АГ — антигены

АД — артериальное давление

АК — аортальный клапан

АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела

АНЦА-васкулиты — васкулиты, ассоциированные c AНЦA

АНЦА-ГН — ГН, ассоциированный с АНЦА

АНЦА-ИЭ — ИЭ, ассоциированный с АНЦА

БПГН — быстропрогрессирующий ГН

ГН — гломерулонефрит

ИЭ — инфекционный эндокардит

МПО — миелопероксидаза

ПЗ — преднизолон

ПН — почечная недостаточность

ПР-3 — протеиназа-3

ПУ — протеинурия

РФ — ревматоидный фактор

СКВ — системная красная волчанка

УКСК — уровень креатинина в сыворотке крови

ЭУ — эритроцитурия

LAMP-2 — антитела к мембранному гликопротеину 2-го типа, ассоциированному с лизосомами

NETs — нейтрофильные внеклеточные ловушки

TLRs — Toll-подобные рецепторы

Аннотация

Инфекционный эндокардит (ИЭ) остается серьезной медико-социальной проблемой, что определяется сохраняющейся заболеваемостью в популяции и по-прежнему значительными трудностями в его диагностике, связанными с полиморфизмом клинической симптоматики. Еще в конце XIX века W. Osler писал об ИЭ: «Многоликий характер болезни, латентность сердечных симптомов и разительное сходство клинической картины с другими заболеваниями вносят свой вклад в затруднение постановки диагноза». Подобное высказывание о многообразии клинического течения ИЭ и связанных с этим диагностических трудностей в отечественной литературе принадлежит Е.М. Тарееву, который еще в 1955 г. писал: «На примере Sepsis lenta легко видеть отклонения от классического течения болезни, вызываемые специфической терапией антибиотиками, которые проявляются в укорочении собственно инфекционного периода (инфекционно-септического) и, напротив, удлинении и акцентуации безбактериально-гиперергической фазы сепсиса. При этом в дальнейшем может иметь место необычное клинико-морфологическое развитие диффузных поражений органов, например мышцы сердца — поражений, не связанных прямо с инфекцией, т. е. по существу неспецифических». Неспецифические, в первую очередь иммуновоспалительные, реакции развиваются у больных ИЭ при его длительном течении, в условиях неполного подавления инфекции, но у отдельных больных могут наблюдаться в дебюте заболевания, формируя так называемые маски ИЭ — как моноорганные — миокардит, нефрит, так и системные — системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит, а также системные васкулиты, и среди них ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) [1]. Выделяют следующие «маски» инфекционного эндокардита: ревматическая лихорадка; миокардит; СКВ; гломерулонефрит; узелковый полиартериит; полимиозит; неспецифический аортоартериит; болезнь Бехтерева; хронические диффузные заболевания печени с системными проявлениями; пурпура Шенлейна—Геноха; смешанная криоглобулинемия; васкулиты, ассоциированные AНЦA (АНЦА-васкулиты): гранулематоз с полиангиитом (Вегенера), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа—Строс), микроскопический полиангиит.

Системные «маски» ИЭ обусловлены наличием общих с указанными выше заболеваниями дебютных симптомов — лихорадки, анемии, геморрагической сыпи, артритов, органных поражений, в том числе поражения почек. Еще более затрудняют распознавание ИЭ возможность выявление у больных широкого спектра аутоантител, включая антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипинам, криоглобулины и АНЦА.

АНЦА являются отличительным признаком системных некротизирующих АНЦА-васкулитов. Благодаря подробному изучению этого типа антител, предпринятому в последние годы, круг заболеваний, сопровождающихся гиперпродукцией АНЦА, значительно расширился, в том числе за счет инфекционных заболеваний, включая ИЭ. В 2010 г. И. Bonaci-Nicolic и соавт. [2] на большом клиническом материале (4 тыс. исследованных сыворо-ток крови) установили связь между выявлением АНЦА и инфекционными заболеваниями: среди 104 пациентов с АНЦА-положительными результатами у 17 выявлена инфекция, у 11 — бактериальная, из них у 7 И.Э. Но еще ранее этого сообщения, начиная с 1991 г., в медицинской литературе регулярно появлялись публикации об отдельных наблюдениях ИЭ, ассоциированного с АНЦА (АНЦА-ИЭ), и делались попытки выявления характерных клинических особенностей сочетания ИЭ с АНЦА. Среди них отмечали заболеваемость преимущественно лиц мужского пола, высокую частоту развития кожного геморрагического синдрома (пурпуры), поражения почек (гломерулонефрита — ГН, в первую очередь быстропрогрессирующего ГН — БПГН, практически у всех больных).

К настоящему времени опубликовано более 40 отдельных наблюдений ИЭ с наличием АНЦА, преимущественно к протеиназе-3 (ПР-3), реже к миелопероксидазе (МПО), и проведено 3 клинических исследования с целью установления частоты образования АНЦА у больных ИЭ и особенностей течения заболевания, ассоциированного с АНЦА [2—5]. Так, в 2013 г. в Китае [3] среди 161 больного ИЭ исследование АНЦА в сыворотке проведено у 39, у 13 (33%) они оказались положительными. При этом распределение больных с наличием АНЦА по полу оказалось одинаковым, значение пурпуры как преобладающего признака АНЦА-ИЭ не подтверждено (только у 15,4%), как и поражения почек (у 30,8%).

В аналогичном исследовании из Франции [4] частота выявления АНЦА у 109 больных составила 18%, отмечено преобладание мужчин (6:1) без существенных различий по другим клиническим признакам. В 2016 г. опубликованы результаты еще одного исследования из Франции [5], в котором среди 162 больных ИЭ АНЦА исследовали у 50 и получили положительный результат у 12 (24%). У этих больных по сравнению с больными без АНЦА отмечено несколько отличительных особенностей: более длительный период установления диагноза и длительности пребывания в стационаре, большая степень снижения массы тела и уровня альбумина в сыворотке крови, большая частота двухклапанного поражения сердца. Кроме того, отмечена тенденция к увеличению частоты поражения почек (соответственно 58 и 26%; р<0,08). При этом не выявлено достоверных различий в группах по полу, возрасту, частоте кожного геморрагического синдрома (пурпуры).

Механизмы образования АНЦА у пациентов с ИЭ недостаточно ясны. Считают, что АНЦА, ассоциированные с инфекцией, могут быть следствием дисфункции иммунной системы в ответ на микробные пептиды, что ведет к аутоантигенной активации, молекулярной мимикрии между патогенными микроорганизмами и собственными антигенами (АГ), формированию нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs), взаимодействию патогенных микроорганизмов с Toll-подобными рецепторами (TLRs).

Более ранней является концепция образования АНЦА при ИЭ в результате аутоантигенной комплементарности, обусловливающей нарушение толерантности к АНЦА-АГ [6]. В частности, установлено, что Staphylococcus aureus и Entamoeba histolytica обладают пептидной гомологией с ПР-3 и способны вызывать аутоантительный ответ [5, 7].

Согласно современным представлениям механизм развития АНЦА при ИЭ включает несколько этапов взаимодействия микробов и нейтрофилов: 1) антитела к мембранному гликопротеину 2-го типа, ассоциированному с лизосомами — LAMP-2 (гликозилированный белок, экспрессированный на мембране гранул нейтрофилов, содержащих ПР-3 и МПО), перекрестно реагируют с адгезивным белком бактерий Fim-H [8], который определяется во многих грамотрицательных бактериях; 2) анти-LAMP-2 АНЦА благодаря молекулярной мимикрии взаимодействуют [9] с грамотрицательными бактериями (содержащими Fim-H); 3) формирование NETs (нетоз) ведет к усилению синтеза в нейтрофилах протеинов с антимикробными свойствами, в том числе ПР-3 и МПО; 4) большое значение при этом имеют TLRs (гипометилирование бактериальной ДНК с участками лигандов для TLRs in vitro вызывает усиление продукции АНЦА B-лимфоцитами) [5].

Таким образом, анализ приведенных данных литературы свидетельствует, что сочетание ИЭ с АНЦА патогенетически обосновано и способствует полиморфизму клинической картины ИЭ, затрудняя его дифференциальную диагностику с АНЦА-васкулитами. При этом своевременное распознавание сочетанного с АНЦА варианта ИЭ важно в практическом отношении, поскольку может определять иной подход к ведению этих больных, отличающийся от классической тактики лечения ИЭ только антибактериальными средствами, особенно при развитии тяжелого поражения почек.

Клиническое наблюдение. Больной 57 лет. Из анамнеза известно, что за полгода до госпитализации в нашу клинику перенес пневмонию, лечился в стационаре антибиотиками (амоксициллином, роцефином). Вскоре после выписки появились боли в суставах, геморрагические высыпания на нижних конечностях, при амбулаторном обследовании выявлены анемия, мочевой синдром (протеинурия — ПУ 1 г/сут), повышение уровня креатинина в сыворотке крови (УКСК) до 164 мкмоль/л.

При поступлении в клинику предъявлял жалобы на отеки лица, рук, головные боли, эпизоды повышения артериального давления (АД), одышку при умеренной физической нагрузке, геморрагические высыпания на коже голеней, выраженную слабость. При обследовании: температура тела 36,7 °С, бледность кожных покровов, на предплечьях и голенях — мелкоточечные геморрагические высыпания, пастозность голеней, АД 140/60 мм рт.ст., при аускультации — диастолический шум в точке Боткина—Эрба. Лабораторные показатели: анемия (гемоглобин 104 г/л) без сдвигов в лейкоцитарной формуле, СОЭ 17 мм/ч, ПУ до 2 г/сут, эритроцитурия — ЭУ (сплошь в п/зр), почечная недостаточность — ПН (УКСК 2,1 мг/дл); неопределяемый уровень комплемента (0 гем. ед.), повышение уровня ревматоидного фактора — РФ (625 Мед/мл при норме <20 Мед/мл). В круг дифференциального диагноза входили в первую очередь ИЭ и системные васкулиты. Проведено подробное иммунологическое исследование спектра антител: антинуклеарный фактор, антитела к ДНК, антитела к кардиолипинам — отрицательные, выявлено повышение титра АНЦА к ПР-3 (ELISA-тест: 27,1 ед/мл при норме <5 ед/мл). При троекратном посеве крови рост микрофлоры не выявлен. При эхокардиографии на аортальном клапане (АК) обнаружены вегетации лентовидной формы, пролабирующие в выходной тракт левого желудочка, аортальная недостаточность II степени.

На основании полученных клинических данных установлен диагноз: ИЭ с поражением АК и системными проявлениями (ГН, ПН). Учитывая отрицательный результат бактериологического исследования крови, больному назначили эмпирическую терапию антибиотиками широкого спектра из группы цефалоспоринов по стандартной схеме. Однако, несмотря на проводимую в течение 2 нед терапию, отмечено прогрессирование аортальной недостаточности, развился нефротический синдром (ПУ 4 г/сут, гипоальбуминемия 3,1 г/л), УКСК повысился до 2,5 мг/дл. Учитывая неэффективность антибактериальной терапии, сохраняющиеся крупные, подвижные вегетации на АК с высоким риском развития тромбоэмболий, больного перевели в Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева, где выполнили протезирование АК. В послеоперационном периоде наблюдалось нарастание ПН (УКСК достиг 3,6 мг/дл), выявлено дальнейшее повышение титра антител к ПР-3 почти в 20 раз выше нормы. Это послужило основанием для пересмотра взгляда на природу поражения почек у больного: наблюдаемое быстрое прогрессирование ГН (развился БПГН) расценено как связанное с сопутствующей гиперпродукцией АНЦА (ГН, ассоциированный с АНЦА — АНЦА-ГН). Начата активная иммуносупрессивная терапия — внутривенные инфузии преднизолона (ПЗ) по 1000 мг 3 раза и внутрь 40 мг/сут. Отмечена положительная динамика в виде уменьшения ПУ, ЭУ, снижения УКСК, титра антител к ПР-3, при этом обострение (рецидива) ИЭ не выявлено. В течение последующего года пациент принимал ПЗ внутрь в поддерживающей дозе 15 мг/сут. В настоящее время определяется минимальный мочевой синдром, умеренное повышение УКСК (1,6 мг/дл).

Основной проблемой диагностики в данном наблюдении явилось определение природы поражения почек — постинфекционный иммунокомплексный ГН или АНЦА-ГН; именно этим определялся индивидуализированный подход к ведению больного. Диагноз достоверного ИЭ не вызывал сомнения, несмотря на отсутствие лихорадки, отрицательные результаты бактериологического исследования крови, поскольку имелся основной его критерий — вегетации на АК, пролабирующие в выходной тракт левого желудочка. Это подтверждалось клиническими признаками поражения АК — выслушивание диастолического шума в точке Боткина—Эрба, большим пульсовым давлением в сочетании с кожным геморрагическим синдромом, анемией, повышенным уровнем Р.Ф. Отличием от классического ИЭ служило пятикратное увеличение концентрации антител к ПР-3 в дебюте заболевания наряду с тяжелым поражение почек (высокая ПУ, ЭУ, ПН).

По современным представлениям поражение почек у больных ИЭ отличается разнообразием клинико-морфологических форм с вовлечением клубочкового и трубочкового аппаратов, среди которых возможно развитие БПГН. Различают следующие варианты поражения почек при ИЭ: инфаркт, абсцесс почки; ГН (острый, БПГН, хронический постинфекционный), острый канальцевый некроз, острый кортикальный некроз, острый тубулоинтерстициальный нефрит, хронический тубулоинтерстициальный нефрит, в том числе лекарственный.

Для уточнения характера поражения почек при ИЭ важную роль имеет исследование морфологической картины почечной ткани. Однако в клинической практике биопсия почек при ИЭ выполняется крайне редко (как и в нашем случае), в связи с частой сопутствующей сердечной недостаточностью и нарушениями в системе гемостаза, свойственными этим больным.

Первое крупное морфологическое исследование почек при ИЭ принадлежит ученым из Великобритании [10], которые проанализировали 62 образца почечной ткани больных ИЭ — 20 прижизненных биоптатов почки и 42 полученных при аутопсии. Наиболее часто определялись инфаркты почек (30,6%) и острый ГН (25,8%). При этом острый ГН в большинстве случаев был представлен не традиционным иммунокомплексным постинфекционным ГН, а «васкулитом-гломерулонефритом» (васкулит-ГН) — по данным биопсии почки у 6 из 9 больных, при аутопсии у 5 из 7. Термин «васкулит-ГН» использован авторами для совокупного обозначения острого ГН с полулуниями, фокально-сегментарного некротизирующего ГН с полулуниями, фокального эмболического Г.Н. При этом отличительными морфологическими признаками «васкулита-ГН» считали повреждения клубочков почек с различным числом тромбов, разрывы петель клубочков и скопление клеток в пространстве Боумена—Шумлянского — «полулуния»; васкулит капилляров клубочка; отсутствие морфологически значимых отложений иммунных депозитов в клубочках.

По современным представлениям, этот тип морфологической картины поражения почек соответствует «pauci-immune» (малоиммунному ГН), который известен также как АНЦА-ГН.

В другом крупном клинико-патологическом исследовании [11] проанализированы 49 образцов почечной ткани от пациентов с ИЭ, имевших клинические признаки острого повреждения почек. Наиболее частыми морфологическими признаками у этих больных оказались некротизирующий ГН с полулуниями (53%) и эндокапиллярный пролиферативный ГН (37%). Исследование АНЦА проведено у 29 больных этой группы, из них положительные результаты получены у 7 (28%). Авторы этого исследования, как и предыдущего, делают вывод, что преимущественной формой ГН при ИЭ является некротизирующий ГН с полулуниями, т. е. фактически та форма ГН, которая характерна для АНЦА-васкулита.

У представленного нами больного в острый период заболевания поражение почек рассматривали как патогенетически связанное с ИЭ (постинфекционный иммунокомплексный ГН) и основное внимание уделяли антибактериальной терапии. Однако ожидаемого эффекта на почечные проявления не получено, как и после радикального удаления инфицированного клапана. Напротив, наблюдалось дальнейшее нарастание ПУ, ЭУ и быстрое прогрессирование ПН, т. е. отмечена картина БПГН, чему сопутствовало увеличение концентрации АНЦА к ПЗ-3 в 20 раз выше нормы. Это давало основания расценить поражение почек у больного как ГН, связанный с АНЦА (несмотря на отсутствие морфологического исследования), и назначить активную иммуносупрессивную терапию, включая высокие дозы ПЗ внутривенно. Хороший эффект терапии со значительным улучшением функции почек и купирование мочевого синдрома служат косвенным подтверждением высказанной концепции генеза ГН у больного. При этом данное наблюдение демонстрирует важность выделения форм АНЦА-ИЭ.

В настоящее время с учетом актуальности проведения дифференциального диагноза между первичными АНЦА-васкулитами и другими заболеваниями, сопровождающимися повышением уровня АНЦА, предложены критерии отличия таких АНЦА-васкулитов и ИЭ, положительного по АНЦА (см. таблицу) [12]. Гипокомплементемия и обнаружение пролиферативного ГН при биопсии почек подтверждает инфекционную этиологию ГН, при этом назначение антибактериальной терапии, как правило, приводит к ремиссии поражения почек при условии излечения ИЭ. У больных ИЭ в отсутствие эффекта от антибактериальной терапии, особенно при прогрессировании ГН и ПН, можно предполагать преимущественную роль АНЦА в поражении почек — АНЦА-ГН. Диагностика АНЦА-ГН, в том числе БПГН, обусловливает необходимость изменение тактики ведения больного с назначением иммуносупрессивной терапии, объем которой зависит от варианта поражения почек.

Таким образом, на основании имеющихся в настоящее время данных можно утверждать следующее: сочетание ИЭ с АНЦА наблюдается у 18—33% и имеет большое прогностическое значение; обнаружение инфекционно-индуцированных АНЦА при наличии признаков васкулита мелких сосудов у больных ИЭ может вести к диагностическим ошибкам и затруднять лечение; диагноз ИЭ всегда должен рассматриваться у больных, имеющих «классический» дебют васкулита; иммуносупрессивная терапия АНЦА-ГН у больных ИЭ решается индивидуально и может улучшить прогноз заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.