В настоящее время LASIK является наиболее распространенным в мире хирургическим вмешательством, выполняемым с целью коррекции аномалий рефракции. Ежегодно количество операций такого типа достигает 650 000 в США и 720 000 в странах Европейского Союза [1, 2].

Технической особенностью выполнения LASIK является формирование роговичного лоскута с помощью микрокератома или фемтосекундного лазера, что сопровождается пересечением нервных волокон, иннервирующих роговицу. Следующая за формированием роговичного лоскута абляция поверхностных слоев стромы также ведет к повреждению нервных волокон, которые распространяются в поверхностной трети стромы глубже интерфейса лоскут—роговица [3]. В связи с этим в раннем послеоперационном периоде и до 1 года после операции наблюдается уменьшение плотности нервных волокон роговицы в зоне, ограниченной роговичным лоскутом [4], что соответствует сниженным показателям чувствительности роговицы у пациентов после LASIK [4, 5].

Кроме сенсорной функции, суббазальное нервное сплетение обеспечивает трофику и пролиферацию роговичного эпителия [6, 7], а также участвует в регуляции слезопродукции [7]. В связи с этим наиболее частым нежелательным последствием LASIK-ассоциированного повреждения роговичного нервного сплетения является синдром сухого глаза (ССГ). В ранние сроки после операции до 95% пациентов предъявляют жалобы, характерные для ССГ, при этом у 60% больных данные жалобы сохраняются более 1 мес [8]. Редукция симптомов ССГ в отдаленные сроки после LASIK связана с частичным восстановлением нервного сплетения роговицы (степень сохранности которого коррелирует с выраженностью некоторых симптомов ССГ) [9].

Текущие стандарты ведения пациентов после LASIK включают местное применение инстилляций глюкокортикостероидов и антибиотиков или их комбинированных форм в ранние сроки (7—14 сут). Одновременно с этим назначают жидкие лубриканты на срок не менее 1 мес. В случае персистирования симптомов сухого глаза позже 1 мес после операции применение лубрикантов пролонгируется вплоть до купирования симптоматики, при этом предпочтение отдается препаратам без консерванта.

Стимуляция регенерации нервных волокон в послеоперационном периоде могла бы сократить сроки восстановления иннервации роговицы и уменьшить соотношение пациентов с выраженными проявлениями LASIK-ассоциированного ССГ. Тем не менее текущие стандарты ведения пациентов после LASIK не включают препараты, действие которых было бы направлено на восстановление роговичного нервного сплетения.

Включение цианокобаламина в рацион питания продемонстрировало повышение функциональной активности сенсорных и моторных нервных волокон [10], что особенно выражено на фоне его дефицита, часто встречающегося в популяции [11]. В экспериментальных условиях стимулирующее действие цианокобаламина в отношении регенерации нервных волокон роговицы было показано на модели индуцированной эрозии роговичного эпителия [12]. Поэтому местное применение цианокобаламина может оказать положительное влияние на скорость восстановления нервного сплетения роговицы и купирование симптомов ССГ после LASIK, однако соответствующие клинические данные отсутствуют.

В настоящее время цианокобаламин одобрен для местного применения в составе лубрикантов, и единственный коммерчески доступный препарат такого типа — «Артелак Баланс» («Bausch&Lomb», Берлин, Германия), который предназначен для лечения ССГ. В связи с этим целью исследования была оценка эффектов местного применения цианокобаламинсодержащего лубриканта «Артелак Баланс» на проявления роговичной нейропатии и связанного с ней ССГ после LASIK в сравнении со стандартной терапией.

В исследование включены 115 человек, которым планировалось выполнение LASIK обоих глаз. Критериями включения были ношение мягких контактных линз не менее 5 лет, близорукость до 6,0 дптр, возраст 20—40 лет, критериями исключения — анамнестические данные об эпизодах аллергии или атопии, сопутствующая патология переднего или заднего сегмента глаза, травмы или оперативные вмешательства на органе зрения, использование сопутствующей терапии антигистаминными препаратами или β-блокаторами, либо местное использование любой капельной терапии в течение 6 мес до предполагаемой даты операции, наличие медицинских противопоказаний к выполнению LASIK.

В порядке включения в исследование пациентов последовательно распределяли по 3 группам. В 1-ю группу вошли 39 человек (15 мужчин и 23 женщины), которым проводили пролонгированную терапию — применяли лубрикант, содержащий цианокобаламин (Артелак Баланс), в течение 3 мес до операции (5 раз в день) и 1 мес после операции (5 раз в день); 2-ю группу составили 38 пациентов (18 мужчин и 20 женщин), получавших препарат, содержащий цианокобаламин (Артелак Баланс), в течение 1 мес после операции (5 раз в день), в 3-ю группу (контрольную) вошли 38 пациентов (22 мужчины и 16 женщин), которые проходили курс стандартной терапии, включавшей применение фиксированной комбинации дексаметазона и тобрамицина с момента окончания операции и до 10-го дня после нее (4 раза в день), а также применение жидкого лубриканта без консерванта на основе 0,15% раствора гиалуроновой кислоты, не содержащего цианокобаламин или какие-либо иные биологически активные компоненты, в течение 1 мес после операции (5 раз в день).

Исследование имело две контрольные точки для проведения обследования пациентов. Начальная контрольная точка за 90±10 дней до операции, конечная — 30±3 дня после операции. Основными критериями оценки в конечной контрольной точке были выраженность симптомов ССГ, чувствительность роговицы и соотношение пациентов, сохранивших потребность в применении лубрикантов.

Выраженность ССГ оценивали по следующим показателям в определенной последовательности: 1) осмолярности слезной пленки, 2) слезопродукции, 3) чувствительности роговицы.

Осмолярность слезной пленки измеряли с помощью чиповой системы одновременного забора и анализа электрического сопротивления образца слезы («TearLab Corp San Diego», Калифорния, США). Образец слезы объемом 50 нл забирали из нижнего слезного мениска за счет капиллярного эффекта одноразового наконечника. Осмолярность, выраженную в миллиосмолях на литр, оценивали сразу после забора слезы. Контроль качества с помощью тестовых карт проводили каждый день, контроль качества с помощью тестовых растворов — 1 раз в 3 нед в соответствие с инструкцией производителя. В качестве нормального показателя осмолярности слезной пленки принимали значение менее 316 мОсм/л [13].

Слезопродукцию оценивали с помощью теста Ширмера. Полоску фильтровальной бумаги (5×35 мм), загнутую на расстоянии 5 мм от края, помещали в нижний конъюнктивальный свод на уровне наружной трети глазной щели без анестезии. Тест проводили в течение 5 мин, пациент в это время находился в положении сидя с закрытыми глазами. Тест оценивали сразу после удаления тест-полоски из глазной щели. В качестве нормального показателя слезопродукции принимали значение более 15 мм/5 мин [13].

Чувствительность роговицы исследовали с помощью эстезиометра Кочета-Боннета («Luneau SA», Франция). Пациента обследовали в положении сидя до инстилляции каких-либо препаратов и проведения инвазивных диагностических процедур. В начале обследования использовали нейлоновую нить максимальной длины (60 мм), диаметром 0,12 мм. Конец нити направляли перпендикулярно поверхности роговицы в оптическом центре до соприкосновения с ней. Длину нити уменьшали на 5 мм после каждой попытки до появления у пациента ощущения инородного тела при соприкосновении с роговицей. После трехкратного использования теста среднее значение трех измерений применяли для анализа. Нормальным значением чувствительности роговицы в оптическом центре считали показатель более 50 мм [14].

Субъективную потребность в применении жидких лубрикантов выясняли в ходе беседы с пациентом только в конечной контрольной точке. Под потребностью в применении подразумевалось самостоятельное применение пациентом лубриканта не реже 4 раз в день, вызванное субъективными ощущениями дискомфорта. Под пролонгированным применением лубрикантов в рамках данного исследования подразумевали применение препаратов позже 1 мес после операции.

Жалобы, характерные для ССГ, также выясняли в ходе беседы с пациентом только в конечной контрольной точке. Положительным ответом считали сообщение о наличии характерных для ССГ субъективных ощущений (сухости и/или наличия инородного тела и/или жжения и/или неопределенного дискомфорта в конъюнктивальной полости), купировавшихся инстилляцией лубрикантов.

Таким образом, жалобы пациента, характерные для ССГ, не во всех случаях означали потребность в применении лубрикантов.

Все числовые данные, если не указано иное, представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Статистическую обработку результатов проводили в Statistica 10.0 («StatSoft Inc.», Tulsa, Оклахома, США). Однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) использовали для сравнения демографических данных, результатов теста Ширмера, осмолярности слезной пленки и показателей чувствительности роговицы в начальной контрольной точке. Статистический анализ для выявления различий между показателями групп проводили одновременно для трех групп (ANOVA). Для сравнения результатов теста Ширмера, исследования осмолярности слезной пленки и показателей чувствительности роговицы между группами в конечной контрольной точке использовали критерий Уилкоксона; χ²-тест использовали для сравнения гендерного соотношения исследуемых групп, соотношения пациентов с потребностью в длительном применении лубрикантов и жалобами, характерными для ССГ. Порогом статистической значимости считали p, равное 0,05.

Средний возраст в 1-й группе составил 28,6±8,1 года, во 2-й — 25,1±5,6 года, в 3-й — 27,4±6,5 года. Различия по возрасту и гендерному составу между группами не выявлены (соответственно р (3xANOVA) =0,18 и р (χ²-тест) =0,23).

Различия по слезопродукции, осмолярности слезной пленки и чувствительности роговицы между группами в начальной контрольной точке также не выявлены (см. таблицу).

Через 30 сут после операции слезопродукция в 1-й группе (16,8±2,1 мм) была статистически значимо больше, чем в 3-й группе (13,2±3,4 мм), однако между значениями 2-й (14,1±3,3 мм) и 3-й группы статистически значимые различия отсутствовали (рис. 1).

Через 30 сут после операции статистически значимые различия осмолярности слезы между группами отсутствовали (р (3xANOVA) =0,23). При этом во всех трех группах средние значения осмолярности были в рамках нормальных значений (300,4±14,2; 305,1±11,8 и 304,1±12,2 мОсм/л соответственно в 1, 2 и 3-й группах.

Через 30 сут после операции чувствительность роговицы в 1-й группе (37,7±3,1 мм) была статистически значимо больше, чем в 3-й группе (32,4±2,2 мм), однако между показателями 2-й (34,5±2,9 мм) и 3-й группы статистически значимые различия отсутствовали (рис. 2).

Статистически значимое снижение потребности в использовании лубрикантов было выявлено в 1-й группе (38,5%) по сравнению с таковой в 3-й группе (63,2%). Во 2-й группе (52,6%), несмотря на меньшее количество пациентов, сохранивших потребность в использовании лубрикантов, статистически значимых отличий от показателя контроля выявлено не было (рис. 3).

Статистически значимое снижение соотношения пациентов с жалобами, характерными для ССГ, было выявлено в 1-й группе (51,3%). Во 2-й группе, несмотря на меньшее количество пациентов с указанными жалобами (68,4%), статистически значимых отличий от показателя контроля выявлено не было (76,3%) (рис. 4).

По результатам данного исследования, включение цианокобаламина в состав местной послеоперационной терапии у пациентов с высоким риском развития ССГ после LASIK снижает выраженность жалоб, характерных для ССГ, и потребность в длительном использовании лубрикантов через 1 мес после выполнения операции.

Включение лубриканта с цианокобаламином в план предоперационной подготовки в виде 3-месячного курса и цианокобаламина в состав местной послеоперационной терапии у пациентов с высоким риском развития ССГ после LASIK снижает выраженность симптомов и жалоб, характерных для ССГ, а также потребность в длительном использовании лубрикантов в послеоперационном периоде по сравнению с результатами обычной послеоперационной терапии.

Терапевтический эффект лубрикантов при ССГ основан на повышении стабильности и снижении осмолярности слезной пленки [13]. Это ведет к редукции эпителиопатии и купированию местного воспаления, вызванного гиперосмолярностью, и последующему частичному купированию симптоматики [13]. Лубриканты представляют собой заместительную терапию, и в большинстве случаев прекращение их применения ведет к возвращению симптомов. Однако в случае ССГ, ассоциированного с LASIK, полная отмена лубрикантов возможна в отдаленные сроки после операции, так как одним из главных этиологических факторов ССГ в этом случае является денервация роговицы. В обычных условиях для регенерации нервного сплетения необходимо до 6 мес — срок, после которого большинство пациентов уже не нуждаются в заместительной терапии лубрикантами. Тем не менее существует категория пациентов с тяжелыми проявлениями LASIK-ассоциированного ССГ, у которых симптомы могут сохраняться до 1 года и более.

Стимуляция регенерации нервного сплетения потенциально может сократить средние сроки купирования ССГ после LASIK, а также уменьшить тяжелые проявления ССГ, при которых требуется длительное применение лубрикантов. Частично это подтверждается результатами настоящего исследования.

В условиях эксперимента было показано положительное влияние цианокобаламина на реиннервацию роговицы у животных [12]. На модели индуцированной эпителиальной эрозии местное применение раствора, содержащего 0,05% цианокобаламин, 0,5% таурин и 0,5% гиалуронат, продемонстрировало более ранние сроки заживления эпителиальной раны и более высокие темпы реиннервации роговицы по сравнению с результатами у животных, у которых применяли раствор, содержащий только 0,5% таурин и 0,5% гиалуронат [12].

Наша работа впервые демонстрирует положительный эффект лубриканта, содержащего цианокобаламин, на течение LASIK-ассоциированного ССГ за счет модулирования реиннервации роговицы у человека, что подтверждается различиями показателей чувствительности роговицы исследуемых групп и соотношением пациентов с симптомами ССГ.

Во 2-й группе различия слезопродукции, осмолярности слезы и чувствительности роговицы имели недостоверный характер при сравнении с аналогичными показателями контрольной группы, хотя абсолютные значения слезопродукции и чувствительности роговицы были выше, чем в контроле (3-я группа). Вероятно, это объясняется малым сроком наблюдения, в течение которого кумулятивный нейротрофический эффект не достигает порога статистической значимости. Через 1 мес после операции во всех трех группах значительное соотношение пациентов нуждалось в пролонгированном применении лубрикантов (38,5—63,2%), что сопоставимо с показателями в исследовании E. Yu и соавт. [8]. При этом соотношение пациентов, нуждающихся в пролонгированном применении лубрикантов, в 1-й группе было меньше, чем в контроле (p=0,03). У этой части больных применение цианокобаламинсодержащего лубриканта может быть продолжено на срок до купирования симптомов ССГ (до 6 мес). Результаты пролонгированной терапии цианокобаламином у пациентов после LASIK заслуживают дополнительного изучения.

Статистически значимые различия в слезопродукции и чувствительности роговицы были выявлены при сравнении показателей 1-й (пролонгированная терапия) и 3-й (контрольной) групп. Наиболее вероятно, это связано с использованием цианокобаламинсодержащего лубриканта, в том числе в рамках предоперационной подготовки. Ни 1-я, ни 2-я группа статистически значимо не отличались от контроля показателями осмолярности слезной пленки, что соответствует результатам, полученным ранее другими исследователями [15].

В данное исследование были включены лица с высоким риском развития LASIK-ассоциированного ССГ (длительное применение контактных линз является фактором риска развития ССГ после LASIK [5]), что подтверждается сниженными показателями чувствительности роговицы и близкими к пороговым значениями слезопродукции. В основе этого лежит отягощение предварительно существующей нестабильности слезной пленки, эпителиопатии и роговичной нейропатии операционной травмой. По результатам дооперационной оценки слезопродукции и чувствительности роговицы, среди лиц, соответствующих критериям включения/исключения нашего исследования, распространены некоторые симптомы ССГ и ассоциированная роговичная нейропатия. Предоперационное применение лубрикантов стабилизирует слезную пленку, снижает выраженность эпителиопатии и поэтому может уменьшать тяжесть симптомов ССГ у пациентов до операции. Кроме того, дополнительное введение цианокобаламина, вероятно, позволяет снизить вклад предварительно существующей нейропатии в развитие LASIK-ассоциированного ССГ. Поэтому применение цианокобаламинсодержащего лубриканта в рамках предоперационной подготовки оказывает более выраженный эффект на послеоперационный ССГ.

Значительная часть пациентов — кандидатов на лазерную коррекцию зрения — носители мягких контактных линз. В большом числе случаев потребность в лазерной коррекции зрения связана с неудовлетворительной переносимостью контактной коррекции, что также указывает на наличие ССГ или эпителио- и нейропатии, ассоциированных с ношением контактных линз. Таким образом, данное исследование демонстрирует положительный результат применения цианокобаламинсодержащего лубриканта у этой группы пациентов перед LASIK. Кроме того, предоперационная подготовка важна у пациентов с отягощенным анамнезом, например у лиц с болезнью Шегрена, как это показано I. Toda и соавт. [16].

Некоторые симптомы ССГ, в частности осмолярность слезы, могут иметь существенное значение для прогнозирования рефракционного результата, так как эти факторы определяют вариабельность показателей кератометрии [17]. При этом предоперационная терапия лубрикантами может оказаться полезной и сделать исходы рефракционной хирургии более прогнозируемыми. Послеоперационная стабильность слезной пленки и скорейшее купирование симптомов ССГ важны не только для облегчения субъективных ощущений, но и для быстрого достижения максимальных функциональных результатов.

Среди ограничений данного исследования можно отметить неслепой дизайн и отсутствие оценки морфологии нервного сплетения роговицы, так как последнее позволило более однозначно говорить о влиянии цианокобаламина на регенерацию нервного сплетения. Кроме того, в исследовании не оценивается широко используемый в клинической практике показатель стабильности слезной пленки — время разрыва слезной пленки с окрашиванием флюоресцеином. Однако, по данным ряда исследований, резюмированных в отчете Research Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop 2007 [13], данный тест обладает одним из самых низких (среди других тестов в диагностике ССГ) показателей специфичности (62%) и прогностической ценности положительного результата (25%). В связи с этим тест времени разрыва слезной пленки следует с осторожностью применять в рамках исследований на относительно малых выборках, по этой причине он не был использован в данной работе. В исследовании отсутствует группа контроля для сравнения пролонгированного применения лубриканта (т.е. группа лиц, у которых не содержащий цианокобаламин препарат применялся до операции в течение 3 мес), однако включение в дизайн исследования дополнительной группы не требуется для подтверждения выводов, указанных в работе.

Применение цианокобаламинсодержащего лубриканта в предоперационном периоде продолжительностью до 3 мес и включение цианокобаламина в состав терапии после LASIK способствует более быстрому послеоперационному восстановлению чувствительности роговицы и купированию симптомов LASIK-ассоциированного ССГ по сравнению со стандартной послеоперационной терапией.

Описанный подход может оказаться полезным для пациентов с высоким риском развития LASIK-ассоциированного ССГ, в частности для лиц с длительным ношением мягких контактных линз.