Соляная кислота и пепсин - основные повреждающие агенты в патогенезе гастроэзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Роль некислотных факторов (желчные кислоты (ЖК), трипсин, лизолецитин) в патогенезе ГЭРБ активно изучается [1-7]. Первоначально предполагалось, что повышение внутрипищеводного рН >7 («щелочной» рефлюкс), может быть использовано в качестве непрямого маркера рефлюкса желчи [8]. Дальнейшее изучение роли «щелочного» рефлюкса в патогенезе ГЭРБ показало, что он может быть основной причиной как эзофагита, так и пищевода Барретта (ПБ) [9]. Впоследствии доказано, что основной причиной повышения рН в пищеводе >7 является гиперсекреция слюны и/или продукция бикарбоната, выделяемого подслизистыми пищеводными железами [10, 11]. Термин «щелочной» рефлюкс оказался несостоятельным, а полученные данные показали неправомочность использования только внутрипищеводной рН-метрии для изучения дуоденогастроэзофагального рефлюкса (ДГЭР).

Изучение состава рефлюктата у здоровых добровольцев с использованием суточного мониторинга рН и билирубина показало, что у всех волонтеров имелись эпизоды ДГЭР (в среднем 3 за сутки). Билиарные рефлюксы возникали изолированно от рефлюкса панкреатического сока [1]. Изучение ДГЭР может быть проведено путем суточного спектрофотометрического определения билирубина (система Bilitec 2000). В этой системе используются оптические свойства билирубина, который имеет характерную спектрофотометрическую полосу поглощения 450 нм. Абсорбция в области этой длины волны свидетельствует о наличии билирубина и, следовательно, ДГЭР [12]. Уровень оптической плотности билирубина более 0,14 в течение ≥1,8% от общего времени измерения свидетельствует о патологическом ДГЭР [13]. Результаты одновременного изучения «кислых» рефлюксов и ДГЭР показали, что их частота и продолжительность увеличивались одновременно с нарастанием тяжести ГЭРБ. Одномоментные («кислые» и дуоденогастроэзофагеальные) рефлюксы наблюдали у 50% больных неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ), у 79% - с эрозивным эзофагитом, у 89% - с неосложненным и у 100% больных с осложненным ПБ [13]. Лечение ингибиторами протонного насоса приводило как к снижению частоты развития как «кислых» рефлюксов, так и ДГЭР. Это позволило предположить, что имеется токсический синергизм между действием соляной кислоты и ЖК. По данным M. Vaezi, J. Richter [5, 6], изолированный ДГЭР способен вызывать симптоматику, но не приводит к значительным повреждениям слизистой оболочки (СО) пищевода.

Изучение содержания ЖК в пищеводном аспирате методом жидкостной хроматографии высокого разрешения показало, что содержание ЖК у больных с эрозивными рефлюкс-эзофагитом (РЭ) и ПБ достоверно выше, чем в «контрольной группе» и у пациентов с НЭРБ [14]. Растворимые ЖК проникают в клетки СО, находясь в неионизированной липофильной форме и оказывая повреждающее действие. Это зависимый от рН процесс и он более выражен при низких значениях рН [15]. В то же время кислая среда вызывает преципитацию ЖК, однако показано, что тауриновые и глициновые конъюгаты ЖК, а также лизолецитин содержатся даже при рН<2 [16]. При изучении состава рефлюктата у больных с эрозивным эзофагитом и ПБ преобладали холевая, таурохолевая и гликохолевая кислоты, однако имелось и значительное количество вторичных кислот - дезоксихолевой и тауродезоксихолевой. При этом обнаружена корреляция между кислыми рефлюксами и рефлюксом тауриновых конъюгатов ЖК [17]. По мнению других авторов, существуют критические значения рН от 3 до 6, при которых ЖК существуют в растворимой, не ионизированной форме и способны пенетрировать клеточные мембраны и накапливаться в клетках СО. При рН ≤3 ЖК преципитируются, при рН >6 - находятся в ионизированной форме, которая не повреждает клетки СО [2]. При использовании в качестве метода определения ДГЭР импеданса и его сочетания с рН-метрией показано, что терапия омепразолом ГЭРБ приводила к уменьшению частоты «кислых» рефлюксов с 45 до 3%, однако частота ДГЭР возрастала с 55 до 97% [18].

Это дает основание признать возможность повреждения СО пищевода вследствие ДГЭР в условиях гипо- или анацидности (в том числе медикаментозно индуцированной). Существует группа пациентов, у которых соляная кислота отсутствует (гастрэктомия или резекция желудка), а рефлюкс эзофагит имеется. Частота его возникновения в зависимости от вида операции составляет 10,8-20,4% [19]. По нашим данным, полученным на основании анализа 263 заключений эндоскопии больных, которым выполнена резекция желудка или гастрэктомия, частота эрозивных эзофагитов после резекции желудка по Бильрот II составила 10,9%, по Бильрот I - 41,3% и после гастрэктомии - 52,4%. В этой ситуации главным повреждающим фактором могут быть ЖК. Патогенетическая терапия у подобных пациентов в настоящее время отсутствует. Назначение блокаторов секреции и прокинетиков в связи с отсутствием желудка не оправдано. Применение алюминий-магниевых антацидов, связывающих желчь, носит преимущественно симптоматический характер. Стандартом патогенетического лечения таких больных могут стать препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), которые меняют токсичные ЖК на нетоксичные.

Мы провели оценку эффективности и безопасности курсовой и поддерживающей терапии препаратом Ливодекса больных РЭ после гастрэктомии или резекции желудка. Препарат Ливодекса («Сан Фармасьютикл Индастриз Лтд.») содержит в 1 таблетке 150 мг или 300 мг УДХК.

Цель исследования состояла в оценке эффективности и безопасности монотерапии препаратом Ливодекса у больных РЭ после резекции желудка или гастрэктомии. Больные 1-й группы получали препарат в дозе 10 мг/кг/сут, во 2-й группе - 15 мг/кг/сут в течение 4 мес. Отсутствие полного заживления эрозий при отчетливой положительной клинической и эндоскопической динамике служило основанием для продления курсовой терапии до 6 мес. Поддерживающее лечение проводили на протяжении 2 мес. Суточная доза Ливодексы составляла 2,5 и 5 мг/сут на 1 кг массы тела. До лечения, а также после окончания курсовой и поддерживающей терапии проводили оценку клинической картины по данным индивидуального дневника, эндоскопических данных и качества жизни (КЖ) по результатам оценки по ВАШ.

В исследование включали пациентов с клиническими (изжога 1 и более раз в неделю) и/или эндоскопическими (РЭ 0-IV степени по классификации Савари-Миллер) признаками РЭ; перенесших резекцию желудка или гастрэктомию; отсутствие кислоты в культе желудка по данным эндоскопической рН-метрии. Поддерживающее лечение назначали по достижении клинической и эндоскопической ремиссии после курсового лечения препаратом Ливодекса.

После обследования и включения в исследование каждый пациент осматривался врачом 6 раз с интервалом 28 дней. Данные осмотра заносили в индивидуальную регистрационную карту. Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) проводили исходно и затем по мере необходимости, на 2-6-м визите. Эндоскопическую рН-метрию выполняли при первоначальном обследовании для оценки соответствия критериям включения.

Оценку эффективности проводили на основании изучения динамики симптомов и данных ЭГДС с использованием классификации Савари-Миллер.

Оценку симптомов - изжоги, болей в эпигастрии/за грудиной, отрыжки, дисфагии, срыгивания, внепищеводных проявлений (астма, хронический кашель, ларингит, фарингит, некоронарогенная боль) - проводили в баллах на каждом визите следующим образом: в зависимости от частоты, интенсивности, времени возникновения и продолжительности каждого симптома определяли общий показатель (ОП) - сумму всех баллов - который и вносили в регистрационную карту (табл. 1).

КЖ оценивали в сантиметрах с помощью ВАШ: 0 - очень плохое, 10 см - очень хорошее.

Общую оценку эффективности терапии проводили по следующим градациям: 1 - отличная эффективность - лечение Ливодексой приводит к полному разрешению симптомов, и/или нормализации данных ЭГДС, при этом не вызывая осложнений/побочных реакций; 2 - хорошая эффективность - лечение приводит к уменьшению симптомов на 1 балл и более и/или положительной динамике ЭГДС; 3 - удовлетворительная эффективность - лечение незначительно улучшает результат; 4 - плохая эффективность - отсутствие динамики симптомов или отрицательная динамика симптомов и данных ЭГДС.

Статистическую обработку данных клинических и инструментальных исследований выполняли при помощи программы Statistica for Windows 6.0. Для сравнения качественных показателей использовали критерий &khgr;²; в случае, если ожидаемая частота признака составляла менее 5, применялся точный критерий Фишера. Для сравнения количественных показателей использовали критерий Стьюдента. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М±SD). Статистически значимым считали различия при р<0,05.

В исследование включили 30 пациентов (16 мужчин, 14 женщин), перенесших гастрэктомию (15 больных) и резекцию желудка (15 больных) с анацидностью по данным рН-метрии, имеющих клинические и/или эндоскопические признаки РЭ. Средний возраст составил 64±9,2 года.

Динамика клинической картины представлена в табл. 2.

Таким образом, основные симптомы ГЭРБ (изжога, загрудинные боли, отрыжка горьким) достоверно уменьшались, начиная с 1-го месяца лечения, и этот эффект нарастал с увеличением продолжительности терапии.

Динамика эндоскопической картины представлена в табл. 3.

Достоверное улучшение КЖ наблюдалось к 28-му дню лечения и продолжалось в дальнейшем: до лечения - 6,0±1,5 балла, через 28 дней - 6,9±1,3, через 56 дней - 7,6±0,9 балла, через 112 дней - 8,4±0,6 балла. При этом оценки КЖ по ВАШ каждого последующего визита достоверно превосходили данные предыдущего визита.

Сравнение эффективности 2 доз препарата 10 и 15 мг/кг/сут показало, что в ряде случаев месячный курс лечения препаратом в дозе 10 мг/кг не приводил к значимому клиническому эффекту. По этой причине со 2-го месяца лечения доза была увеличена до 15 мг/кг. Результаты сравнения эффективности двух избранных доз препарата представлены в табл. 4.

Обобщая представленные данные, можно констатировать, что у больных с РЭ I степени (единичные эрозии) доза 10 мг/кг является эффективной, в то время как при более выраженном повреждении СО пищевода (РЭ II-III степени) требуется увеличение дозы УДХК до 15 мг/кг.

Нежелательные явления (боли в правом подреберье, послабление стула, метеоризм, запор) наблюдались у 12 (40%) больных. Они были выражены слабо или умеренно и не требовали коррекции терапии. Только у 1 пациента появление запоров потребовало назначения слабительного препарата. Повизитная оценка переносимости показала, что несмотря на достаточно высокую частоту нежелательных явлений, переносимость терапии была отличной и хорошей у 96,6% больных. Все пациенты закончили 4-месячный курс терапии. Удовлетворение от лечения (субъективная оценка терапии) испытали 29 (96,6%) больных.

В группу поддерживающей терапии включены 25 больных. У 19 пациентов клинико-эндоскопическая ремиссия наступила после 4 мес курсовой терапии, у 6 больных - через 6 мес; 12 больных 1-й группы получали 2,5 мг/кг, 13 пациентов 2-й группы - 5,0 мг/кг Ливодексы в сутки в течение 2 мес. Достоверные различия по полу, возрасту, массе тела и другим характеристикам у больных 1-й и 2-й групп отсутствовали (табл. 6).

Динамика клинической картины представлена в табл. 7.

Таким образом, при использовании Ливодексы в дозе 2,5 мг/кг/сут к 28-му дню возникновение изжоги отметили 16,7% [2] пациентов и этот эффект нарастал в дальнейшем. Так, к 56-му дню лечения изжога имелась у 58,3% больных [7]. У единичных пациентов появились эпигастральные боли и срыгивание, что также указывает на низкую эффективность лечения при использовании дозы 2,5 мг/кг/сут.

Динамика эндоскопической картины отражена в табл. 8.

Таким образом, несмотря на то что формально у пациентов обеих групп состояние СО как до, так и после лечения может быть отнесено по классификации Савари-Миллер к 0 степени, у 25% больных 1-й группы наблюдалась отрицательная динамика эндоскопической картины в виде выраженного катарального эзофагита.

Оценка КЖ по данным ВАШ в ходе лечения представлена в табл. 9.

Переносимость поддерживающей терапии оценена как отличная в 83,3% и хорошая в 10% случаев.

Изучение состояния больных после резекции желудка и гастрэктомии показало высокую частоту развития эрозивных эзофагитов (10,9 - 52,4%). Это указывает на то, что изолированный ДГЭР (без участия соляной кислоты) может вызывать как выраженную симптоматику, так и существенные повреждения СО пищевода. Отсутствие кислотной продукции у изученных больных дает основание считать, что основным повреждающим фактором являются ЖК. Это дало нам основание использовать в качестве препарата для лечения нетоксичную УДХК в виде монотерапии.

Лечение препаратом УДХК Ливодекса привело к достоверному снижению частоты и интенсивности основных симптомов заболевания (изжоги, загрудинных болей, отрыжки горьким) с достижением максимального эффекта к 4-му месяцу терапии. Эндоскопическая ремиссия к 4-му месяцу лечения наблюдалась у 63,3% пациентов и к 6-му месяцу - у 83,3%. Отмечался достоверный и постоянный рост КЖ по данным ВАШ, что также свидетельствует об эффективности Ливодексы у больных этой категории.

Несмотря на достаточно высокую частоту нежелательных явлений (40%), наблюдавшуюся в ходе курсового лечения, переносимость проводимой терапии была отличной и хорошей в 93,3-96,6% случаев. Наблюдавшиеся нежелательные явления (боли в правом подреберье, послабление стула и др.) были выражены слабо или умеренно и не помешали закончить проводимый 4-6-месячный курс терапии.

У больных с РЭ I степени (единичные эрозии) доза 10 мг/кг являлась эффективной, в то время как при более выраженном повреждении СО пищевода (РЭ II-III степени) требовалось увеличение дозы УДХК до 15 мг/кг. Это может быть использовано в качестве начального ориентира для определения исходной дозы: через 1 мес лечения следует оценить клиническую эффективность, при положительной динамике оставить дозу препарата прежней, в отсутствие эффекта увеличить в 1,5 раза.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что стандартом патогенетического лечения РЭ у больных с резекцией желудка или гастрэктомией могут быть препараты УДХК, которые меняют «токсичные» ЖК на нетоксичные. Эффект подобного варианта терапии (как клинический, так и эндоскопический) развивался постепенно и нарастал с увеличением продолжительности лечения.

Так как сложившиеся клинико-морфологические взаимоотношения не изменяются, то эта группа больных нуждается в поддерживающем лечении. Мы оценили 2 дозы поддерживающего лечения - 2,5 и 5 мг/кг/сут. При этом установили, что доза 2,5 мг/кг/сут является недостаточной, так как у отдельных больных фиксируется рецидив «рефлюксной» болезни с возвратом клинических проявлений и морфологического субстрата в виде катарального эзофагита. Пациенты 2-й группы, которые получали 5 мг/кг/сут, сохранили достигнутую клинико-морфологическую ремиссию. Остается вопрос: как долго нужно проводить поддерживающее лечение? Судя по всему - постоянно, но ритм и дозы препарата подлежат дальнейшему изучению.

У больных после резекции желудка и гастрэктомии развивается РЭ с частотой 10,9-52,4%, что связано, скорее всего, с особенностями оказанного пособия и факторами, способствующими ДГЭР. В отсутствие кислотной продукции основными повреждающими факторами являются ЖК. При лечении больных с ДГЭР могут быть использованы препараты УДХК.

Достаточной дозой является 15 мг/кг/сут, продолжительность лечения - не менее 4 мес. По достижении клинико-морфологической ремиссии больные нуждаются в поддерживающем лечении в суточной дозе 5 мг/кг длительно. Варианты поддерживающего лечения подлежат дальнейшему изучению.