АИГА — аутоиммунная гемолитическая анемия

аутоАТ — аутоантитела

БТК — брыжейка тонкой кишки

ГКС — глюкокортикостероиды

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

СЭ — спленэктомия

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — группа заболеваний, обусловленных неконтролируемой выработкой аутоантител (аутоАТ) к неизмененным антигенам эритроцитов, приводящей к резкому уменьшению их продолжительности жизни [1]. Разрушение эритроцитов с фиксированными на мембране аутоАТ происходит преимущественно в макрофагах селезенки. Заболевание встречается редко, заболеваемость, по данным некоторых авторов, варьирует от 1 до 3 случаев на 100 000 населения в год [2]. Возрастная зависимость и наследственная предрасположенность к АИГА не выявлены. У женщин заболевание проявляется чаще, чем у мужчин. Течение, прогноз заболевания, а также тактика лечения во многом определяются типом антиэритроцитарных антител, которые в большинстве случаев являются тепловыми агглютининами.

Чаще всего причина развития иммунного гемолиза остается неизвестной, и заболевание считается идиопатическим (первичным) [3]. Вторичная АИГА встречается при других аутоиммунных заболеваниях (аутоиммунный тиреоидит, системная красная волчанка, неспецифический язвенный колит), новообразованиях и приеме некоторых лекарственных препаратов. Из опухолевых заболеваний наиболее часто индуцируют АИГА хронические зрелоклеточные лимфопролиферативные заболевания [4] и раковые опухоли различной локализации [5]. Описаны редкие случаи ассоциации АИГА со зрелыми (доброкачественными) тератомами. При этом сочетании патологий большинство опухолей представлено тератомами яичников, но есть единичные сообщения об обнаружении зрелых тератом неовариальной локализации. Наиболее важным лабораторным критерием диагноза АИГА была и остается положительная прямая проба Кумбса (прямой антиглобулиновый тест).

Тератома — герминогенная несеминомная опухоль из зародышевых клеток или первичных половых клеток, которые на 4—5-й неделе внутриутробного развития мигрируют из желточного мешка в половые бугры, где формируются половые железы. При нарушении миграции и дифференцировки клеток возможно формирование опухолей, которые включают элементы всех трех зародышевых листков: эктодермы (кожа, сальные железы, эмаль, волосы), мезодермы (кости, мышцы, мочевыводящие пути) и эндодермы (легкие, желудочно-кишечный тракт). В 95% эти опухоли являются доброкачественными (зрелые тератомы). Незрелые тератомы протекают агрессивно и быстро метастазируют. Термин «дермоидная киста» обозначает новообразование, содержащее только производные эктодермы, тогда как собственно тератома может содержать производные двух других зародышевых листков. Тем не менее в литературе, как правило, оба термина используются взаимозаменяемо. Тератомы обычно локализуются в крестцово-копчиковой области (47,2%) и половых железах (31,6%), реже — в других областях, таких как шея, средостение, забрюшинное пространство, полость черепа, носоглотка и верхняя челюсть [6]. Тератомы брюшной полости, расположенные в брыжейке тонкой кишки (БТК), а также в таких органах, как желудок и поджелудочная железа, встречаются крайне редко [7]. При интраабдоминальном расположении тератомы чаще всего протекают бессимптомно и являются случайными находками при обследовании или сопровождаются неспецифическими симптомами, такими как жалобы на боли в животе.

Основой фармакотерапии АИГА с тепловыми антителами является иммуносупрессивная терапия. Глюкокортикостероиды (ГКС) в настоящее время остаются препаратами первого ряда. Однако для получения эффекта необходимы высокие начальные дозы и длительная поддерживающая терапия. Как правило, наблюдается замедленный ответ, а частота ремиссии после отмены ГКС сохраняется только в 7—30% случаев, что обусловливает необходимость изменения тактики лечения [1, 8]. Кроме того, при длительной терапии ГКС неизбежны комплексные осложнения, включая высокую вероятность развития соматогенных психозов [9]. Поскольку разрушение эритроцитов при АИГА в большей степени происходит в селезенке, спленэктомия (СЭ) является эффективным вмешательством второго ряда. Отмечено развитие длительной ремиссии примерно в 2/3 наблюдений [10]. При вторичных АИГА также проводят иммуносупрессивную терапию, однако наибольшее значение имеет терапия основного заболевания.

Приводим клинический случай.

Пациентка Б., 27 лет, в июле 2014 г. госпитализирована в гинекологическое отделение с жалобами на боли в животе и выраженную слабость с подозрением на апоплексию яичника. В течение длительного времени беспокоила периодическая не интенсивная мигрирующая боль в области живота. Признаков внутрибрюшного кровотечения при обследовании не выявлено. Обращала внимание желтушность кожных покровов; в гемограмме: гемоглобин 66 г/л, эритроциты 1,82·10¹²/л, ретикулоциты 170‰. В биохимическом анализе крови: гипербилирубинемия 50,7 мкмл/л за счет непрямой фракции (41,83 мкмоль/л) и положительная прямая проба Кумбса. Гепатиты В и С исключены. Гемосидерин в моче не выявлен. При гистологическом исследовании трепанобиоптата костного мозга отмечена гиперплазия эритроидного ростка. При ультразвуковом исследовании брюшной полости выявлено кистозное новообразование БТК, расположенное в области левого мезогастрия, диаметром 70 мм. По данным компьютерной томографии органов брюшной полости выявлено кистозное внеорганное новообразование в корне БТК диаметром 70 мм. Селезенка нормальных размеров, обнаружена добавочная селезенка 8 мм. Установлен диагноз аутоиммунной гемолитической анемии, тератома. В течение последующих нескольких суток уровень гемоглобина снизился до 56 г/л, в связи с чем от удаления новообразования решено воздержаться и начать терапию гемолитического криза преднизолоном в дозе 70 мг (1 мг/кг) в сутки. Через 3 нед лечения отмечено повышение уровня гемоглобина до 116 г/л, уменьшение уровня неконъюгированного билирубина в крови до 23,7 мкмоль/л. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии, а через 3 мес после начала терапии преднизолон постепенно отменен (Hb 118 г/л). Однако через 2 мес возник рецидив гемолиза со снижением уровня гемоглобина до 70 г/л и ретикулоцитозом 221‰_. Проведение двух четырехдневных курсов пульс-терапии дексаметазоном (40 мг/сут) лишь незначительно уменьшило интенсивность гемолиза (Hb 84 г/л, ретикулоцитоз 166‰, лактатдегидрогеназа — ЛДГ 769 ед/л). На фоне терапии дексаметазоном манифестировал соматоформный психоз депрессивно-параноидного содержания. Известно, что такие психопатологические состояния в ряде случаев наблюдаются у гематологических больных при лечении ГКС [9]. Пациентка консультирована психиатром, дексаметазон отменен, назначен курс психофармакотерапии (кветиапин до 50 мг/сут, сертралин до 50 мг/сут). В течение 1 нед психоз в основном купирован.

Для хирургического лечения пациентку 09.02.15 госпитализировали в клинику ГНЦ. При компьютерной томографии констатировано внеорганное кистозное новообразование, которое не увеличилось в размерах по сравнению с предыдущими исследованиями (рис. 1). Лапароскопическая С.Э. с удалением добавочной селезенки и новообразования, расположенного в корне БТК, выполнена 18.02. Обращало внимание варикозное расширение вен, окутывающих новообразование брыжейки, свидетельствующее о длительном ее существовании. Кистозное новообразование вылущено из его ложа при помощи ультразвукового диссектора. Селезенка, добавочная селезенка и новообразование извлечены из брюшной полости через единый мини-лапаротомный разрез в надпупочной области (рис. 2, 3, 4, 5).

Макропрепараты: селезенка массой 400 г, размером 13×10×5 см, добавочная селезенка диаметром 0,5 см; новообразование размером 7,0×6,5×6,5 см, на разрезе представлена кистозной полостью с толщиной стенки до 0,3 см, заполненной серо-желтыми замазкообразными массами и структурами, напоминающими волосы (рис. 3, 4). Микроскопически: гистоархитектоника селезенки сохранена; фолликулы небольших размеров, без центров размножения. Периартериолярные зоны развиты умеренно. Красная пульпа пониженной клеточности и резко полнокровна. Просветы сосудов в ней заполнены гемолизированными эритроцитами. В селезеночных тяжах среди немногочисленных лимфоидных клеток рассеяно много сидерофагов и зерен гемосидерина. Структура добавочной селезенки аналогична основной. Стенка кистозной полости представлена фиброзной тканью с лимфоидной инфильтрацией и участками хрящевой ткани, внутренняя выстилка тотально некротизирована; в просвете кисты аморфные массы с микрокальцинатами (см. рис. 5).

На 2-е сутки после операции в анализах крови выявили уменьшение ретикулоцитоза и тенденцию к нормализации уровня гемоглобина, билирубина и ЛДГ. Через 1 и 16 мес клинический и биохимический анализы пациентки не имели отклонений от нормальных показателей, прямая проба Кумбса отрицательная, что свидетельствовало о полном прекращении аутоиммунного гемолиза.

Сочетание АИГА и тератомы яичника впервые описано W. West-Watson и соавт. в 1938 г. [11]. Через 30 лет L. Baker и соавт. Опубликовали 15 случаев сочетания АИГА с тератомой яичника [12]. В обзорах L. Baker (1968), D. Payne (1981), а также других публикациях, в общей сложности включающих период 1980—2010 гг., представлено 29 случаев сочетания тератом и АИГА, что позволяет оценить эффективность консервативного и хирургического лечения [12—23]. Имеются лишь единичные сообщения о гемолитической анемии, ассоциированной с тератомами внегонадной локализации (ворота селезенки, БТК, крестцово-копчиковая область) и большой опухолью средостения с характеристиками бронхиальной кисты [13,15, 23]. G. Buonanno и соавт. [15] наблюдали АИГА у мальчика 13 лет с тератомой БТК, удаление которой привело, как и у представленной больной, к выздоровлению.

У 28 из 30 пациентов (включая представленный клинический случай) гемолиз купирован либо после удаления тератомы, либо после одновременного удаления тератомы и селезенки. В 5 случаях удаление опухоли привело к излечению АИГА без предшествующей иммуносупрессивной терапии. У 24 их них на первом этапе лечения не удалось купировать гемолиз ни ГКС, ни иммунодепрессантами, ни С.Э. Одна пациентка умерла от острой непроходимости кишечника, возникшей после неэффективной СЭ [12]. У остальных 23 из 24 пациентов данной группы иммунный конфликт прерван непосредственно после удаления тератомы либо одновременного удаления тератомы и селезенки, что проявлялось снижением ретикулоцитоза и постепенной нормализацией уровня гемоглобина в крови. Только в одном случае удалось ликвидировать анемию с помощью продолжительной терапией ГКС и введением высоких доз иммуноглобулина, однако при этом прямая проба Кумбса стала отрицательной только через 2 нед после удаления тератомы яичника [21].

Отмечено, что аутоАТ сохраняются от 1 нед до 7 мес после операции, что проявляется остаточным гемолизом (у 3 пациентов в течение 7—8 мес, у остальных в течение 1—4 мес). Механизм аутоиммунного гемолиза при тератомах неясен. Существует 3 основные гипотезы этого редкого явления: 1) выработка тератомой веществ, которые изменяют антигены мембран эритроцитов, чем стимулируют продукцию аутоАТ; 2) наличие в тератоме антигенов, вызывающих перекрестную реактивность к эритроцитами; 3) наличие в тератоме скоплений иммунокомпетентных клеток, вырабатывающих антитела к эритроцитам [14, 16, 17]. Большинство авторов склонны поддерживать гипотезу о наличии аутоАТ, перекрестно реагирующих с антигенами эритроцитов и тератомы, так как в ряде случаев выработка антител прекращается немедленно после удаления опухоли. Кроме того, в большинстве случаев исчезновение сывороточных антител соответствует периоду полураспада IgG в сыворотке крови. Наконец, это же подтверждают выявлением высокой концентрацией IgG в жидком содержимом кисты [13, 16].

Представляет интерес, что в ряде случаев, как и в нашем наблюдении, при гистологическом исследовании тератом обнаруживали некроз опухоли [12, 14]. Возможно, хроническое воспаление тератомы становится пусковым фактором развития иммунного конфликта, вызывая протеолиз и изменение структуры антигенов опухоли. Обращают внимание крупные размеры большинства тератом, ассоциированных с АИГА. Эта особенность может приводить к нарушению их кровоснабжения из-за сдавливания сосудов, питающих опухоль, а также к нарушению целостности стенки напряженной кисты. Этим можно объяснить внезапность развития АИГА в разные периоды жизни пациентов с врожденной опухолью.

В представленном клиническом случае у пациентки возникали рецидивы гемолиза при отмене ГКС, а собственно терапия ГКС была опасна из-за риска развития соматогенного психоза, в связи с чем проведение комбинированной операции позволило быстро купировать гемолиз без длительной иммуносупрессивной терапии.

Единственным эффективным средством для лечения аутоиммунного гемолиза, ассоциированного с тератомой, является удаление опухоли. СЭ либо сочетание СЭ с иммуносупрессивной терапией дает лишь временный эффект. При тяжелом состоянии больного, обусловленном гемолитическим кризом, иммуносупрессивная терапия необходима лишь как этап предоперационной подготовки. При противопоказаниях к терапии ГКС (психотическое состояние, неконтролируемые артериальная гипертония и гипергликемия, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и др.) возможно одновременное выполнение СЭ и удаление опухоли для скорейшего прерывания тяжелого гемолиза. При умеренно выраженном гемолизе первым этапом лечения целесообразно проводить удаление опухоли.