АРВТ — антиретровирусная терапия
БИМ — биоимпедансометрия
ВААРТ — высокоактивная антиретровирусная терапия
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ГР — гормон роста
ДК — дыхательный коэффициент
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИМТ — индекс массы тела
ИФР-1— инсулиноподобный фактор роста 1-го типа
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
ОО — основной обмен
СИ — синдром истощения
ТГ — триглицериды
ЭЗП — энергозатраты в покое
IL — интерлейкин
Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), является хроническим заболеванием, приводящим к функциональным нарушениям практически всех систем организма. Потеря массы тела у больных ВИЧ-инфекцией — одно из характерных проявлений болезни. Доказано, что потеря массы тела более чем на 5% связана с прогрессированием заболевания, изменением функционального состояния желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушением обмена веществ и повышением смертности. Развитие иммунодефицита и недостаточное питание приводят к синдрому истощения (СИ). Несмотря на внедрение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) для лечения больных ВИЧ-инфекцией, потеря массы тела остается одним из ведущих состояний, свидетельствующих о СПИДе, и связано с высокой заболеваемостью ВИЧ-инфекциией [1]. Исследования показали высокую распространенность снижения массы тела (11 из каждых 100 пациентов в год) среди амбулаторных больных, получающих ВААРТ [2]. У ВИЧ-инфицированных женщин, получающих ВААРТ в городской поликлинике в Танзании, распространенность СИ составила 22,1% [2]. Исследования когорты «Питание для здорового образа жизни» показали 33,6% случаев снижение массы тела несмотря на то что более чем у 70 и 24% пациентов из них уровень CD4 составлял 200 клеток/мм3 (или более) и 500 клеток/мм3 соответственно [3]. J. Palenicek и соавт. [4] сообщили, что у 66,1% наблюдаемых больных ВИЧ-инфекцией со снижением массы тела исходная вирусная нагрузка составляла менее 400 копий/мл. Эти данные позволяют предположить, что снижение массы тела не связано исключительно с иммунодефицитом или вирусной нагрузкой, и масштабы снижение массы тела остаются значительными, несмотря на ВААРТ [4]. Степень потери массы тела независимо связано со смертностью [5]. В результате исследований обнаружено, что смерть наступала в случае если масса тела уменьшалась ниже 66% от идеальной [5, 6]. Риск развития оппортунистических инфекций увеличивается у пациентов со значительной потерей массы тела по сравнению с пациентами без таковой [7]. Эти данные позволяют предположить, что истощение относительно часто встречается у людей с ВИЧ-инфекцией и СПИДом, несмотря на лечение ВААРТ. Инфицированные ВИЧ пациенты с СИ должны быть обследованы и получить необходимую медицинскую помощь.
Определение СИ. Определение С.И. у ВИЧ-инфицированных прошло ряд изменений после первоначального определения по CDC в 1987 г. [8]. В настоящее время СИ определяется функциональными и психологическими параметрами. Оценка потери массы тела включает степень и быстроту потери, медицинские или психологические компоненты, а также волевой аспект [9]. Например, пациент с избыточной массой тела может потерять ее в результате диеты и физических упражнений. Такая потеря массы тела будет естественной и не подлежит исследованию. В то же время пациент, который испытывает непроизвольную потерю массы тела, нуждается в обследовании и оценке статуса питания. Анализ состава тела, измерение объема мягких тканей (мышц, жира, органов) и визуализация распределения в тканях жира (подкожный или висцеральный) позволяют определить СИ с точки зрения общей потери массы тела и потери клеточной массы, т. е. части массы тела без жира (тощей массы), которая состоит из мышц, органов, мозга и нервных клеток [8, 10].
Современное определение СИ предложено в 2001 г. Были добавлены следующие параметры: время потери массы тела, потеря клеточной массы тела и потеря массы тела или индекс массы тела (ИМТ). СИ определяет любой из следующих показателей: ИМТ менее 20, непроизвольное снижение массы тела на 10% в течение 12 мес, непроизвольное снижение массы тела на 7,5% в течение 6 мес, потеря 5% клеточной массы в течение 6 мес, клеточная масса менее 35% у мужчин или менее 23% у женщин [8, 9].
Этиология и патогенез. Этиология С.И. является многофакторной. Механизмы могут включать нарушения метаболизма, эндокринную дисфункцию, уменьшение потребления питательных веществ. Обнаружение причин определяет соответствующую тактику терапевтического вмешательства. Увеличенные энергозатраты в покое (ЭЗП) могут привести к метаболическим нарушениям. В исследовании, проведенном С. Grunfeld и соавт. [9], установлено, что у ВИЧ-инфицированных увеличивались ЭЗП на 11% по сравнению с обследуемыми без ВИЧ, у больных СПИДом в анамнезе ЭЗП увеличились на 25%, и у больных СПИДом с активной вторичной инфекцией на 28%. Однако различия по увеличению ЭЗП среди пациентов со СПИДом в анамнезе по сравнению с пациентами с активными СПИД-индикаторными инфекциями были статистически незначимыми [9]. Сочетание неспособности поддержания питания организма и увеличение энергозатрат в покое ведут к истощению, особенно во время присоединения вторичных заболеваний. СИ может быть вызван недостаточным питанием (как при анорексии, связанной с инфекционными процессами) и/или недостатком питательных веществ при мальабсорбции. Нарушение всасывания при диарее характеризуется снижением запасов питательных веществ и потерей электролитов. Белковое голодание выражено у ВИЧ-инфицированных и это является фактором, приводящим к снижению функции Т-лимфоцитов и активации системы комплемента, что сопровождается дальнейшим ухудшением здоровья [10].
Один из частых признаков нарушение обмена веществ среди ВИЧ-инфицированных пациентов со снижением массы тела является дислипидемия и это повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. До начала применения антиретровирусной терапии (АРВТ) определяют уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [11—13]. После начала АРВТ уровень триглицеридов (ТГ) часто повышается [14], а уровень ЛПВП, как правило, остается ниже. Увеличение уровня ТГ часто является наиболее выраженным нарушением липидного обмена у ВИЧ-инфицированных пациентов. Многие ингибиторы протеазы, входящие в схемы ВААРТ, влияют на дифференциацию адипоцитов и снижают накопление в них ТГ, что приводит к увеличению циркулирующих ТГ [11, 15]. Изменения в обмен липидов у пациентов, не получавший антиретровирусную терапию, возможно, связаны с повышенным уровнем циркулирующих провоспалительных цитокинов, в частности интерферона-α, который может подавлять липопротеинлипазу, необходимую для расщепления этих жиров, и приводить к истощению запасов жиров и увеличить циркуляцию свободных жирных кислот. Атипичное накопление липидов, которое характерно для ВИЧ-позитивных пациентов, получающих АРВТ, может спровоцировать нарушение обмена углеводов.
Повышение уровня α-фактора некроза опухоли, интерлейкина (IL) 6, IL-1β участвует в процессе кахексии. Они вызывают подавление аппетита, воздействуя на гипоталамус через серотонинергические пути. Анаэробный гликолиз, возникающий при инфекции, усиливает накопление молочной кислоты, которая может привести к подавлению аппетита. Снижение потребления пищи может быть вызвано механическими (заболевания полости рта и пищевода) и психологическими (депрессия) факторами, что требует оценки состояния питания и вмешательства. Заболеваемость и распространенность оппортунистических инфекций и злокачественных опухолей ЖКТ уменьшились с введением ВААРТ, но остаются высокими среди пациентов со значительным иммунодефицитом (CD4 менее 200 клеток/мм3). Нарушение всасывания возможно из-за структурных изменений в кишечных ворсинках или из-за обструкции лимфатических сосудов. Например, заражение паразитами Cryptosporidium parvum и Enterocytozon bienusi (микроспоридий) приводит к частичной атрофии ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки с сокращением площади поглощающей поверхности (несмотря на компенсационную гиперплазию крипт). Более того, незрелые энтероциты не поглощают переваривавшиеся белки, способствуя таким образом снижению функции слизистой оболочки. Заражение микобактериями (Mycobacterium avium complex) приводит к обширной инфильтрации макрофагами в собственной пластинке слизистой оболочки и лимфатических сосудах, что ведет к обструкции. В попытке снижения частоты актов дефекации пациенты могут отказаться от приема пищи, что и приводит к отклонению статуса питания [16]. Первичный гипогонадизм (недостаточность яичек) и вторичный гипогонадизм (недостаточность гипоталамуса и/или гипофиза) у ВИЧ-инфицированных мужчин встречаются чаше [17, 18], чем у мужчин в общей популяции. Больные с гипогонадизмом склонны к потере мышечной массы тела, снижению толерантности к физической нагрузке, что связано с низким уровнем андрогенов [19]. Низкий уровень тестостерона обнаружен у 19% ВИЧ-инфицированных мужчин в исследовании HAART-ERA [20]. У этих больных потеря массы тела составила более 10%. Снижение синтеза тестостерона также замечено во время стадии активных вторичных инфекций. Мужчины с гипогонадизмом могут предъявлять жалобы на депрессию, подавленное настроение или раздражительность, эректильную дисфункцию, снижение либидо, снижение аппетита и потерю мышечной массы и/или массы тела. В сыворотке крови уровень связанного с тестостероном глобулина, связывающего половые гормоны, может быть увеличен при ВИЧ-инфекции, что приводит к снижению свободного тестостерона и к гипогонадизму. Таким образом, следует следить за уровнем свободного тестостерона в сыворотке у ВИЧ-инфицированных. У ВИЧ-позитивных женщин с СИ может также наблюдаться снижение уровня тестостерона [21, 22]. Пациенты с СИ могут демонстрировать приобретенный недостаток гормона роста (ГР). Исследования ВИЧ- инфицированных с СИ выявили роль инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1) в анаболизме [23, 24]. ИФР-1 вырабатывается печенью в ответ на продукцию ГР и взаимодействует с ним. ИФР-1 регулирует метаболизм и пролиферацию клеток в зависимости от уровня клеточной дифференцировки, например, ГР и ИФР-1 оказывают трофическое действие на мышечные клетки, что приводит к увеличению синтеза миофибрилл. Выработка ИФР-1 подавляется во время СИ и при тяжелых хронических заболеваниях и функционирует как адаптивный механизм, чтобы освободить аминокислоты и другие субстраты для наиболее важных процессов. Повышенные уровни ГР с низкими ИФР-1 отмечены в когорте с гипогонадизмом и у эугонадальных ВИЧ-инфицированных мужчин с СИ [24].
Клиническое обследование при СИ. При опросе пациента необходимо обращать внимание на клинико-анамнестические данные: наличие жалоб на непроизвольном похудения, степень и быстроту потери массы тела, признаков симптомов депрессии и влияния данных состояний на качество жизни пациента. Важно уточнять у пациентов, когда они помнят себя в нормальном весе. У больных с числом CD4 менее 100 клеток потеря аппетита и массы тела могут быть первыми признаками медленно прогрессирующих системных оппортунистических инфекций, таких как цитомегаловирусная или туберкулез. У этих больных внимание должно быть уделено таким симптомам, как наличие лихорадки, диареи, боли в животе и ее локализации. При клиническом исследование имеет большое значение различие СИ с липоатрофией или без липодистрофии. Осмотр головы и шеи может продемонстрировать временную потерю жира (периокулярная и височная область). При осмотре полости рта нужно оценить состояние слизистой оболочки и исключить патологию полости рта. При обследовании туловища признаки истощения включают потерю мышечной массы подключичной области, угловатые плечи из-за слабого развития дельтовидной мышцы и видимость реберно-грудинного сочленения. Измерение окружность талии и ее соотношение с размером бедер информативно особенно для дифференциальной диагностики СИ и липодистрофии. Пациент с истощением по сравнению с пациентами с липодистрофией редко имеют изолированную потерю жира в области лица, конечностей и ягодиц, без потери жира в области талии. Безжировую и жировую массу в плечах лучше всего измерить по окружности и толщине кожной складки плеча [23].
Следует уточнить у пациента все принимаемые лекарственные препараты, в том числе лекарственные растительного происхождения. Некоторые травяные или натуральные продукты имеют отрицательное лекарственное взаимодействие с ВААРТ (особенно чесночные добавки). Точный состав пищи должны быть определен, особенно для пациентов, принимающих лекарства, которые требуется принимать с пищей. Например, «чашка кофе и печенье» может показаться едой для пациента, но не может быть адекватной для полного поглощения лекарства и повышает риск развития побочных эффектов с определенными антиретровирусными препаратами. Пациенты должны быть информированы, что некоторые пищевые компоненты могут оказаться вредным для лекарственной биодоступности (например, грейпфрутовый сок).
Для определения обеспеченности нутриентами пациента в период заболевание необходимо оценить его статус питания, который основан на определение основного обмен, и состав тела с помощью непрямой калориметрии и биоимпендасометрии соответственно [25, 26].
Определение основного обмена (ОО) методом непрямой калориметрии [27]. ОО — это минимальный уровень энергозатрат, необходимый для поддержания жизнедеятельности организма в условиях относительно полного физического и эмоционального покоя. Определение О.О. используется как вспомогательный метод в клинической практике эндокринологов, диетологов, пульмонологов, ревматологов с целью коррекции диеты, контроля и коррекции массы тела, нормализации обмена веществ, для диагностики и прогноза течения заболеваний. Исследование проводится без госпитализации в отделение, в амбулаторных условиях. Преимущества метода непрямой калориметрии: неинвазивный, простота в выполнении (спокойное дыхание), автоматизирован.
Наиболее распространен способ Дугласа—Холдейна, при котором в течение 10—15 мин собирают выдыхаемый обследуемым лицом воздух в мешок из воздухонепроницаемой ткани (мешок Дугласа). Пациент дышит через загубник, взятый в рот, или резиновую маску, надетую на лицо. В загубнике и маске имеются клапаны, устроенные так, что обследуемый свободно вдыхает атмосферный воздух, а выдыхает воздух в мешок Дугласа. Когда мешок наполнен, измеряют объем выдохнутого воздуха, в котором определяют количество О
Учитывая, что в основе теплообразования в организме лежат окислительные процессы, при которых потребляется О
Количество тепла, высвобождающегося после потребления организмом 1 л О
С
При окислении глюкозы число молекул образовавшегося СО
При окислении жиров и белков ДК будет ниже 1. При окислении жиров ДК равен 0,7. Проиллюстрируем это на примере окисления трипальмитина:
2С
Отношение между объемами углекислого газа и кислорода составляет в данном случае:
102CO
Аналогичный расчет можно сделать и для белка; при его окислении в организме дыхательный коэффициент равен 0,8. При смешанной пище у человека ДК обычно равен 0,85—089.
Определив количество поглощенного кислорода и усредненный ДК, можно рассчитать энергообразование в организме.
Интенсивность окислительных процессов и превращение энергии зависят от индивидуальных особенностей (пол, возраст, масса тела, рост, условия и характер питания, мышечная работа, состояние эндокринных желез, функция иммунной и нервной системы, работы пищеварительного тракта и др.), а также от условий окружающей среды (температура, барометрическое давление, влажность воздуха и его состав, воздействие лучистой энергии и т. д.).
Для определения присущего данному организму уровня окислительных процессов и энергетических затрат проводят исследование в определенных стандартных условиях. При этом стремятся исключить влияние факторов, которые существенно влияют на интенсивности энергетических затрат, а именно мышечную работу, прием пищи, влияние температуры окружающей среды.
Для определения основного обмена обследуемый должен находиться: 1) в состоянии мышечного покоя (положение лежа с расслабленной мускулатурой), не подвергаясь раздражениям, вызывающим эмоциональное напряжение; 2) натощак, т. е. через 12—16 ч после приема пищи; 3) при внешней температуре «комфорта» (18—20 °С), не вызывающей ощущения холода или жары.
Биоимпедансометрия (БИМ) [27]. Это метод определения состава тела. Он основан на электрической проводимости тела. Измеряется сопротивление, которое тело оказывает сигналу: вода, кровь, содержимое органов человеческого тела хорошо проводят ток, а ткани более плотные (мышцы, нервы и органы) проводят хуже, еще больше «сопротивляется» прохождению тока жировая ткань.
Специально разработанная компьютерная программа, которой оснащен аппарат БИМ, количественно (в килограммах и процентах) определяет преобладание того или иного вида ткани в организме человека: 1) содержание жировой ткани во всем теле; 2) содержание безжировой ткани (мышцы, кости и суставы, нервные клетки, органы) или тощей массой; 3) содержание активной клеточной массы (часть безжировой массы, состоящая из мышц, органов, костей, нервных клеток) — этот показатель должен поддерживаться на одном уровне благодаря физической активности и сбалансированному питанию; 4) содержание воды в организме — показатель насыщенности организма водой, находящейся в связанном (клеточном) и свободном (внеклеточном) состоянии (кровь, лимфа и т. д.)
Лечение. Тактика лечения сосредотачивается на повышении аппетита, нормализации электролитного состава пищи и увеличении масса (особенно мышечной у больных с истощением) [28].
Принципы немедикаментозного лечения включают консультации по образу жизни, питанию и физическим упражнений. Питание должно быть богато белком, особенно во время вторичной инфекции. Необходимо увеличить калорийность пищи, обеспеченность микроэлементами и абсорбцию. В некоторых случаях следует рассматривать энтеральное и парентеральное питание [28, 29].
Нутритивная поддержка больных с СИ. Эффект фармакологических препаратов ограничен в отсутствие адекватного питания. Дополнительная энергия необходима для анаболизма в стадии выздоровления, и его требования предусматривается после восстановления пациента, чтобы предупредить развитие ожирения. Пациенты с СИ и диареей склонны к дефициту электролитов. Должен быть оценен электролитный состав крови (в частности, калий, фосфор, магний) и при их дефиците должна быть назначена внутривенная терапия, так как пероральные формы этих электролитов могут оказывать слабительное действие [28]. Нормализация электролитного состава должна предшествовать пищевой реабилитации. У больных с тяжелой атрофией или с хроническим употреблением алкоголя в анамнезе, возможно, потребуется короткий курс внутривенного введения тиамина до начала нутритивной поддержки. У ВИЧ-инфицированных высока потребность в белке, которая усугубляется во время вторичных инфекций из-за повышения синтеза иммунологических (иммуноглобулины) и гемостатических белков [28, 29]. Усиление употребления белка помогает предотвратить катаболизм белка у этих пациентов [28]. ВИЧ-инфицированные, которые являются кандидатами на энтеральное питание через зонд, — больные с неврологическими заболеваниями (например, прогрессивный мультифокальной лейкоэнцефалопатия), поражением ротоглотки или пищевода, находящиеся в глубокой анорексии с тошнотой или без нее, нарушенной функцией кишечника. Питание через зонд снижает побочные эффекты в ЖКТ и оптимизирует поглощение лекарства [28, 29]. Пациенты с тяжелым поражением ЖКТ являются кандидатами для парентерального питания. Многие клинические исследования показали улучшение функционального состояния и увеличения общей и мышечной массы после парентерального питания. В качестве нутритивной поддержки ВОЗ [30] для пациентов с умеренным истощением рекомендует пищевые добавки (в Кении широко используются смесь кукурузы и сои). Для тяжелого истощения (ИМТ <16 кг/м2) потребность в энергии должна быть не менее 40 ккал/кг/сут (15—18 лет должна быть 50 ккал/кг/сут).
Потребность энергии у пациентов с III стадией ВИЧ-инфекции должна быть увеличена на 10%, и 20—30% выше нормы у пациентов на IV стадии и не должны быть уменьшены в фазе ремиссии!
Кроме того, должны быть включены поливитаминные добавки [30].
Пассивные аэробные упражнения. Пациенты со сниженной массой тела продемонстрировали рост мышечной массы, а также уровня ЛПВП после завершения 12-недельной программы аэробных упражнений. Занятия на беговой дорожке, велосипеде показали улучшение не только со стороны прибавки мышечной массы, но и увеличение количества кардиопротективного ЛПВП. Аэробные упражнения являются уникальным методам контроля дислипидемии на фоне ВААРТ. Это особенно важно, потому что у пациентов с СИ возможна дислипидемия на фоне ВААРТ или вследствие определенного возраста. К. О’Брайн и соавт. [31] доказали незначительно увеличение лимфоцитов СД4 и снижение вирусной нагрузки вследствие пассивных аэробных упражнения
Другие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (курение, артериальная гипертонии и сахарный диабет) также должны быть обсуждены с пациентом.
Медикаментозное лечение. Средства, стимулирующие аппетит. Мегестрола ацетат повышает аппетит и способствует увеличению масса у больных со сниженным весом [32]. Некоторые исследования показали прирост жировой и мышечной массы тела у ВИЧ-инфицированных, которые получали мегестрола ацетат [33]. Это препарат содержит прогестерон, который снижает уровень и синтез тестостерона, поэтому мужчины могут испытывать эректильную дисфункцию и/или снижение мышечной массы при долгом приеме препарата. Другие побочные эффекты: гипергликемия и риск тромбозов.
Стероидные гормоны. Некоторые западные источники [34, 35] сообщают о положительном эффекте на стероидные гормоны, например назначения аналоги ГР (из-за его недостатка на уровне печени при СИ) для повышения массы тела, но из-за недостаточных данных об их побочных эффектах и безопасности эти препараты широко не используются [35].
Статины. При необходимости назначают препараты, снижающие уровень холестерина (такие как статины). M. Silverberg и соавт. [36] обнаружили, что статины, как правило, хорошо переносится ВИЧ-инфицированными, но гипертриглицеридемия труднее поддается лечению у ВИЧ-инфицированных по сравнению с неинфицированными. Ингибиторы протеаза являются ингибиторами цитохрома P-450 и поэтому могут увеличить концентрации многих статинов. Необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия между статинами и антиретровирусными препаратами.
В заключение следует отметить важные моменты.
1. Для улучшения качества жизни и оказания помощи ВИЧ-инфицированным требуется наблюдение разных специалистов.
2. Эффективность АРВТ зависит от питательного статуса больного.
3. Поддержание массы тела и ее соотношение (мышечного компонента и жирового) имеет решающее значение в замедлении прогрессирования ВИЧ/СПИДа.
4. Нутритивная поддержка необходима для правильного функционирования систем организма у ВИЧ-инфицированных с СИ.
Конфликт интересов отсутствует.