ААП — антиаритмические препараты

АД — артериальное давление

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ЖТ — желудочковая тахикардия

КВ — кардиоверсия

ЛЖ — левый желудочек

МКВ — медикаментозная КВ

ПД — потенциал действия

РП — рефрактерный период

СР — синусовый ритм

ТП — трепетание предсердий

ФВ — фракция выброса

ФП — фибрилляция предсердий

ХМ — холтеровское мониторирование

ЧЖС — частота желудочковых сокращений

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКВ — электрическая КВ

ЭКГ — электрокардиограмма

ЭФИ — электрофизиологические исследования

TdP — torsades de pointes

Фибрилляция предсердий (ФП) — самое частое нарушение ритма сердца, диагностируемое у 2% людей в популяции [1, 2]. ФП в сочетании с другими факторами риска определяет повышенный риск развития и прогрессирования сердечной недостаточности, тромбоэмболических осложнений, прежде всего ишемического инсульта и смерти [3, 4].

Одним из элементов поддержания синусового ритма (СР) у больных с ФП с помощью лекарственных средств является медикаментозная кардиоверсия (МКВ) — восстановление СР с помощью антиаритмических препаратов (ААП). В последней редакции Европейских рекомендаций по лечению ФП для МКВ пароксизмальной, или так называемой недавно возникшей, ФП рекомендованы антиаритмические препараты (ААП) IC класса — флекаинид и пропафенон и препараты III класса — ибутилид и вернакалант [5].

Вернакалант — новейший ААП III класса, удлиняющий потенциал действия (ПД) и увеличивающий рефрактерные периоды (РП) преимущественно в предсердиях. Вернакалант не удлиняет интервал Q—T и не вызывает полиморфную желудочковую тахикардию (ЖТ) типа torsades de pointes (TdP). Наибольшая эффективность вернакаланта (47—52%) отмечена при восстановлении СР у лиц с продолжительностью ФП менее 7 сут. При длительности ФП от 8 до 45 сут СР восстановился лишь у 9% больных, а при трепетании предсердий (ТП) эффективность вернакаланта не отличалась от эффективности плацебо [6—9]. Следует подчеркнуть, что эффективность перечисленных ААП при персистирующей (более 7 сут) форме ФП невысока, что не позволяет их рассматривать в качестве альтернативы электрической кардиоверсии (ЭКВ) для больных данной категории.

Первым отечественным ААП III класса был нибентан, который блокирует калиевые токи задержанного выпрямления Ik+, удлиняет реполяризацию, продолжительность ПД и РП в предсердиях и желудочках [10].

Нибентан стал первым зарегистрированным отечественным ААП III класса, рекомендованным для МКВ при персистирующих формах ФП и ТП.

В клиническом исследовании при ФП и ТП продолжительностью от 8 сут до 36 мес (6,7±6,8 мес) нибентан в дозе до 0,125 мг/кг восстанавливал СР у 68% больных с ФП и у 100% — при Т.П. При этом аритмогенный побочный эффект препарата в виде полиморфной ЖТ отмечен в 3% случаев [11, 12].

Новым ААП III класса стал ниферидил — структурное производное нибентана. Основным ионным механизмом действия ниферидила является подавление калиевого тока задержанного выпрямления — IK+. Препарат также подавляет кальциевый входящий ток большой проводимости L-типа — IСaL, что незначительно снижает частоту синусового ритма. Ниферидил, как и его предшественник нибентан, проявляет антихолинергическую активность, что имеет особое значение при ФП, связанной с активацией парасимпатических влияний на сердце [13, 14].

В экспериментальном исследовании ниферидил увеличивал РП как в предсердиях, так и желудочках, при этом влияние на рефрактерность предсердий оказалось существенно больше. На модели ваготонической ФП ниферидил купировал ФП в 100% случаев, а предотвращал — в 80% [15].

При внутрисердечных электрофизиологических исследованиях (ЭФИ) у человека ниферидил в дозе 20 мкг/кг вызывал умеренную синусовую брадикардию, удлинял интервалы Q—T и Q—Tc в среднем на 20%. Препарат не влиял на эндокардиальные показатели предсердной и предсердно-желудочковой проводимости, интервал P—Q и длительность комплекса QRS. Ниферидил увеличивал РП в предсердиях и правом желудочке, системе Гиса—Пуркинье. Следует подчеркнуть, что степень увеличения рефрактерности в обоих предсердиях была в 2 раза больше, чем в правом желудочке. В целом препарат хорошо переносился. Проаритмический эффект в виде неустойчивой полиморфной ЖТ зарегистрирован в 1 (3,3%) случае [16].

Настоящее исследование спланировано с целью оценки эффективности и безопасности ниферидила в качестве средства для медикаментозного восстановления СР при персистирующей ФП и ТП.

В исследование включали больных без ограничения по возрасту и полу (за исключением женщин детородного возраста) с продолжительностью ФП и ТП более 7 сут. Критериями исключения служили сердечная недостаточность, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) ≤40%, пороки сердца, требующие хирургической коррекции, проаритмическое действие АПП в анамнезе, ЖТ или фибрилляция желудочков, обморочные состояния, синдром удлиненного интервала Q—T (Q—Tc >450 мс для мужчин и >470 для женщин, синусовая брадикардия (<50 уд/мин) в анамнезе, нарушения проводимости любой степени и уровня, брадисистолическая форма ФП (<60 уд/мин в дневное время), дисфункция щитовидной железы с измененным гормональным статусом, гипокалиемия <3,5 ммоль/л, гипомагниемия <0,45 ммоль/л, клинически значимое (более чем в 2 раза) повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и уровень креатинина в плазме крови, бронхиальная астма. Всем больным перед проведением МКВ отменяли любые ААП, в том числе β-блокаторы, а также дигоксин.

Кардиоверсию (КВ) проводили под контролем электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях и последующим 12-канальным холтеровским мониторированием (ХМ) в течение 24 ч. Интервал Q—Tc на фоне ФП расценивали как средний Q—T после самого короткого и максимально продолжительного интервала R—R (за 10 с), деленный на квадратный корень из предшествующего интервала R—R. Оценку интервала Q—T проводили по методу Lepeshkin и Surawicz, коррекцию интервала Q—T осуществляли по формуле Bazzett [17].

Протокол МКВ. Для исключения тромбоэмболических осложнений всем больным проводили чреспищеводную эхокардиографию и антитромботическую профилактику в соответствии с международными рекомендациями.

Ниферидил (0,1% раствор) вводили в течение 3 мин в 3 последовательных дозах 10 мкг на 1 кг массы тела с интервалом 15 мин. Вторую и третью дозы ниферидила применяли только при неэффективности предыдущих. Таким образом, суммарная доза препарата у разных больных составляла 10, 20 или 30 мкг на 1 кг массы тела. Введение прекращали в случае восстановления СР или возникновения побочных эффектов. Критерием антиаритмического эффекта служило восстановление СР в течение 24 ч от начала введения первого болюса.

Критериями побочного действия являлись следующие: 1) снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) менее 50 уд/мин; 2) удлинение интервала Q—T >500 мс; 3) проаритмическое действие препарата; 4) иные эффекты препарата, требующие неотложного вмешательства.

Критериями проаритмического действия были: 1) устойчивая или неустойчивая ЖТ (в том числе TdP); 2) 4-кратное увеличение одиночных и 10-кратное — парных желудочковых экстрасистол (в соответствии с определением V. Velebit и соавт. [18]).

С целью ретроспективного анализа ЭКГ, в том числе почасовой динамики электрической активности предсердий, ширины и морфологии комплексов QRS, интервалов Q—T/Q—Tc и R—R, проводили ХМ ЭКГ в 12 отведениях, которое начинали за 1 ч до введения препарата и продолжали в течение 24 ч от начала введения. Введение препарата и последующее наблюдение в течение 24 ч осуществляли в палате интенсивного наблюдения. Каждое введение препарата сопровождалось регистрацией артериального давления (АД) непосредственно до и после инфузии. Активность трансаминаз (АсАТ, АлАТ) и уровень креатинина в плазме крови определяли до введения ниферидила и через 12 ч после него.

Статистический анализ. Показатели, характеризующиеся распределением Гаусса, описывали средними со стандартным отклонением (M±SD); переменные, характеризующиеся негауссовским распределением, — медианой с нижним и верхним квартилем (Q1; Q3). Динамику изучаемых параметров оценивали с помощью парного критерия t и критерия U Манна—Уитни. Непараметрические показатели сравнивали с помощью критерия Фишера. Статистически достоверными считали различия при p<0,05. ANOVA использовали для оценки различий между средними в различных по численности группах.

В исследование включили 134 пациента — 111 с ФП и 23 с ТП, средний возраст которых составил 57,8±11,1 года (90 мужчин). Медиана продолжительности текущего эпизода ФП/ТП составила 3 (1,5; 6) мес. Общая клиническая характеристика больных, их основная и сопутствующая патология представлены в табл. 1, 2.

Первым болюсом СР восстановлен у 67 из 134 больных, в том числе у 53 с ФП и у 14 с ТП. У 4 пациентов дальнейшее введение препарата прекращено в связи с удлинением интервала Q—T более 500 мс. У одного из этих пациентов синусовый ритм восстановился к 22-му часу наблюдения. Восстановление ритма у пациентов происходило в среднем на 9±4-й минуте от начала введения препарата.

Среди оставшихся 64 пациентов 2-й болюс препарата оказался эффективен у 24, в том числе у 16 с ФП и 8 с ТП, что составило еще 18% пациентов от общего числа включенных в исследование. Восстановление ритма происходило в среднем на 24±4-й минуте от начала введения первого болюса.

Третий болюс вводили 40 больным с сохраняющейся аритмией. В результате СР восстановлен у 26 (19,4% от общего числа пациентов), в том числе у 25 с ФП и 1 с Т.П. Восстановление ритма наблюдалось в сроки от 37 мин до 24 ч от начала введения препарата. Медиана времени до купирования аритмии в этой группе составила 71 мин.

Таким образом, СР восстановился у всех 23 (100%) пациентов с ТП (рис. 1). При этом у 14 (61%) пациентов эффективной оказалась доза 10 мкг/кг, второй болюс (суммарная доза 20 мкг/кг) обеспечил восстановление ритма еще у 8 пациентов (суммарная эффективность 95,6%). Примечательно, что только в 1 случае для купирования ТП потребовалась максимальная доза 30 мкг/кг (см. рис. 1).

Восстановление СР, достигнутое у всех 23 пациентов с ТП, в большинстве случаев произошло в течение первого получаса, а медиана времени до купирования аритмии составила 18 мин. Ниферидил был эффективен у 94 (85%) из 111 пациентов с персистирующей ФП: у 53 (50%) эффективной оказалась доза 10 мкг/кг (1 болюс), у 16 (14,4%) СР восстановился после 2-го болюса и у 25 (22,5%) потребовалось использование 3 болюсов. Таким образом, эффективность ниферидила у пациентов с ФП составила: при применении в дозе 10 мкг/кг 50%, в дозе до 20 мкг/кг 62%, в дозе до 30 мкг/кг 84,6% (см. рис. 1).

После эффективной КВ СР сохранялся у всех пациентов в течение последующих 24 ч наблюдения. По истечении этого срока всем больным назначали поддерживающие дозы ААП I или III классов. Среди пациентов, включенных в исследование, у 4 ЭКВ ранее оказалась неэффективной. У 2 из них СР восстановлен ниферидилом в дозе 30 мкг/кг и еще у 1 — в дозе 10 мкг/кг.

Динамика ЭКГ и фармакодинамических показателей. Введение ниферидила во всех случаях сопровождалось трансформацией нерегулярных высокочастотных осцилляций ФП в регулярные низкочастотные волны ТП. В 90% случаев это была электрокардиографическая картина атипичного трепетания, у остальных 10% — типичное Т.П. На рис. 2, а зарегистрирована ФП с интервалом между волнами ff = 120—140 мс. Через 10 мин после введения препарата наблюдается трансформация ФП в типичное ТП с частотой 220 в минуту, интервалом FF=280 мс и проведением на желудочки 3:1 (рис. 2, б).

Среди 66 пациентов, у которых СР восстановился после введения 1-го болюса, средняя продолжительность интервала Q—T после восстановления СР составила 459±48 мс, Q—Tc — 460±42 мс и не превышала значения 500 мс в течение всего периода наблюдения (рис. 3). Продолжительность интервала Q—T возвращалась к норме к 3-му часу, а продолжительность интервала Q—Tc — к 21-му часу наблюдения. При этом абсолютные значения Q—T на фоне СР превышали 500 мс у 6 (9%) человек.

Среди 23 пациентов с СР после введения 2 болюсов средний интервал Q—T после восстановления ритма был 474±44 мс, а интервала Q—Tc — 464±45 мс. Максимальная длительность интервала Q—T, как и после введения 1-го болюса, регистрировалась в течение первых 30 мин. Абсолютные значения интервала Q—T более 500 мс зафиксированы у 5 (22%) человек. Средняя длительность интервала Q—T в течение суток не превышала 500 мс, максимально достигая 482 мс в течение первых 30 мин после введения препарата (см. рис. 3, а). Средняя длительность интервала Q—Tс после 2 болюсов кратковременно (между 4-м и 5-м часами) превысила 500 мс (см. рис. 3, б). Длительность интервала Q—T возвращалась к норме к исходу 23-го часа наблюдения, а интервала Q—Tc немного превышала норму до конца мониторирования.

У 26 пациентов после 3 болюсов ниферидила средняя длительность интервалов Q—T и Q—Tc составила 466±53 и 484±42 мс соответственно. Затем динамика обоих интервалов была в целом аналогична таковой у пациентов с эффектом от 2 болюсов препарата. Продолжительность интервала Q—T уменьшалась до нормы к 22-му часу наблюдения (см. рис. 3, а). Средняя длительность интервала Q—Tc не достигала нормы до конца наблюдения (см. рис. 3, б). Увеличение интервала Q—T более 500 мс отмечено у 3 (11,5%) пациентов этой группы.

Следует заметить, что различия в абсолютных значениях интервалов Q—T, зарегистрированных сразу после восстановления СР, с использованием 1, 2 или 3 болюсов, не достигали статистической значимости.

Средние значения частоты СР после успешной КВ не зависели от дозы ниферидила (р=1,0) (рис. 4). Незначительное снижение ЧСС (между 13-м и 19-м часом) наблюдалось в ночное время. Непосредственно после восстановления СР у 9 пациентов наблюдалась остановка синусного узла длительностью менее 3 с, у 6 отмечена синусовая брадикардия до 50 в минуту.

У пациентов с неэффективной КВ средняя частота желудочковых сокращений (ЧЖС) на фоне ФП до введения ниферидила составила 86,4±16,5 уд/мин. В течение 60 мин после введения препарата достоверной динамики этого показателя не отмечено (рис. 5).

Более чем в 90% наблюдений действие ниферидила сопровождалось феноменом частотно-зависимого аберрантного расширения комплекса QRS, что наблюдалось на фоне тахисистолической ФП, или в предсердных экстрасистолах после восстановления СР (рис. 6). Природа данных аберраций показана при регистрации потенциалов пучка Гиса при внутрисердечных ЭФИ. Она связана с попаданием преждевременного импульса в фазу относительного РП системы Гиса—Пуркинье, значительно возросшего под действием ниферидила. Данное явление не относится к числу проаритмических эффектов препарата и не является предвестником их развития.

Введение ниферидила ни в одной из использованных доз достоверно не влияло на уровень АД.

Эффективность КВ в зависимости от длительности ФП. Продолжительность текущих эпизодов ФП варьировала от 7 дней до 24 мес при средней длительности аритмии в 4,3±3,9 мес (см. табл. 1). Эффективность К.В. в группах больных с различной длительностью текущего эпизода ФП представлена на рис. 7. При длительности ФП от 7 до 45 сут эффективность ниферидила оказалась максимальной — 94%, а средняя эффективная доза препарата составила 17±7,8 мкг/кг. В группе больных с продолжительностью ФП от 7 сут до 3 мес эффект достигнут у 91,8%, а средняя доза препарата соответствовала 17±8,4 мкг/кг. Ниферидил был эффективен у 77% больных с ФП от 3 до 6 мес при средней дозе 20±9,7 мкг/кг и у 88% при ФП от 6 до 12 мес при средней дозе 19±9,9 мкг/кг. Наконец, в группе с максимальной длительностью ФП (более 1 года) эффективность составила 72% при средней эффективной дозе 19±10,4 мкг/кг.

Побочные эффекты ниферидила. Устойчивых эпизодов ЖТ типа TdP не зарегистрировано. У 1 (0,7%) пациента при введении дозы 10 мкг/кг отмечались удлинение интервала Q—T до 750 мс (на фоне ФП) и появление пробежек полиморфной ЖТ максимальной продолжительностью до 9 комплексов, и наблюдавшихся в течение 15 мин. Восстановление С.Р. у этого пациента произошло через 22 ч, а интервал Q—T/Q—Tc к этому времени составил 424/468 мс.

Еще у 3 пациентов после введения 1-го болюса произошло удлинение интервала Q—T более 500 мс без аритмогенных проявлений, в связи с чем дальнейшее введение препарата не проводилось. Антиаритмический эффект у этих больных не достигнут.

У 5 (3,7%) пациентов после введения препарата регистрировались редкие неустойчивые пробежки мономорфной ЖТ. У 3 (2,2%) пациентов отмечено возрастание общего числа одиночных желудочковых экстрасистол при ХМ ЭКГ по сравнению с контрольным ХМ ЭКГ, зарегистрированным до введения ниферидила.

Паузы в работе синусного узла более 3 с при купировании аритмии зарегистрированы у 9 пациентов, а синусовая брадикардия с ЧСС менее 50 уд/мин после восстановления ритма регистрировались у 6 больных. Паузы и синусовая брадикардия могут быть объяснены так называемым постконверсионным угнетением автоматической функции синусного узла. Данный феномен нередко наблюдается и без использования ААП — при ЭКВ и спонтанном восстановлении СР.

У 17 (12,6%) пациентов после введения ниферидила отмечалось более чем 2-кратное повышение уровня трансаминаз. Все эти пациенты в качестве антитромботического лечения получали инъекции эноксопарина (клексан). После его отмены у всех больных уровни трансаминаз пришли в норму. Среди остальных пациентов, получавших дабигатран или варфарин, отклонений в уровне печеночных ферментов не отмечено.

В 50% случаев впервые развившаяся ФП заканчивается спонтанным восстановлением СР в течение 24—48 ч [19]. Однако данных о частоте спонтанного восстановления ритма при персистирующей ФП нет. Можно предположить, что вероятность такого события при средней длительности ФП 3 (0,4—24) мес (в данном исследовании) крайне маловероятна. Это допущение легло в основу планирования настоящего исследования как не рандомизированного, без группы плацебо-контроля.

Ниферидил проявил крайне высокую эффективность в восстановлении СР: до 84,6% при персистирующей ФП и до 100% при ТП, что оказалось выше эффективности нибентана (68% при ФП) при его использовании у больных той же категории [11].

Столь высокая эффективность ниферидила по сравнению с нибентаном (68%) может быть связана с более значительным влиянием ниферидила на РП в предсердиях по сравнению нибентаном [11, 16].

Остается неизвестным, за счет каких ионных механизмов достигается это различие электрофизиологических эффектов двух препаратов. Необходимо подчеркнуть, что большая выраженность влияния ниферидила на рефрактерность предсердий по сравнению с желудочками может определять его высокую эффективность в отношении предсердных тахиаритмий и, возможно, более низкий риск развития желудочковых проаритмических эффектов [16].

Механизмом антиаритмического действия ниферидила и нибентана при ФП и ТП является удлинение ПД предсердных волокон за счет замедления реполяризации и, как следствие, увеличение предсердного эффективного Р.П. При картировании в экспериментальных исследованиях показано, что увеличение рефрактерности предсердий под действием обоих препаратов приводит к увеличению длины волны re-entry, снижению частоты волн фибрилляции и последующему купированию аритмии [20, 21]. Весьма вероятно, что механизм купирования ФП ниферидилом у человека реализуется подобным образом. Описанный выше феномен трансформации ФП в ТП отражает последствия увеличения рефрактерности в предсердиях, что приводит не только к удлинению волны более чем в 2 раза, но и к ee структурной и электрокардиографической трансформации в ТП (см. рис. 2).

Абсолютная (100%) антиаритмическая эффективность ниферидила при ТП не типична для других препаратов III класса. Механизмом Т.П. является анатомически определенное или анизотропное re-entry c большим частично или полностью возбудимым «окном» [22]. Препараты III класса, увеличивая рефрактерность, резко уменьшают или полностью устраняют возбудимое окно и прерывают re-entry. Считается, что именно размер возбудимого участка и определяет антиаритмическую эффективность препаратов этого класса [23]. На основании этого предположения препараты III класса должны быть наиболее эффективны при тахиаритмиях с коротким возбудимым окном — ФП и ТП II типа. Напротив, трепетание I типа должны эффективнее купировать замедляющие проведение блокаторы натриевых каналов. Вероятно, столь высокая эффективность ниферидила (как и нибентана) при ТП может быть обусловлена столь выраженным увеличением рефрактерности, что оно становится вполне достаточным для устранения аритмий как с коротким, так и длинным возбудимым «окном».

Эффективность ниферидила в качестве средства для МКВ оказалась существенно выше применяемых с этой же целью других препаратов III класса: ибутилида, дофетилида и вернакаланта (рис. 8).

В плацебо-контролируемом исследовании с участием 200 больных с ФП и ТП продолжительностью от 3 ч до 90 дней ибутилид был эффективен в среднем в 29% при ФП и 38% при ТП (см. рис. 8). Препарат вызывал удлинение интервалов Q—T/Q—Tc, что сопровождалась развитием полиморфной ЖТ в 3,6% случаев [24].

Эффективность МКВ дофетилидом при длительности ФП менее 3 мес не превышала 28% при ФП и 50% при ТП (см. рис. 8). У больных с ФП продолжительностью от 2 ч до 6 мес препарат восстанавливал СР у 22,2% больных с ФП и у 67% с Т.П. Дофетилид дозозависимо удлинял интервал Q—T/Q—Tc и приводил к развитию полиморфной ЖТ в 6—8,3% случаев [25].

Новый антиаритмический препарат III класса вернакалант стал первым препаратом с так называемой предсердно-селективной активностью, допущенным к клиническому применению. Концепция создания подобных препаратов предполагает воздействие преимущественно на предсердные калиевые токи — Ikur и или IkAch. Термин «селективность» в отношении этих препаратов следует понимать с известной долей условности, поскольку возможность блокады одного калиевого тока, без влияния на другие не доказана [26]. Такие «селективные» препараты могут иметь преимущество перед «традиционными» ААП III класса, так как не оказывают влияния на реполяризацию желудочков, не удлиняют интервал Q—Tc и не вызывают ЖТ типа TdР [27, 28].

Вернакалант оказался эффективен при недавно начавшейся Ф.П. Так, при продолжительности ФП не более 72 ч вернакалант оказался эффективен в 70—80% случаев [7, 8]. В исследовании AVRO вернакалант купировал ФП продолжительностью до 48 ч в 51% случаев, продемонстрировав 10-кратное преимущество в эффективности перед амиодароном [29]. Однако при персистирующей ФП продолжительностью от 8 до 45 сут вернакалант восстанавливал ритм лишь в 8—9% случаев (см. рис. 8), а при ТП той же продолжительности у 2,5—7% больных, что сопоставимо с эффективностью плацебо [7].

Ниферидил при длительности ФП ≤3 мес продемонстрировал экстраординарную эффективность в 91,8% (см. рис. 7), а при длительности ФП до 12 мес была ненамного ниже — 90%. При этом относительная эффективная доза ниферидила не зависела от продолжительности текущего эпизода ФП и составляла в среднем 19 мкг/кг.

В экспериментальном исследовании показан еще один потенциально полезный механизм антиаритмического действия ниферидила. Препарат удлинял продолжительность ПД и увеличивал эффективный РП в области устьев легочных вен, электрическая активность которых играет роль триггеров ФП, что может обеспечивать дополнительный вклад в антиаритмический эффект [30].

Риск развития ЖТ типа TdP при использовании препаратов III класса чрезвычайно варьирует: при использовании вернакаланта — 0%, амиодарона — 0,7%, азимилида —1%, дофетилида — до 10%, ибутилида — до 8%, нибентана — 3% [6—8, 12, 24, 25, 31, 32].

Механизм развития полиморфной ЖТ при использовании препаратов III класса связан с удлинением реполяризации ПД в желудочках (преимущественно за счет блокады тока Ikr), усилением трансмуральной дисперсии реполяризации и активации преждевременных деполяризующих входящих токов, известных как ранние постдеполяризации (EADs), индуцирующих TdP. Удлинение интервала Q—T как электрокардиографического маркера замедления процессов реполяризации в желудочках может служить предиктором развития TdP при использовании блокаторов Ikr, таких как соталол, дофетилид, ибутилид, а также нибентан и ниферидил [33, 34].

Механизмы, определяющие повышенный риск развития желудочковых аритмогенных эффектов под действием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, не ясны. Теория недостаточного «резерва реполяризации» предполагает, что сложные и множественные механизмы реполяризации могут изменяться под влиянием субклинических мутаций, полиморфизма ионных каналов, ряда иных патологических воздействий. Эти изменения приводят к снижению «резерва реполяризации», и клинически проявляются в виде удлинения интервала Q—T и развития TdP только при применении препаратов, удлиняющих реполяризацию, прежде всего ААП III класса [34].

С учетом потенциального риска развития проаритмических эффектов и особенностей фармакокинетики ниферидила препарат должен использоваться в условиях специализированных палат интенсивного наблюдения с возможностью постоянного мониторирования ЭКГ в течение не менее 20 ч.

После завершения клинических испытаний ниферидил зарегистрирован под названием «Рефралон» и рекомендован в качестве средства для МКВ персистирующей формы ФП и ТП.

Ниферидил — новый антиаритмический препарат III класса, блокатор калиевых токов с преобладающим влиянием на предсердную рефрактерность. Ниферидил высокоэффективен в качестве средства для МКВ персистирующей формы ФТ и Т.П. Ниферидил восстанавливал СР при длительности ФП от 8 сут до 24 мес, медиана 3 (1,5; 6) мес в 84,6% случаев. Наиболее высокая эффективность (92%) достигнута при длительности ФП до 3 мес. При Т.П. длительностью от 8 сут до 12 мес СР восстановлен в 100% случаев. Препарат хорошо переносится и имеет низкий риск развития проаритмического побочного действия: неустойчивая полиморфная ЖТ зарегистрирована в 1 (0,7%) случае. МКВ персистирующей формы ФП и ТП ниферидилом может рассматриваться как возможная альтернатива ЭКВ.