ATФ — аденозинтрифосфорная кислота

ВРС — вариабельность ритма сердца

ДМ — дисфункция митохондрий

ДЦЖК — длинноцепочечные жирные кислоты

ЖК — жирные кислоты

ИБС — ишемическая болезнь сердца

КМЦ — кардиомиоциты

КЦЖК — короткоцепочечные ЖК

ЛЖ — левый желудочек

СД — сахарный диабет

СЖК — свободные жирные кислоты

СР — свободные радикалы

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЦТК — цикл трикарбоновых кислот

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одна из главных причин заболеваемости и смертности в экономически развитых странах. По оценке Всемирной организации здравоохранения, от ИБС ежегодно умирают 7,3 млн человек [1, 2]. Несмотря на успехи и достижения в области консервативного лечения, а также коронарного вмешательства при ИБС, заболеваемость и смертность у этих пациентов, особенно при наличии сахарного диабета (СД) 2-го типа остается высокой. Одной из главных причин этого может быть отсутствие достаточно эффективной стратегии кардиопротекции, несмотря на понимание роли митохондрий и «митохондриального ремоделирования» — структурных и функциональных изменений в митохондриях, возникающих при ишемии/реперфузии, «оглушении, гибернации и прекондиционировании миокарда», сопряженных с различными периодами течения ИБС [3—5].В то же время развитие и прогрессирование вторичной «дисфункции митохондрий» (ДМ) у пациентов этой категории может быть опосредовано диабетическим поражением сердца [6].

Нарушение энергетического обмена митохондрий кардиомиоцитов (КМЦ) при ишемии — наиболее изученная сторона ДМ [7]. В настоящее время ИБС рассматривается не только как дисбаланс между снабжением миокарда О2 и потребностью в нем. Одним из ключевых факторов развития ишемии является нарушение энергетического метаболизма в КМЦ вследствие дисбаланса между окислением глюкозы и свободных жирных кислот (СЖК), что приводит к сокращению выработки аденозинтрифосфорной кислоты (ATФ), ацидозу клетки и перегрузке ее кальцием, нарушению гомеостаза клетки. Поступающий к миокарду кислород нужен исключительно для создания энергетического субстрата (АТФ), необходимого для полноценной работы, именно для предупреждения его дефицита в условиях ишемии. К основным биохимическим процессам, происходящим в митохондриях, относятся цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), окисление жирных кислот (ЖК), карнитиновый цикл, транспорт электронов в дыхательной цепи и окислительное фосфорилирование. Основным энергетическим ресурсом для миокарда служат СЖК. В результате процесса β-окисления СЖК образуется от 65 до 70% АТФ, остальные 20—25% АТФ миокард получает за счет анаэробного распада глюкозы (гликолиза) в цитоплазме КМЦ (рис. 1).

В условиях ишемии нарушаются все процессы, связанные с потреблением кислорода: β-окисление, окислительное декарбоксилирование и фосфорилирование. Нарушается регуляция активности ключевых ферментов метаболизма углеводов и СЖК, контролирующих транспорт и скорости окисления энергетических субстратов в митохондриях. Тем самым изменяется вклад энергетических источников в образование АТФ. Снижается активность обоих путей метаболизма: анаэробный гликолиз становится основным источником АТФ, а аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, происходит так называемый сдвиг от окисления глюкозы к β-окислению СЖК. В свою очередь компенсаторно активируется гликолиз, что ведет к избыточному образованию пирувата и смещению равновесия лактат—пируват в сторону лактата. В цитоплазме растет концентрация СЖК, которые еще больше затрудняют работу пируватдегидрогеназного комплекса и усугубляют разобщение гликолиза и окисления глюкозы, а также оказывают повреждающее действие на мембраны КМЦ. Снижение синтеза АТФ ведет к нарушению зависимых от АТФ процессов, в результате чего увеличивается внутриклеточная концентрация кальция (нарушение диастолической функции, активация мембранных фосфолипаз и перекисного окисления липидов, повышение проницаемости мембран митохондрий и клеток), снижается сократимость миокарда (рис. 2).

Понимание сущности «метаболического ремоделирования» в миокарде [9], возникающего при ишемии, определяет необходимость обязательного использования препаратов, которые модифицируют процессы образования АТФ в КМЦ. Это обеспечивает эффективное лечение больных ИБС независимо от механизма, способствующего его возникновению.

Цитопротекторы миокарда — препараты различных химических классов, действие которых не связано с гемодинамическим эффектами, а опосредуется оптимизацией процессов образования и расхода энергии, коррекцией функции дыхательной цепи, нормализацией баланса между интенсивностью процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой, непосредственным влиянием на КМЦ, что способствует их выживаемости в условиях ишемии, препятствует формированию «метаболического ремоделирования миокарда» и ДМ.

Единой классификации кардиоцитопротекторов не существует. В.П. Михин (2011), предложил построить ее на основании локализации фармакологического эффекта препарата [10]:

Классификация кардиоцитопротекторов по локализации фармакологического эффекта:

1. Внутримитохондриальные цитопротекторы.

1.1. Торможение окисления ЖК:

— подавление β-окисления ЖК (триметазидин);

— подавление транспорта ЖК в митохондрии (мельдоний).

1.2. Прямая стимуляция окисления глюкозы (сукцинат-2-этил-6-метил-3-оксипиридин).

1.3. Стимуляция цитохромной цепи (коэнзин Q10).

2. Транспорт энергетического субстрата в митохондрии: фосфокреатин, глюкозоинсулиновая смесь (малоэффективна), янтарная кислота.

3. Стимуляция анаэробного гликолиза (тиатриазолин) — мало разработаны и малоэффективны.

4. Антиоксиданты и цитопротекторы митохондрий, обладающие антиоксидантными свойствами.

При выборе препарата следует учитывать, что для окисления глюкозы в метаболической цепи синтеза АТФ на одну молекулу АТФ требуется на 35—40% кислорода меньше, чем при окислении СЖК. При этом экономия кислорода обеспечивается не только за счет особенностей метаболического цикла окисления глюкозы (до 20%), но и за счет отсутствия необходимости поступления ЖК в митохондрии (15—20%), для активного транспорта которых требуется АТФ, дефицитная в условиях гипоксии. Показано, что резкий дисбаланс между окислением глюкозы и СЖК в сторону последних, а также повышенная концентрация СЖК в ишемизированной зоне являются основными факторами реперфузионного повреждения и дисфункции миокарда, развития опасных нарушений ритма сердца [11]. Поэтому использование препаратов, разными путями блокирующих β-окисление СЖК и на альтернативной основе стимулирующих окисление глюкозы, рассматривается как наиболее перспективное направление цитопротекции миокарда.

Наиболее изученными препаратами, блокирующими окисление ЖК, являются р-fox-ингибиторы (partial fatty and oxidation inhibitors), к которым относятся используемые в России триметазидин и мельдоний. Каждый из этих препаратов имеет свой механизм блокирования окисления СЖК (рис. 3). Мельдоний уменьшает интенсивность β-окисления СЖК посредством предотвращения поступления их в митохондрии: ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных ЖК (ДЦЖК), в то время как короткоцепочечные ЖК (КЦЖК) могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там, при этом недоокисленные ЖК внутри митохондрий не накапливаются. Это означает, что мельдоний практически не способен оказывать токсическое действие на дыхание митохондрий, так как блокирует окисление не всех Ж.К. Это происходит в силу того, что мельдоний, являясь одним из сильнейших обратимых ингибиторов γ-бутиробетаингидроксилазы, которая катализирует конверсию γ-бутиробетаина в карнитин, тормозит поступление в клетку карнитина, тем самым снижая зависимый от карнитина транспорт ЖК в митохондрии мышечной ткани [12].

В отличие от него триметазидин тормозит β-окисление ДЦЖК и КЦЖК в митохондриях, блокируя последнюю реакцию 4-стадийного процесса окисления ЖК (3-кетоацил-КоА-тиолазу) [13]. Ингибируя β-окисление СЖК, триметазидин обеспечивает увеличение активности ключевого фермента окисления глюкозы — пируватдегидрогеназы, что сопровождается относительным возрастанием роли гликолиза в миокарде с соответственным увеличением эффективности процесса образования энергии и одновременным уменьшением образования свободных радикалов (СР) на фоне блокады β-окисления СЖК. Кроме того, триметазидин активно участвует в утилизации сохраняющихся ЖК, стимулируя обмен фосфолипидов в сарколемме. Вследствие этого уменьшается содержание СЖК и создаются благоприятные условия для восстановления структурной целостности клеточных мембран [14]. Важным следствием действия триметазидина является устранение ацидоза и высокой концентрации внутриклеточного кальция, характерных для ишемии, гипоксии и перерастяжения КМЦ, наблюдающихся при стенокардии и сердечной недостаточности [15]. Таким образом, анализ механизма действия мельдония и триметазидина свидетельствует, что последовательное применение этих препаратов в проведении цитопротекции может усиливать процессы ингибирования β-окисления СЖК у пациентов с ИБС. Введение мельдония опосредовало бы ограничение транспорта ДЦЖК, в то время как триметазидин тормозил β-окисление ДЦЖК и КЦЖК непосредственно в митохондриях, активируя гликолиз.

Клинические исследования, проведенные до настоящего времени, показали высокую антиангинальную активность каждого из описанных p-fox-ингибиторов. Триметазидин — первый препарат из группы цитопротекторов миокарда, рекомендованный экспертами ЕОК (1997) и АКК/ААС (1999), а также экспертами ВНОК (2008) в качестве антиангинального средства для лечения больных со стабильной стенокардией. Сделанные рекомендации базируются на данных клинических исследований, проведенных как за рубежом, так и в нашей стране: TRIMPOL-I (1999), TACT (Effect of Trimetazidine in patients with stable effort Angina in Combination with existing Therapy) (2002), ТРИУМФ (2003), ПРИМА (2008). Показано, что препарат влияет на все нарушения, наблюдаемые в ишемизированном миокарде: препятствует накоплению СР и недоокисленных продуктов обмена, улучшает зависимую от эндотелия вазорелаксацию, сохраняет внутриклеточное содержание высокоэнергетических фосфатов, уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и накопления натрия и кальция в КМЦ, лимитирует цитолиз и опосредованное СР повреждение мембран, сохраняя функции митохондрий и энергетический метаболизм, участвует в регуляции апоптоза КМЦ, что опосредуют эффективность препарата в лечении не только стенокардии, но и идиопатической дилатационной, диабетической и ишемической кардиомиопатии, при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Показано, что включение в стандартную схему лечения больных с ХСН триметазидина повышает переносимость физической нагрузки, улучшает качество жизни пациентов пожилого возраста, диастолическую и систолическую функцию сердца, устраняет нарушения локальной сократимости миокарда, оказывает дополнительное нефропротективное действие [16]. Как уже упоминалось, триметазидин блокирует один из этапов окисления ЖК и способствует по реципрокному механизму, впервые описанным Randel (1967), компенсаторному усилению окисления глюкозы. Хотя остается непонятным, почему триметазидин при внутривенном введении не улучшает состояния больных с инфарктом миокарда (EMIR-FR, 1997) [17].

Высокая противоишемическая эффективность мельдония также продемонстрирована в целом ряде последних исследований при стенокардии (исследования MILSS, MILSS I, MILSS II, 2010), инфаркте миокарда, аортокоронарном шунтировании, положительное действии препарата на толерантность к физической нагрузке, уменьшение клинических проявлений стенокардии, снижение потребности в нитратах. Отмечены антиаритмогенный эффект мельдония, уменьшение потребности в ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента у больных с артериальной гипертонией, при заболеваниях периферических артерий (исследование MI&CI, 2010), в комбинированной терапии как систолической, так и диастолической ХСН [12], в раннем постинфарктном периоде [18], у пациентов, подвергшихся коронарной реваскуляризации [19]. В обзоре В.Я. Дзерве и И.Я. Калвиньша [12] подчеркивается, что мельдоний способен воздействовать на все нарушения, происходящие в ишемизированном миокарде: препарат уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и препятствует накоплению натрия и кальция в КМЦ, лимитирует цитолиз и опосредованное СР повреждение мембран, сохраняя функции митохондрий и энергетический метаболизм, участвует в регуляции апоптоза КМЦ.

Как мельдоний, так и триметазидин могут активно включаться в другие внутриклеточные метаболические процессы, способствуя нормализации углеводного и липидного обмена, снижать скорость прогрессирования атеросклероза, бороться с окислительным стрессом, уменьшать явления инсулинорезистентности, снижать риск смерти и прогрессирования диабетических осложнений. Применение метаболических препаратов у больных с СД и ИБС особенно важно, поскольку у больных СД нарушен метаболизм глюкозы и обмен веществ миокарда сдвинут в сторону преимущественного использования СЖК [20]. Угнетение липогенеза под действием инсулина способствует повышению содержания СЖК как в плазме, так и в миокарде больных СД и нарушению метаболизма [21] (рис. 4).

Большое значение имеет также накопление в миокарде промежуточных продуктов β-окисления СЖК — ацилКоА, ацилкарнитина, СР, арахидоната и простагландина Е2. Вызывая угнетение кальциевого насоса саркоплазматической сети и увеличивая образование циклического аденозинмонофосфата, они способствуют перегрузке КМЦ Ca²⁺. В результате снижается сократительная активность миокарда, развивается диастолическая дисфункция, что присуще диабетической кардиопатии [22]. Ацил-карнитин и ацил-КоА блокируют не только Са²⁺-АТФазу саркоплазматической сети и, следовательно, кальциевый насос, но и Na⁺, K⁺-АТФазу сарколеммы (натриевый и калиевый насосы), адениннуклеотидтранслоказу и АТФ-насос [23]. Показано, что использование мельдония у пациентов с ХСН и СД 2-го типа сопровождается патогенетически важным снижением концентрации липидов, достоверно уменьшая уровень триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности, уменьшает выраженность инсулинорезистентности, окислительного стресса и хронического системного воспаления.

Улучшение показателей метаболизма и уменьшение выраженности гиперсимпатикотонии по данным оценки вариабельности ритма сердца (ВРС) на фоне приема мельдония сопровождалось улучшением функционального состояния органов-мишеней: уменьшению суммарного числа пациентов с неблагоприятными типами ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и достоверным увеличением больных с нормальной его геометрией, отмечено увеличение доли пациентов с I типом диастолической дисфункции.

Нефропротективное влияние мельдония при его использовании в составе комбинированной терапии пациентов с ХСН и СД 2-го типа проявлялось улучшением фильтрационной функции почек и внутриклубочковой гемодинамики, антипротеинурическим эффектом [25, 26].

В работе G. Fragasso и соавт. [27] триметазидин как при кратко-, так и долгосрочном применении не только улучшал показатели сократительной функции ЛЖ, но и способствовал снижению гликемии натощак; кроме того, отмечено его позитивное влияние на эндотелий по данным оценки изменения содержания эндотелина-1. Отмечены и другие положительные эффекты триметазидина, которые можно было бы рассматривать как дополнительные положительные эффекты именно в группе больных СД: возможность влияния на регуляцию показателей ВРС [28].

К достоинствам метаболической терапии можно отнести ее безопасность, возможность использования как в острых случаях сердечно-сосудистых заболеваний, так и при их хронических формах. Обращает внимание, что различия в точке приложения действия обсуждаемых р-fox-ингибиторов могут лежать в основе дифференцированного подхода к их использованию в различные периоды ишемии. При острой ишемии СЖК не могут подвергаться никаким биохимическим превращениям, в том числе окислению, пока не будут активированы. Активация Ж.К. протекает на наружной поверхности мембраны митохондрий при участии АТФ, коэнзима A и ионов Mg²⁺. Реакция катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой. Переносчиком активированных ДЦЖК через внутреннюю мембрану митохондрий служит карнитин. Поэтому становится понятным, что в этом случае в большей степени сопряженным с этим фармакологическим эффектом будет обладать мельдоний. В то же время метаболические сдвиги, характерные для хронической ишемии, носят другой характер — анаэробный гликолиз остается единственным источником образования АТФ, поэтому использование триметазидина при длительном лечении больных ИБС возможно более оправдано. Действительно, полученные к настоящему времени клинические результаты свидетельствуют о кардиопротекторных эффектах мельдония при его краткосрочном использовании у пациентов в раннем постинфарктном периоде [29].

Таким образом, в дальнейших клинических исследованиях целесообразно оценить эффективность последовательной цитопротекции миокарда у пациентов с ИБС, комбинируя парентеральное назначение мельдония с последующим длительным использованием триметазидина. Складывается впечатление, что такой подход к терапии ИБС наиболее трудоемок, но и более эффективен [5].

Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений необходимость назначения и доказанная эффективность проведения дополнительной направленной на защиту миокарда цитопротективной терапии препаратами из группы р-fox-ингибиторов СЖК у пациентов с ИБС. Однако до настоящего времени не определен алгоритм их дифференцированного назначения на различных этапах формирования ишемического ремоделирования у пациентов этой категории с учетом механизма метаболического воздействия. Одним из возможных путей увеличения эффективности использования р-fox-ингибиторов может стать последовательное назначение мельдония и триметазидина в различные периоды острой и хронической ишемии миокарда.