лишь при размерах опухоли более 2 см в головке ПЖ [56].

Главными целями медикаментозной терапии СЗЭ является снижение гиперсекреции СК, а также контроль роста опухоли и ее метастатической активности [3, 4, 39, 41, 43].

В настоящее время «золотым стандартом» антисекреторной терапии считается применение ИПН, эффективность которых у пациентов этой категории доказана [39, 41]. Главная цель применения ИПН у пациентов с СЗЭ - достижение стойкой клинической и эндоскопической ремиссии. Различные исследования показали, что в случаях неосложненного СЗЭ надежным критерием, отражающим адекватный контроль секреторной функции, является БУЖС менее 10 мэкв/ч до момента следующего приема препарата. В случаях СЗЭ, ассоциированного с синдромом МЭН-1, тяжелым рефлюкс-эзофагитом, или у пациентов с частичной резекцией желудка - ниже 5 мэкв/ч [39, 57].

Для достижения указанных целей терапии ИПН при неосложненном СЗЭ рекомендуется начальная доза, эквивалентная 60 мг/сут омепразола. В остальных случаях суточная доза должна быть в 2 раза выше с разделением на два приема (по 60 мг 2 раза в день). Если уровень БУЖС на фоне указанных доз продолжает оставаться более 10 мэкв/ч, дозу ИПН следует постепенно увеличивать и/или делить на 2 приема до достижения обозначенной цели [3, 4, 39, 41, 43, 57].

По достижении устойчивого контроля секреторной функции желудка дальнейшее динамическое наблюдение подразумевает проведение эндоскопического исследования и оценку кислотопродукции не реже чем 2 раза в год [4, 39].

Завершая раздел, посвященный применению ИПН у больных СЗЭ, следует отметить, что данные лекарственные средства при правильном подборе дозы позволяют обеспечить отсутствие рецидивов язв, что существенно сказалось на спектре причин летальности. Действительно, значительно снизилась летальность от кровотечений и прободений и увеличилась продолжительность жизни больных СЗЭ, в связи с чем в последние десятилетия более половины случаев летальных исходов у больных СЗЭ обусловлены прогрессированием опухолевого процесса [39]. С учетом этого весьма перспективны методики, позволяющие приостановить злокачественное течение гастрином.Таким эффектом обладают синтетические аналоги соматостатина, способные не только подавлять секрецию СК, но и оказывать противоопухолевое действие. Наиболее распространенным на рынке аналогом соматостатина является октреотид. Препарат рекомендуется назначать в дозе 0,05-0,2 мг 2-3 раза в сутки внутримышечно [3]. Кроме того, на рынке доступны пролонгированные длительно действующие аналоги соматостатина (ланреотид, октреотид ЛАР и др.), целесообразность применения которых определяется сопоставимой эффективностью при существенно меньшей стоимости, рассчитанной на месяц лечения. К настоящему времени существует только одно исследование по оценке эффективности октретида в рамках контроля опухолевого роста у пациентов с метастатическими гастриномами. В этом исследовании, проведенном в группе из 15 больных, показано, что у 53% пациентов отмечалось дальнейшее прогрессирование роста опухоли, у 47% - стабилизация и лишь у 6% удалось достичь уменьшения размеров опухоли. В дальнейшем у пациентов, которые ответили на лечение, зафиксирована длительная стабилизация опухоли, а частота побочных эффектов была ниже, чем в группе больных, получавших системную химиотерапию [58].

В последнее время в целях стабилизации роста опухоли при различных НЭО ПЖ, в том числе при гастриномах, нередко применяют интерферон-α (в ряде случаев в комбинации с октреотидом). Согласно данным литературы терапия интерфероном-α приводит к стабилизации опухоли в 20-40% случаев, а в 12% случаев способна привести к ее регрессии [4, 39, 59].

Лечение при метастатических формах гастрином. В настоящее время, в эпоху применения ИПН, распространение опухолевого процесса (метастазирование) является основной причиной смертности при СЗЭ. Десятилетняя выживаемость у пациентов без метастазов и с метастазами только в лимфатических узлах составляет 96-100%, а с метастазами в печени - 26-30% [34, 35].

Лечение при метастатических формах гастрином представляет серьезную проблему. Современные рекомендации регламентируют комбинированное назначение стрептозотоцина и доксорубицина как наиболее эффективной схемы [60, 61]. Назначение комбинации стрептозотоцина с 5-фторурацилом рассматривается в качестве альтернативной схемы [60].

Выполнение циторедуктивных операций показано лишь 10-15% пациентов с СЗЭ, имеющих метастазы в печени. Процент излечения при данном типе хирургического вмешательства незначительный, однако предполагается, что он может способствовать увеличению выживаемости, хотя проспективных исследований, доказывающих это, не существует [62].

Многообещающими представляются перспективы применения радиочастотной абляции при метастатических формах НЭО ПЖ. Частота ответа на терапию достаточно высока (обычно более 80%), побочные явления редки [63]. Другое перспективное направление для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими опухолями - пептидная радионуклидная терапия с меченными аналогами соматостатина. В частности, методика с использованием 90Y-DOTA-D-Phe1-Try3-октреотида недавно предложена в качестве паллиативного метода лечения пациентов с НЭО желудочно-кишечного тракта. Тем не менее данный метод пока не имеет широкого распространения в клинической практике, а также нередко ассоциирован с побочными явлениями, такими как миело- и нефротоксичность [64]. В последние годы опубликованы данные о модификации описанного выше метода с использованием изотопа лютеция (¹⁷⁷Lu) вместо иттрия, который по первым данным является менее токсичным для почек [65].

Продолжаются исследования по применению молекулярно-направленной («таргетной») терапии при НЭО. К наиболее многообещающим направлениям данного типа онкотерапии относятся мультитаргетные ингибиторы рецепторов с тирозинкиназной активностью (сунитиниб) и ингибиторы mTOR (эверолимус, темсиролимус) [66-69]. В исследовании с участием 107 пациентов (66 с НЭО ПЖ, 41 с карциноидом) применение сунитиниба привело к уменьшению размеров опухоли у 17% пациентов и к стабилизации у 68% [66]. В исследованиях с применением ингибиторов mTOR доля пациентов, ответивших на терапию, варьировала и составила 7% для темсиролимуса и 15% для эверолимуса [69].

Таким образом, несмотря на то что СЗЭ не относится к широко распространенным заболеваниям, знание о клиническом течении этой патологии важно для ее своевременного распознавания. Особенно целесообразно включение СЗЭ в круг дифференциальной диагностики у пациентов с часто рецидивирующими и резистентными к терапии стандартными дозами ИПН эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов желудочно-кишечного тракта.