Розацеа — хроническое идиопатическое воспалительное заболевание, которое преимущественно поражает кровеносные сосуды и сально-волосяные фолликулы центральной части лица (кожи щек, подбородка, носа, лба), а также глаза [1—3]. Характерные проявления розацеа включают различные комбинации кожных изменений в виде эритемы, телеангиэктазий, отеков, папул, пустул, ринофимы, повреждение глазной поверхности и мейбомиевых желез [4].

В работе J. Rolleston «A note on the early history of rosacea» прослежены первые упоминания о розацеа. В произведении Geoffrey Chaucer «Кентерберийские рассказы» автор упомянул о человеке с красным лицом и носом «картошкой» [5]. Еще одним упоминанием о розацеа является знаменитая картина Ghirlandaio 1480 г., которая находится в Лувре. Ghirlandaio описывает страдания пожилого мужчины, нежно прислонившегося к внуку. Художник не был врачом, но на картине изображена ринофима, которая спустя 400 лет была описана в медицинской литературе [6]. Первые описания розацеа в специализированных изданиях появились в ХIV веке и связаны с именем французского врача Guy de Chauliac, который назвал заболевание goutterose, что означало «розовая капля» [5]. Офтальмологические проявления розацеа не были описаны дерматологами, и только в 1864 г. Wise и Arlt описали конъюнктивит и кератит у этой категории больных [7]. Современный термин «розацеа» предложил в 1812 г. Thomas Bateman [5].

Распространенность офтальмологической формы заболевания весьма вариабельна. По некоторым данным, поражение органа зрения зарегистрировано у 6—50% больных розацеа [8].

По данным E. Lazaridou и соавт. у 33% пациентов с розацеа имеются офтальмологические симптомы [9], другие полагают, что у 58—72%. В дерматологических клиниках пациенты не всегда упоминают о глазных симптомах. У 90% лиц с офтальморозацеа кожные проявления могут быть незначительными или вовсе отсутствовать, что усложняет диагностику [2, 10]. Считается, что заболеваемость розацеа среди населения со светлой кожей (I и II фенотип по Фитцпатрику) более высокая, чем у людей азиатского и африканского происхождения [7, 11]. По данным литературы, 4% пациентов с диагностированной розацеа имеют африканское, латиноамериканское или азиатское происхождение [12]. G. Wise в одной из своих работ говорил: «rosacea probably does not occur in the Negro race» [13]. J. Browning и соавт. описали трех чернокожих пациентов с глазными проявлениями розацеа и утверждали, что диагностика была невозможна из-за расовой пигментации кожи, скрывающей характерные кожные проявления болезни, а вовлечение в патологический процесс глаз стало главным признаком при постановке диагноза [7].

P. Borrie распределил проявления розацеа следующим образом: у 20% пациентов имеются прежде всего глазные симптомы, у 27% — болезнь затрагивает как кожу, так и глаза, а у 53% — кожные изменения являются первыми симптомами заболевания [14]. По данным литературы, у 20% пациентов с офтальморозацеа глазные симптомы предшествовали кожным проявлениям [12, 15, 16]. Считается, что глазные признаки чаще обнаруживаются в возрасте 50—60 лет, распределение по полу одинаковое, в отличие от кожных субтипов [8, 14].

Национальным обществом розацеа США в 2002 г. была утверждена классификация заболевания, в которой было выделено 4 субтипа: эритемато-телеангиэктатическая розацеа, папуло-пустулезная розацеа, фиматозная розацеа, офтальмическая розацеа и только один морфологический вариант — гранулематозная розацеа [4].

Тяжесть глазной формы заболевания можно классифицировать следующим образом: легкая степень (блефарит), от легкой до умеренной (блефарит и конъюнктивальная инъекция), от умеренной до тяжелой (вовлечение роговицы с точечным кератитом, инфильтратами, язвами и васкуляризацией) и тяжелая степень (проявляется склеритом или кератитом с угрозой перфорации) [17].

Подобно кожной розацеа, офтальморозацеа имеет неясную этиологию. Однако применение аналогичной терапии при обоих субтипах приводит к положительному эффекту, что может свидетельствовать о схожем патогенезе [18].

Патофизиологический механизм офтальморозацеа изучен не до конца, и многие механизмы остаются неясными. Не мало научных исследований подтверждают изменения в сосудистой, иммунологической и нервной системах [19].

Роль воспаления поддерживается во многих работах. K. Barton и соавторы отметили повышение концентрации IL-1α в слезной пленке у пациентов с окулярной розацеа по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе [20]. L. Sobrin и соавторы выявили значительно большую активность MMP-9 (Matrix metalloproteinase-9 (желатиназа B), которая продуцируется эпителием роговицы) в слезе у больных с окулярным типом розацеа по сравнению с аналогичным параметром в контрольной группе [21]. O. Kari и соавторы обнаружили более высокую концентрацию коллагеназы — 2 (ММP-8) в слезной пленке у пациентов с офтальморозацеа, что отражает усиление воспалительной активности [22]. Известно, что воспалительные клетки активно экспрессируют ММР, такие как желатиназы (ММР-2 и 9), коллагеназы (MMP-1, 8 и 13) [16]. Воспалительные цитокины, уровень которых у пациентов с офтальморозацеа выше, способны разрушать эпителиальный слой роговицы и растворять коллаген и другие вещества в ее строме. MMP-8 (коллагеназа-2) представляет собой мощный протеолитический фермент, способный расщеплять коллаген I типа (основной тип коллагена роговицы) и коллаген III типа. Y. Yildirim и соавт. [3] в своем исследовании предположили, что воспалительная реакция и повышенная протеолитическая активность на глазной поверхности пациентов с окулярным типом розацеа могут способствовать изменению биомеханики роговицы. Исследование показало, что гистерезис роговицы и коэффициент резистентности были ниже у пациентов с окулярным типом розацеа по сравнению с аналогичными показателями в контроле. Авторы связывают нарушение биомеханических свойств роговой оболочки глаза с повышением концентрации ММР-8. Согласно этим исследованиям, можно предположить сходный механизм воспаления при развитии как кератоконуса, так и окулярной розацеа с точки зрения изменения биомеханики роговицы [3]. Также при исследовании слезной пленки, помимо повышения уровня MMP, обнаруживается снижение их тканевых ингибиторов [18]. Однако эти воспалительные маркеры являются неспецифичными и были обнаружены при других патологических изменениях. Так, уровень ММP-9 был увеличен у пациентов c осложнениями после трансплантации роговицы, а уровень IL-1 был значительно повышен у пациентов с синдромом «сухого глаза» [23]. В совокупности подтипы ММР играют важную роль в разрушении и ремоделировании тканей, возможно, дальнейшие научные исследования будут полезны для подбора целевых лекарственных препаратов.

К триггерным факторам розацеа относят алкоголь, кофеин, горячие напитки, шоколад, орехи, пряные продукты, а также определенные моющие средства, косметику, солнечное излучение, ветер, тепло, холод, высокую влажность, физический и эмоциональный стресс и др. [7, 12, 16]. Эти факторы инициируют воспалительные и иммунные реакции организма. Считается, что в развитии кожного воспалительного процесса при розацеа ключевую роль играют Toll-подобные рецепторы-2 (TLR-2) эпидермальных кератиноцитов. Их активация способствует индукции молекул: кателицидина, калликреина, ММР, активных форм кислорода, оксида азота (NO), цитокинов и хемокинов [11]. TLR-2 представитель семейства сигнальных паттерн-распознающих рецепторов, присутствующих на поверхности кератиноцитов, а также макрофагов. TLR-2 в кератиноцитах повышает активность сериновой протеазы KLK-5. KLK-5 — фермент-активатор антимикробного пептида кателицидина (LL-37) [16]. Согласно исследованиям M. Ueta и S. Kinoshita, TLR-3 является наиболее выраженным Toll-подобным рецептором в эпителиальных клетках глазной поверхности [24]. Другие авторы продемонстрировали, что TLR-3 активирует экспрессию hCAP-18 (неактивный предшественник LL-37) [25]. Концентрации LL-37 и KLK-5 повышены при розацеа, и предполагается, что это является фактором, усиливающим воспалительный каскад. LL-37 также вызывает увеличение уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), приводящее к неоангиогенезу [16, 26, 27]. В недавнем исследовании A. Vieira и соавторов было изучено влияние сульфатирования и фукозилирования. Результаты показали снижение содержания фукозилированных N-гликанов и резкое увеличение концентрации сульфатированных O-гликанов в слезной пленке у пациентов с офтальморозацеа. По мнению авторов, эти процессы играют определенную роль в физиологии и прогрессировании офтальморозацеа [23]. Микроорганизмы, такие как Helicobacter pylori, Demodex folliculorum, были идентифицированы как возможные причинные факторы в обострении болезни. Однако это остается спорным. J. Li и соавторы продемонстрировали выраженную корреляцию между Demodex folliculorum и симбиотическими Bacillus oleronius в лицевой и глазной розацеа [28]. В исследовании Z. Dakovic и соавт. [29] и показана положительная связь между Helicobacter pylori и розацеа. В работе приведены 7 пациентов с глазной розацеа, которые имели клинические и серологические признаки инфекции Helicobacter pylori. После эрадикации последней у всех пациентов наблюдалось улучшение симптомов розацеа. Было также отмечено, что лица с окулярным типом розацеа ответили на лечение лучше, чем больные с кожной формой [29].

Глазные проявления розацеа чаще двусторонние. Обычно поражаются веки, конъюнктива и роговица [12, 16, 30]. Блефариты, дисфункция мейбомиевых желез, гордеолум и рецидивирующий халазион, телеангиэктазия края век, жжение, зуд, сухость глаз, светобоязнь, ощущение «инородного тела», слезотечение являются типичными проявлениями офтальморозацеа [7, 12, 18, 30, 31]. Реже развиваются эписклерит, склерит, ирит [3, 12, 32].

Воспаление глазной поверхности при офтальморозацеа приводит к гиперемии конъюнктивы, к фолликулярной и папиллярной реакции [30]. P. Starr, A. McDonald описали «аркады» — расширенные сосуды в поверхностном лимбальном сплетении, находящиеся в нижних квадрантах и не распространяющиеся на роговицу [1]. Рубцовый конъюнктивит с участием нижнего века описан как один из наиболее распространенных поражений глазной поверхности. B. Adam и соавт. опубликовали клинический случай, в котором имело место рубцовое поражение верхнего века с линией Арльта, что наиболее специфично для трахомы и является классическим проявлением болезни. Антитела к Chlamydia trachomatis не были обнаружены, и исследование бактериальной культуры также дало отрицательный результат. И только глазная форма розацеа послужила объяснением таких изменений [10, 33]. Пингвекула и фиброз конъюнктивы встречаются в 20% случаев [10, 16]. Рубцовый конъюнктивит развивается у менее чем 10% пациентов и приводит к осложнениям, таким как укорочение сводов, симблефарон, энтропион, трихиаз, мадароз [10, 16, 34].

Блефарит и дисфункция мейбомиевых желез — наиболее типичные изменения при офтальморозацеа. При исследовании с помощью щелевой лампы выявляется телеангиэктазия и эритема краев век в 50—94% случаев. Дисфункция мейбомиевых желез присутствует у 92% пациентов и связана с уплотнением и кератинизацией концевых протоков, что приводит к выделению мутного секрета, иногда снижающего остроту зрения. При этом нижний слезный мениск может иметь мыльный или пенистый вид [12, 16, 18]. Рецидивирующий гордеолум и халазион также являются результатом дисфункции мейбомиевых желез [12, 16, 18, 35]. Для окулярной розацеа характерно нарушение стабильности слезной пленки, что также связано с дисфункцией мейбомиевых желез. Слезная пленка состоит из трех слоев: внешнего (липидного), водного (среднего) и богатого муцином слоя, непосредственно контактирующего с эпителием роговицы. При розацеа внешний липидный слой является несостоятельным, слезная пленка нестабильна, что приводит к чрезмерному испарению слезы и развитию синдрома «сухого глаза». Среднее время разрыва слезной пленки у пациентов с розацеа составило 5,7 с [18, 35]. K. Gudmundsen и соавторы показали снижение результатов теста Ширмера у пациентов с розацеа по сравнению с данными контрольной группы: у 56,3% было менее 8 мм против 25% в контрольной группе, у 40,6% было менее 5 мм относительно 18,75% в контроле [36]. Снижение показателя теста Ширмера было зарегистрировано у 56 — 62,5% пациентов с окулярным типом розацеа [10].

Изменения роговой оболочки обычно проявляются точечным эпителиальным кератитом в нижней трети роговицы, обнаруживающимся у 39% [35]. Также могут развиваться неоваскуляризация, периферические инфильтраты, периферический паннус, истончение роговицы и изъязвления [12]. Характерно развитие краевой неоваскуляризации роговой оболочки с субэпителиальными инфильтратами преимущественно в нижней трети. Эти инфильтраты могут проходить по окружности или продвигаться к центру роговицы, новообразованные сосуды располагаются в виде треугольника с основанием у лимба и вершиной, обращенной к центру, имеют так называемую «spade-shape» форму [7, 16].

Тяжелое воспаление роговицы может привести к расплавлению и изъязвлению стромы и даже к перфорации. Инфильтраты могут сопровождаться васкуляризацией, распространяясь к центру, и вызывать снижение зрения. Это может стать причиной значительного периферического истончения и асимметричного астигматизма, который также ухудшает зрение.

K. Al Arfaj и соавторы описали краевую перфорацию роговицы у пациентки с офтальморозацеа. Осложнение довольно редкое, однако влечет за собой серьезные последствия, вплоть до слепоты [16, 37]. Другие менее распространенные и необычные глазные проявления включают псевдокератоконус, высокий асимметричный астигматизм, а также псевдодендритное поражение роговицы [12, 16, 38].

Лечение офтальморозацеа — это прежде всего совместная работа дерматологов и офтальмологов. Многие пациенты имеют клинические особенности и признаки более чем одного субтипа заболевания, Таким образом, индивидуализация плана лечения является основополагающим подходом. Лечение в первую очередь зависит от тяжести офтальморозацеа. Оно может варьировать от гигиены краев век и использования слезозаместителей при синдроме «сухого глаза» до применения антибиотиков и противовоспалительных средств при умеренном течении болезни и хирургического лечения при тяжелом течении или запущенных стадиях заболевания.

Глазные проявления и симптомы розацеа довольно разнообразны, и лечение должно быть адаптировано к каждому конкретному случаю [12].

Перспективным в качестве слезозаместительной терапии представляется применение группы гидрогелей линейки Визмед. Последняя состоит из 4 форм, каждая из которых содержит высокоочищенный раствор гиалуроновой кислоты, полученный методом бактериальной ферментации с тщательно подобранными концентрацией и молекулярной массой, что позволяет применять тот или иной слезозаместитель «Визмед» в зависимости от тяжести заболевания. рH гидрогелей составляет 7.3, что соответствует нормальной кислотности слезы человека. В состав растворов входят ионы Ca, Mg, K в концентрации, сходной с концентрацией в естественной слезе. В состав слезозаместителей не входит консервант (кроме ВИЗМЕД лайт).

В лечении блефарита и дисфункции мейбомиевых желез используют теплые компрессы, массаж и специальные шампуни и скрабы для обработки краев век [12, 16].

Использование антибиотиков в лечении розацеа является наиболее распространенным и эффективным методом. Множество работ доказывают положительную роль тетрациклина, доксициклина, азитромицина, микацина и других антибиотиков тетрациклинового ряда. Эффект достигается не за счет бактерицидного действия препаратов, а посредством их способности в несколько меньших концентрациях ингибировать фосфолипазы А2 и MMP, подавлять миграцию лейкоцитов, угнетать продуцирование антител В-лимфоцитов и снижать производство активных форм кислорода и оксида азота [39].

Так, в работе M. Quarterman и соавт. [35] отмечена эффективность системного применения доксициклина 100 мг для лечения офтальморозацеа. Однако B. Sobolewska и соавт. [40] в своем исследовании доказали целесообразность использования препарата в низкой дозе — 40 мг. Считается, что при такой дозе препарат оказывает больше противовоспалительное действие, чем антибактериальное [12, 16, 35, 40]. По данным литературы, 33% пациентов, получавших доксициклин для лечения офтальморозацеа, имели побочные эффекты — желудочно-кишечные боли, кожные изменения после воздействия солнечного света. Также применение препарата ограничено у детей и беременных женщин из-за воздействия на развитие костей и зубов [12, 16, 41]. В этих случаях эритромицин (перорально или местно) и азитромицин являются препаратами выбора [16].

F. Mantelli и соавторы доказали большую эффективность и безопасность местного применения азитромицина 1,5% (триглицериды средней цепи — глазные капли) как средства для лечения офтальморозацеа по сравнению с системным применением доксициклина [41].

В проспективном рандомизированном слепом двойном плацебо-контролируемом исследовании геля фузидиновой кислоты и перорального окситетрациклина (производного тетрациклина) для лечения хронического блефарита при глазной форме розацеа положительный эффект был получен у 75% пациентов при использовании геля фузидиновой кислоты и у 50% — при применении окситетрациклина [42].

H. Lee и соавторы доказали эффективность перорального приема миноциклина при лечении умеренной и тяжелой дисфункции мейбомиевых желез за счет снижения уровня воспалительных цитокинов [43].

В исследовании A. Arman и соавт. [44] пациентов с офтальморозацеа случайным образом разделили на две группы: 19 человек получали местно циклоспорин, А 2 раза в день, а 19 — перорально доксициклин 100 мг 2 раза в день в течение 1-го месяца и 1 раз в день в течение следующих 2 мес. В результате местное применение циклоспорина, А для лечения офтальморозацеа оказалось эффективней, чем использование доксициклина перорально. Кроме того, местное применение циклоспорина, А дает меньше побочных эффектов, чем системное использование доксициклина [43, 44].

При стойком воспалении поверхности глаз, эписклеритах, склеритах, иритах и стерильных кератитах кортикостероиды или циклоспорин являются наиболее актуальными средствами, однако следует избегать длительного использования стероидов из-за побочных эффектов, таких как глаукома и катаракта, и в этом случае предпочтительно местное применение циклоспорина 0,05% [10].

При лечении синдрома «сухого глаза» средней или тяжелой степени используют окклюзию слезных протоков. При формировании халазиона возможно его иссечение, обязательно гистологическое исследование удаленной ткани, чтобы исключить карциному сальных желез [10].

Учитывая хронический, рецидивирующий, а в тяжелых случаях и торпидный постоянный воспалительный процесс, сопровождающийся неконтролируемым ангиогенезом, в терапию пациентов с розацеа целесообразно включать ангиопротекторы, препараты, нормализующие состояние микроциркуляторного русла и блокирующие патологические факторы роста фибробластов и эндотелия сосудов [45]. Одним из известных ангиопротекторов системного применения является кальция добезилат (Докси-Хем). Препарат обладает мультинаправленным механизмом действия, что обеспечивает его влияние на многие патологические звенья розацеа:

— уменьшает повышеннную проницаемость сосудов в ответ на действие серотонина, брадикинина и гистамина;

— увеличивает резистентность стенок сосудов за счет усиления синтеза NO и ингибирования эндотелина-1;

— способствует уменьшению воспалительного процесса, замедляя выброс провоспалительных цитокинов;

— тормозит патологический ангиогенез, ингибируя чрезмерную экспрессию FGF и VEGF;

— улучшает микроциркуляцию и дренажную функцию лимфатических сосудов, действуя как антиоксидант, сохраняя функции эндотелия [46].

Один из опытов эффективного применения кальция добезилата как ингибитора FGF в лечении ранних проявлений розацеа описывает в своей работе P. Cuevas, когда у пациентки в течение 2 нед определялось значительное уменьшение эритемы и телеангиэктазий. Автор наблюдения делает вывод, что препарат может применяться для лечения розацеа и других заболеваний, зависящих от патологического ангиогенеза [47].

Кальция добезилат как ингибитор VEGF-индуцируемой пролиферации эндотелиальных клеток in vitro и in vivo был успешно продемонстрирован в исследовании J. Angulo и соавт. [48]. Таким образом, в качестве антагониста активности VEGF и FGF кальция добезилат (Докси-Хем) может представлять интерес для лечения заболеваний, связанных с чрезмерным ангиогенезом, и включаться в схемы лечения различных субтипов розацеа. Также известны рекомендации применения кальция добезилата (Докси-Хем) в комбинации с никотиновой кислотой как дополнительного системного средства для лечения кожных проявлений розацеа, что способствует нормализации тонуса сосудов и разрешению эритемы [49].

Кальция добезилат (Докси-Хем) эффективен, безопасен, имеет уникальный механизм действия, сохраняет целостность стенки капилляров и улучшает микроциркуляцию [50].

Назначают кальция добезилат по 500 мг (1 капсула) 3 раза в сутки во время еды 2—3 нед, затем суточную дозу снижают до 1 капсулы (500 мг) 1 раз в сутки. Курс лечения от 3—4 нед до нескольких месяцев в зависимости от терапевтического эффекта [51].

Тяжелое поражение роговицы может потребовать хирургического вмешательства. Однако выраженное истончение и перфорация роговицы у пациентов с окулярным типом розацеа бывают довольно редко. Оперативное лечение может включать наложение простых швов на роговицу, использование тканевого клея, пластику аутоконъюнктивой, трансплантацию амниотической мембраны, послойную или сквозную кератопластику [10, 37, 43, 52].

A. Jain и соавторы продемонстрировали успешное лечение перфорации роговицы при глазной форме розацеа с помощью трансплантации амниотической мембраны с достижением остроты зрения 1,0 [52, 53].

B. Gracner и соавторы описали применение сквозной кератопластики для лечения спонтанной перфорации роговицы при офтальморозацеа [54, 55].

Розацеа — хроническое заболевание, требующее длительного лечения и постоянного наблюдения. Диагностика глазных проявлений может представлять определенные трудности при отсутствии характерных кожных поражений и требует внимания со стороны как офтальмологов, так и дерматологов. Вовлечение глаз в патологический процесс при розацеа — неспецифическое проявление болезни, поэтому при раннем выявлении и адекватном лечении имеет благоприятный исход.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Труфанов Сергей Владимирович — д.м.н., ст. науч. сотр. отд. патологии роговицы

e-mail: trufanov05@mail.ru