Тромбоокклюзивные заболевания сетчатки занимают одно из ведущих мест среди причин слабовидения и слепоты во всем мире. Традиционными системными факторами риска ретинальных сосудистых окклюзий являются: артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет, гиперлипидемия, нарушения ритма сердца, сосудистый церебральный инсульт, повышенная вязкость крови [1]. В последние годы многие авторы отводят важную роль в развитии окклюзий сетчатки тромбофилическим состояниям, к которым принадлежит антифосфолипидный синдром (АФС) [2—5]. АФС — клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся артериальными и/или венозными тромбозами любой локализации и невынашиванием беременности, в основе которых лежит гиперпродукция антифосфолипидных антител (аФЛ), приводящая к активации механизмов сосудистого повреждения и тромбообразования [6].

По данным многих авторов, аФЛ обладают мощным прокоагулянтным потенциалом, который опосредуется их способностью воздействовать на ряд ключевых механизмов, принимающих участие в регуляции свертывания крови. Однако циркуляция аФЛ не всегда приводит к развитию тромботических осложнений. Для объяснения причин развития тромбозов у больных с аФЛ R. Roubey выдвинул гипотезу «двойного удара» [7]. Согласно этой гипотезе, циркулирующие аФЛ («первый удар») создают в организме гиперкоагуляционное состояние, реализующееся при наличии дополнительных факторов риска («второй удар»), которыми могут быть возраст, беременность, курение, прием пероральных контрацептивов, обезвоживание, хирургические операции и особенно врожденные тромбофилии, играющие роль локальных триггеров тромбообразования.

Происхождение аФЛ до конца не ясно. Предполагают, что синтез аФЛ имеет генетическую основу, учитывая, в частности, взаимосвязь между развитием АФС и антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA), а также представленные в литературе случаи АФС у членов одной семьи [8]. В качестве этиологического момента рассматривают активацию латентной бактериальной или вирусной инфекции, в основе которой лежит феномен «молекулярной мимикрии» антигенных детерминант инфекционных агентов и кофактора фосфолипидов β2-гликопротеина-I (β2-ГП-I). Семейство аФЛ чрезвычайно гетерогенно, что определяется различной химической и структурной специфичностью антигенных детерминант, против которых эти антитела направлены. Фосфолипиды являются основным структурным компонентом клеточных мембран и митохондрий эндотелия, тромбоцитов, эритроцитов, нейронов, клеток трофобласта, а также играют важную роль в процессах свертывания крови.

Для диагностики АФС в клинической практике необходимо определять в сыворотке крови антитела к кардиолипину (аКЛ) и кофактору β2-ГП-I, а также «волчаночный антикоагулянт» (ВА). Лабораторная диагностика АФС должна проводиться не менее 2 раз с интервалом не менее 12 нед [9].

АФС был первоначально описан в рамках системной красной волчанки (СКВ), а затем и в виде первичной аутоиммунной тромбофилии, что дало основание для выделения двух основных клинических вариантов АФС — вторичного и первичного. Если течение системного заболевания соединительной ткани (чаще всего СКВ, а также ревматоидного артрита, болезни Шегрена, склеродермии, системных васкулитов и др.) осложняется тромбозами и при этом выявляются циркулирующие аФЛ, следует диагностировать вторичный АФС (ВАФС) [10]. Первичный АФС (ПАФС) рассматривают как самостоятельную нозологическую форму и диагностируют при отсутствии признаков системного или другого заболевания. Особым клиническим вариантом АФС является катастрофический АФС, представляющий собой острую тромботическую окклюзию сосудов микроциркуляторного русла не менее 3 органов одновременно, возникающую за короткий период (от нескольких часов до 7 дней) и приводящую к развитию полиорганной недостаточности с летальным исходом в 50% случаев. Особенностью АФС является молодой возраст пациентов [2—4, 9, 10]. АФС чаще встречается у женщин. В отличие от большинства тромбофилий, связанных с дефицитом естественных антикоагулянтов и приводящих к развитию венозных тромбозов, АФС характеризуется как венозными, так и артериальными тромбозами в сосудах любого калибра, включая систему микроциркуляторного русла (МЦР). Это приводит к ишемическому повреждению различных органов, формируя полиморфную клиническую картину АФС.

Сосуды МЦР глаза являются такой же мишенью тромбообразования при АФС, как и сосуды любой другой локализации. АФС является редкой причиной вазоокклюзивной ретинопатии (от 0,2 до 8%, по данным большинства исследователей), но он ассоциируется с системностью сосудистого поражения, характеризуется неблагоприятным зрительным и жизненным прогнозом [2—4]. Роль АФС в развитии глазной сосудистой окклюзии возрастает у пациентов молодого возраста (менее 45 лет) в отсутствие традиционных сосудистых факторов риска. Окклюзии сосудов глаза возможны в дебюте заболевания, поэтому важна роль своевременной и эффективной офтальмологической, в том числе функциональной, диагностики с помощью современных электрофизиологических методов исследования.

В нашей предыдущей работе [11] с помощью метода мультифокальной электроретинографии (мф-ЭРГ) обнаружено угнетение биопотенциала сетчатки пациентов с АФС. Было показано, что наиболее информативным методом диагностики топографии биоэлектрической активности сетчатки пациентов с АФС-ассоциированными ретинальными окклюзиями является поквадрантный анализ мф-ЭРГ, который позволяет выявить патологические изменения соответственно площади сосудистого поражения. В доступной нам литературе нам не удалось найти описания электрофизиологических исследований сетчатки пациентов с АФС другими авторами.

Также ранее нами совместно с соавторами с помощью метода цветового допплеровского картирования (ЦДК) сосудов глаза и орбиты были получены данные ухудшения локальных гемодинамических показателей, подтверждающие, что поражение органа зрения при АФС носит ишемический характер [12]. Поэтому для электрофизиологического исследования сетчатки пациентов с АФС представляется актуальным использование методов, позволяющих выявить наличие ишемического повреждения, а также сравнение выявленных функциональных и локальных гемодинамических показателей.

Цель исследования — оценить функциональное состояние сетчатки пациентов с АФС с использованием различных видов ЭРГ.

Обследованы 56 пациентов с установленным диагнозом АФС, из которых 34 с ПАФС, 22 с ВАФС при СКВ. Среди пациентов было 46 женщин и 10 мужчин в возрасте от 18 до 66 лет (средний возраст составил 36,5±10 лет). Все больные АФС наблюдались совместно с клиникой нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева 1МГМУ им. И.М. Сеченова. Диагноз АФС устанавливали в соответствии с международными диагностическими критериями АФС, принятыми в 2006 г. [13]. Контрольная группа состояла из 50 практически здоровых лиц соответствующего возраста.

В исследование были включены больные с достоверным АФС, имевшие сочетание по меньшей мере одного клинического (сосудистый тромбоз или синдром потери плода) и одного лабораторного (выявление аКЛ и/или анти-β₂-ГП-I-антител в средних или высоких титрах и/или ВА повторно с интервалом не менее 12 нед) критерия АФС.

«Внеглазные» клинические проявления АФС в исследуемой группе были представлены: венозными тромбозами у 22 больных, артериальными тромбозами — у 55, акушерской патологией — у 37 из 46 женщин. Таким образом, в группе обследованных больных преобладали артериальные тромбозы, у 1/3 пациентов было сочетание артериальных тромбозов с венозными. Среди венозных тромбозов преобладали рецидивирующие тромбозы глубоких вен голеней. Артериальные тромбозы были представлены поражением сосудов головного мозга, почек, сердца, кожи и артерий нижних конечностей. Акушерская патология включала невынашивание беременности и раннюю преэклампсию.

Анализ серологических маркеров АФС в исследуемой группе показал, что у большинства пациентов (50 человек) было выявлено диагностическое повышение титра аКЛ, ВА был обнаружен у 20 пациентов. Сочетание высокого титра аКЛ и ВА отмечено у 15 пациентов, из которых 4 имели АФС-ассоциированное поражение органа зрения. Среди антикардиолипиновых антител преобладали аКЛ класса IgG — у 49 пациентов.

Помимо стандартного офтальмологического исследования, проводили ЭРГ — регистрацию общей ЭРГ (о-ЭРГ) и осцилляторных потенциалов (ОП), регистрацию локальной макулярной ЭРГ (м-ЭРГ) с помощью диагностического компьютеризированного комплекса «Электроретинограф» фирмы МБН (Москва). Для регистрации использовали роговичные циркулярные электроды, вмонтированные в линзу-присоску, со встроенной оптической системой и светодиодами модели К.В. Голубцова, В.И. Говардовского, А.М. Шамшиновой (Шамшинова А.М. и др., 1989); для стимуляции всей области сетчатки — белый светодиод и матовое переднее стекло, рассеивающее свет; для стимуляции центральной области сетчатки — красный светодиод. о-ЭРГ регистрировали после 3—5 мин темновой адаптации при использовании стимула длительностью 6 мс, стандартной яркости 3 кд/м², интервал между стимулами 5 с. Ответ регистрировали как результат 10 усреднений. Для оценки результатов ЭРГ были исследованы следующие параметры: амплитуда а-волны — от изолинии до первого негативного пика (в мкВ); амплитуда b-волны — от первого негативного пика до следующего за ним позитивного пика, (в мкВ); латентность а- и b-волн — время от начала стимуляции до пика этих волн. Для получения ОП регистрировали ЭРГ в первые минуты темновой адаптации при использовании стандартного белого стимула (3 кд/м²) с интервалом между стимулами 10 с, диапазоном полосы пропускания 0,5—300 Гц. Ответ регистрировали как результат 6 усреднений. С помощью математических фильтров 80—120 Гц из о-ЭРГ экстрагировали 7 позитивных и негативных пиков (четыре ОП), рассчитывали их амплитуды от пика до пика (0—1, 2—3, 4—5, 6—7) и индекс ОП (ИОП), представляющий собой среднее арифметическое значение амплитуд четырех осцилляций: ИОП = А1 + А3 + А5 + А7/n, где, А — амплитуда волн; n — количество волн. Исследование О.П., так же как и о-ЭРГ, входит в стандарт ISCEV (Международное общество клинических электрофизиологов зрения).

С помощью светодиода с красным светом излучения регистрировали биопотенциал области центральных 15° сетчатки. Частота стимуляции 1 Гц, длина волны λ 632 нм, 3-й уровень стимуляции соответствуют полунасыщающей яркости. Оценивали амплитуду и латентность а- и b-волн м-ЭРГ.

Светочувствительность исследовали с помощью компьютерного периметра «Периком» (Россия) и Octopus 101 («Interzeag AG», Швейцария). Флюоресцентную ангиографию глазного дна (ФАГД) проводили стандартным методом с использованием фундус-камеры Topcon EX-50 (Япония) 22 пациентам, которые не имели противопоказаний к исследованию (непереносимость флюоресцеина натрия, поливалентная аллергия, бронхиальная астма, почечная недостаточность, тромбофлебиты, беременность).

Статистическую обработку результатов проводили в пакете программ Microsoft Excel и Statistica.

В обследуемой группе тромбоокклюзивное поражение сетчатки было выявлено у 6 пациентов: тромбоз центральной вены сетчатки (ЦВС), окклюзия ветви центральной артерии сетчатки (ЦАС), окклюзия прекапиллярных артериол, окклюзия артериолы 2-го порядка и прекапиллярных артериол, множественные окклюзии артериол и венул 2—3-го порядка (у 2 пациентов). У 1 пациента 29 лет с циркуляцией ВА в сочетании с высокими титрами аКЛ множественные ретинальные окклюзии имели билатеральный симметричный характер. Частота окклюзивного поражения сосудов сетчатки, выявленного нами, согласуется с данными R. Kleiner и соавт. [4], обнаружившими сходные изменения в 8% наблюдений.

Во всех случаях тромбозы были подтверждены результатами ФАГД, при этом у 2 пациентов окклюзии не были выявлены офтальмоскопически, а у 1 пациента при проведении ФАГД обнаружена значительно большая площадь окклюзированных сосудов по сравнению с показателями офтальмоскопии. Наши данные подтверждают важность этого метода исследования у пациентов с АФС [4]. Наиболее частыми ангиографическими симптомами были сосудистые изменения в виде неравномерности заполнения сосудистого русла (чаще хориоидального) и повреждения ретинального пигментного эпителия (РПЭ) (наиболее часто в виде «окончатых» дефектов). Преобладание артериальной окклюзии преимущественно сосудов малого калибра соответствует результатам предшествующих исследований [9].

Большинство пациентов (52 человека) имели высокую остроту зрения — 1,0: без коррекции на обоих глазах — 27 пациентов, на одном глазу — 7 пациентов; с коррекцией на обоих глазах — 18 пациентов, на одном глазу — 7 пациентов. У 4 пациентов острота зрения была снижена: при тромбозе ЦВС — до 0,1 не корригируется (парный глаз — 1,0 без коррекции), при окклюзии ветви ЦАС — до 0,9 с коррекцией (парный глаз — 1,0 без коррекции), при множественной артериовенозной ретинальной окклюзии — до 0,8—0,9 с коррекцией.

При проведении компьютерной статической периметрии были выявлены секторальные дефекты поля зрения, зоны локальной световой депрессии в виде относительных скотом центральной и парацентральной областей поля зрения, снижение диффузной световой чувствительности.

Для оценки функциональной активности наружных и средних слоев периферических отделов сетчатки применяли о-ЭРГ, в которой а-волна отражает функциональную активность фоторецепторов сетчатки с доминирующим ответом палочковой системы, b-волна — преимущественно биполяров и клеток Мюллера (рис. 1, а).

Более чем у половины (70%) пациентов с АФС определялся субнормальный характер о-ЭРГ в виде достоверного уменьшения амплитуды а- и b-волн (p<0,05) (см. рис. 1, б). Показатели латентности обеих волн достоверно не отличались от таковых в контрольной группе (p>0,05). У 7 пациентов на обоих глазах зарегистрирована супернормальная о-ЭРГ, у 10 пациентов показатели о-ЭРГ были в пределах нормы. Полученные результаты от всех видов электроретинографического исследования мы сравнивали с показателями контрольной группы, отдельно — у пациентов АФС с окклюзиями и без окклюзий сосудов сетчатки. Анализ изменений о-ЭРГ показал субнормальный ее характер (достоверное снижение амплитуды обеих волн по сравнению с данными контроля) как в группе с ретинальными окклюзиями, так и в группе без окклюзий сосудов сетчатки (p<0,05). Медиана амплитуды обеих волн в сравниваемых группах достоверно не различалась (p>0,05) (табл. 1).

В нашей предыдущей работе совместно с соавторами при обследовании кровотока сосудов глаза и орбиты пациентов с АФС методом ЦДК было обнаружено ухудшение локальных гемодинамических показателей (снижение максимальной систолической (V_s) и минимальной диастолической скорости (V_d) кровотока, увеличение показателей индекса резистентности (RI) и пульсационного (PI)) у всех пациентов с этим заболеванием [12]. Наиболее выраженные патологические изменения гемодинамики наблюдались в ЦАС, задних коротких и длинных цилиарных артериях (ЗКЦА и ЗДЦА). Проведен статистический анализ показателей локальной гемодинамики по данным ЦДК и показателей биопотенциала сетчатки по данным о-ЭРГ у 24 пациентов, которым проводились оба исследования. В результате была обнаружена линейная зависимость между амплитудой b-волны субнормальной о-ЭРГ и показателем V_s в ЦАС, определенной методом ЦДК (к=0,8; p=0,0001 по непараметрическому коэффициенту корреляции Спирмена) (рис. 2). Таким образом, у пациентов с АФС снижение амплитуды b-волны о-ЭРГ достоверно связано со снижением максимальной скорости кровотока в ЦАС, что подтверждает ишемический характер поражения сетчатки при этом заболевании.

ОП представляют собой высокочастотные быстрые ритмические микроволны низкой амплитуды на восходящей части b-волны о-ЭРГ [14]. Предполагается, что происхождение ОП связано со сложными клеточными процессами во внутренних слоях сетчатки с участием амакриновых клеток. Поскольку клетки внутреннего плексиформного слоя сетчатки обладают высокой чувствительностью к гипоксии, снижение амплитуды ОП может отражать степень ишемии внутренних слоев сетчатки. Доказано, в частности, что ОП являются важным показателем функционального состояния сетчатки при глаукоме, характеризуя степень выраженности ишемических процессов в сетчатке и динамику их развития [14]. Поэтому мы использовали ОП в качестве индикатора состояния кровообращения сетчатки у пациентов с АФС.

У большинства пациентов (82%) регистрировался сниженный ИОП в сочетании с нарушением их конфигурации (рис. 3, б), у 7 пациентов был супернормальный ответ, у 3 — ИОП соответствовал норме (p<0,05) (см. рис. 3, а). Анализ полученных результатов показал достоверное снижение медианы ИОП у пациентов с АФС по сравнению с данными контрольной группы (p<0,05) (табл. 2).

Супернормальный характер ОП у части пациентов с АФС, возможно, обусловлен раздражающим действием различных медиаторов возбуждения, концентрация которых в сетчатке повышается при ишемических состояниях.

Таким образом, для большинства пациентов с АФС характерно изменение конфигурации ОП, а также снижение или реже — увеличение ИОП, что свидетельствует о развитии ишемического состояния сетчатки при АФС. В группе с окклюзиями наблюдалась тенденция к более выраженному снижению ИОП, причем эта разница приближалась к достоверной (p=0,06). Супернормальный характер общей ЭРГ и ОП наблюдался только у пациентов, не имеющих окклюзий сосудов сетчатки.

Для регистрации биоэлектрической активности центральной области сетчатки использовали метод м-ЭРГ, который позволяет оценить суммарный электрогенез макулярной области (рис. 4, а). У большинства пациентов (64%) м-ЭРГ была субнормальна (см. рис. 4, б) — анализ данных показал достоверное изменение всех показателей: снижение амплитуды и увеличение латентности а- и b-волн (p<0,05) как в группе с окклюзиями, так и без окклюзий сосудов сетчатки (p>0,05) (табл. 3). Примечательно, что в группе без ретинальных окклюзий все пациенты имели высокую остроту зрения. В группе с ретинальными окклюзиями наблюдалась тенденция к более выраженному изменению всех показателей компонентов м-ЭРГ, однако статистически недостоверная.

Можно предположить, учитывая особенности кровоснабжения центральной области сетчатки, что у пациентов с АФС более выраженное угнетение макулярного биопотенциала в сочетании с обширными зонами альтераций РПЭ по данным ФАГ, локальной депрессией световой чувствительности центральной и парацентральной областей сетчатки по данным компьютерной периметрии, обусловлено патологическими изменениями хориоидальной микроциркуляции. Данная гипотеза представляет собой предмет дальнейших научных исследований с использованием методов регистрации хориоидального кровотока у пациентов с АФС.

В нашей предыдущей работе, посвященной электрофизиологическому исследованию сетчатки пациентов с АФС методом мф-ЭРГ, при зональной дифференцировке было обнаружено достоверное угнетение ретинального биопотенциала в 3-м кольце мф-ЭРГ в группе без окклюзий сосудов сетчатки, а также в 4-м и 5-м кольцах у пациентов с окклюзиями сосудов сетчатки [11]. В остальных кольцах мф-ЭРГ в обеих группах не было получено достоверных различий медианы показателей плотности ретинального биопотенциала по сравнению с данными контрольной группы. В то же время у отдельных пациентов без окклюзий сосудов сетчатки наблюдалось статистически недостоверное снижение ретинального биопотенциала в центральном гексагоне и 2-м кольце мф-ЭРГ. Учитывая, что ответ сетчатки по данным м-ЭРГ (центральная зона с радиусом 15°) соответствует показателям 1, 2 и 3-го колец по данным мф-ЭРГ, отсутствие достоверных ассоциаций между изменениями м-ЭРГ и мф-ЭРГ в центральных кольцах в нашей работе, вероятно, можно объяснить небольшим количеством обследованных пациентов и неравномерной численностью сравниваемых групп.

Применение разных видов ЭРГ позволяет выявить не только локальные, но и генерализованные изменения ретинальной функции при АФС. Для пациентов с АФС, независимо от наличия ретинальных окклюзий, характерно угнетение биопотенциала большинства клеточных элементов сетчатки, связанное с ее ишемией. У более половины больных с АФС, несмотря на высокую остроту зрения, регистрируется выраженное снижение локального макулярного потенциала. Регистрация О.П. является чувствительным методом диагностики ишемического состояния сетчатки при АФС.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.С., Н.К.

Сбор и обработка материала: Т.С., Н.К., М.Б., И.В.

Статистическая обработка: Т.С.

Написание текста: Т.С.

Редактирование: В.Ш., Н.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.