Антиангиогенная терапия возрастной макулярной дегенерации

Авторы:
  • А. Ж. Фурсова
    ГБУЗ НСО «Государственная областная клиническая больница», ул. Немировича-Данченко, 130, Новосибирск, 630008, Российская Федерация; ФГБОУ Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Красный проспект, 52, Новосибирск, 630008, Российская Федерация
  • Н. В. Чубарь
    ГБУЗ НСО «Государственная областная клиническая больница», ул. Немировича-Данченко, 130, Новосибирск, 630008, Российская Федерация
  • М. С. Тарасов
    ГБУЗ НСО «Государственная областная клиническая больница», ул. Немировича-Данченко, 130, Новосибирск, 630008, Российская Федерация; ФГБОУ Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Красный проспект, 52, Новосибирск, 630008, Российская Федерация
  • М. А. Васильева
    ГБУЗ НСО «Государственная областная клиническая больница», ул. Немировича-Данченко, 130, Новосибирск, 630008, Российская Федерация
  • О. Г. Гусаревич
    ГБУЗ НСО «Государственная областная клиническая больница», ул. Немировича-Данченко, 130, Новосибирск, 630008, Российская Федерация; ФГБОУ Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Красный проспект, 52, Новосибирск, 630008, Российская Федерация
Журнал: Вестник офтальмологии. 2018;134(6): 59-67
Просмотрено: 986 Скачано: 27

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — ведущая причина потери зрения в развитых странах Европы и США среди пациентов старшего возраста и, по данным ВОЗ, занимает третье место в структуре причин слепоты [1]. Повышенным риском потери зрения характеризуется неоваскулярная форма ВМД (нВМД). Современные алгоритмы лечения нВМД определяют введение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor — VEGF) — ключевого фактора, определяющего патогенез заболевания. Внедрение анти-VEGF-препаратов коренным образом изменило результаты лечения, исследования ANCHOR и MARINA произвели революцию в умах ретинологов, показав преимущества данного метода лечения перед имеющимися ранее в терапии нВМД [2].

С 2012 г. в мире и с 2016 г. в России начато широкое применение интравитреальных инъекций препарата «Афлиберцепт» (Eylea; Regeneron, США). Афлиберцепт был специально синтезирован как препарат-ловушка с высокой аффинностью ко всем изоформам — VEGF-A, VEGF-B и PlGF (от англ. Placental Growth Factor — плацентарный фактор роста) [3, 4]. Эффективность и безопасность препарата была доказана результатами двух рандомизированных клинических исследований — VIEW1 и VIEW2 [5]. Наиболее значимый вывод данных работ, что наряду с высокой эффективностью и безопасностью Афлиберцепт в режиме введения 1 раз в 2 мес показал аналогичные результаты в сравнении с ежемесячным режимом введения ранибизумаба [6, 7]. По результатам исследований применения Афлиберцепта для лечения нВМД оптимальным был выбран режим введения 2q8 — 3 загрузочные ежемесячные инъекции с последующим мониторингом и инъекциями 1 раз в 2 мес. Такой режим инъекций позволяет снизить нагрузку на пациента и делает лечение более удобным как для пациентов, так и для врача. Таким образом, данные клинических исследований предполагают более длительную продолжительность подавления Афлиберцептом VEGF, чем ранибизумабом, что подтверждается исследованиями in vivo. По данным S. Fauser и соавторов, время супрессии VEGF во влаге передней камеры после инъекции Афлиберцепта составляет 71 день, в то время как для ранибизумаба — 36 дней [8, 9], что обосновывает доказанную эффективность Афлиберцепта в режиме проведения инъекций каждые 2 мес и подразумевает возможность дальнейшего удлинения интервала между ними. Стабильность супрессии VEGF Афлиберцептом позволяет увеличивать интервалы между инъекциями без риска реактивации процесса и потери полученных результатов лечения.

Клинические исследования продемонстрировали, что применение анти-VEGF-препаратов для терапии пациентов с нВМД значительно улучшает функциональный прогноз лечения, но в клинической практике результаты могут отличаться от данных клинических исследований. По мере накопления клинического опыта анализ преимущественно был основан на результатах лечения ранибизумабом. Ряд исследований на практике показал менее выраженное повышение остроты зрения у пациентов с нВМД при терапии ранибизумабом по сравнению с данными клинических исследований, что, вероятно, связано с применением режима PRN (от лат. Pro Re Nata — по необходимости) и недостаточным количеством проведенных инъекций [10]. Полученный опыт, осмысление патогенетических основ заболевания и механизма действия препаратов позволили значимо изменить результаты терапии с появлением нового ингибитора ангиогенеза, позволяющего использовать режим менее частого проведения инъекций. Так, опубликованные крупные исследования по изучению эффективности применения Афлиберцепта в клинической практике показали сопоставимые с VIEW1 и VIEW2 результаты (среднее повышение остроты зрения составило 8,4 буквы по шкале ETDRS при среднем количестве 7,5 инъекции в 1-й год терапии) [6, 11, 12]. В частности, в исследовании PERSEUS, проведенном в Германии, к концу 1-го года терапии среднее повышение остроты зрения у пациентов, получавших регулярное лечение Афлиберцептом, составило +8 букв по шкале ETDRS при проведении 7,4 инъекции [11].

Таким образом, сегодня российские офтальмологи имеют в своем арсенале более чем один препарат для лечения неоваскулярной патологии сетчатки. Выбор основывается прежде всего на собственном опыте применения, стоимости, частоте дозирования и данных как рандомизированных клинических исследований, так и опубликованных результатов клинической практики.

Появление на фармацевтическом рынке нового ингибитора проангиогенных факторов — препарата «Афлиберцепт» — для лечения нВМД, доказанные результатами известных клинических исследований его эффективность, безопасность, а также возможные преимущества перед другими анти-VEGF-препаратами послужили поводом для изучения его эффективности в клинической практике.

Цель исследования — оценка клинической эффективности интравитреальных инъекций Афлиберцепта в терапии пациентов с нВМД в условиях клинической практики.

Материал и методы

Данное исследование представляет собой ретроспективный анализ клинических данных пациентов, получавших терапию препаратом «Афлибербцепт» при нВМД в офтальмологическом отделении Новосибирской областной клинической больницы с 2017 по 2018 г. В 1-ю группу включено 156 первичных пациентов (156 глаз) с установленным диагнозом неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации. Средний возраст больных составил 74,93±7,83 года (диапазон 50—88 лет). В исследовании приняли участие 60 мужчин и 96 женщин (38,5 и 61,5% соответственно). Отношение факичных и артифакичных пациентов составило 89/67 (57/43% соответственно), средняя длительность заболевания — 7,59±5,84 года. Ангиографически признаки хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) были классифицированы как скрытая ХНВ — в 33,3% случаев, минимально классическая — в 31%, преимущественно классическая — в 35,7% наблюдений. У всех пациентов на оптической когерентной томографии (ОКТ) визуализировались субретинальные или/и интраретинальные пространства с наличием серозной или геморрагической жидкости, подтверждающимся данными фундоскопии.

Во 2-ю группу вошли 29 пациентов (38 глаз), ранее получивших не менее трех ежемесячных загрузочных инъекций 0,5 мг ранибизумаба без морфологического эффекта от проведенной терапии (резистентная нВМД). Средний возраст больных составил 73,45±5,32 года (диапазон 53—85 лет). Женщин было 17 (58%), мужчин — 12 (42%), 42% глаз были факичными и 58% — артифакичными. Среднее количество инъекций ранибизумаба до начала исследования составило 6,7±2,7. Демографические и клинические характеристики групп исследования представлены в табл. 1.

Таблица 1. Исходные клинико-демографические характеристики групп исследования

Критерием включения в исследование было наличие возрастной макулодистрофии с признаками активной ХНВ, определяемой по наличию субретинальной и интраретинальной жидкости (СРЖ и ИРЖ соответственно) при клинической биомикроскопии с подтверждением данными ОКТ и флюоресцентной ангиографии.

Критериями исключения из исследования были диабетическая ретинопатия, активная неоваскуляризация на периферии сетчатки и в переднем отрезке глаза, лазерокоагуляция и медикаментозная интравитреальная терапия в анамнезе (для 1-й группы), предразрывы пигментного эпителия сетчатки, географическая атрофия, полипоидная хориоидальная васкулопатия, хирургические вмешательства на стекловидном теле, наличие таких сопутствующих офтальмологических заболеваний, как глаукома, увеиты и другие, а также патология витреомакулярного интерфейса с тракционным компонентом и витреомакулярной адгезией. При наличии нВМД обоих глаз в 1-й группе в исследование включали только один глаз с более выраженными изменениями, во 2-й группе, учитывая длительность заболевания и неэффективность предшествующей терапии, исследовали результаты лечения обоих глаз.

Все пациенты получали инъекции Афлиберцепта 0,05 мл (2 мг) по стандартному методу в условиях операционной эндовитреально после местной эпибульбарной анестезии раствором алкаина (Alcon, США) через иглу 27 G не менее чем в 3 мм от лимба. Выполнялись 3 последовательные инъекции с интервалом 4 нед, последующая терапия проводилась не чаще 1 раза в 2 мес: необходимое количество инъекций определяли по данным ОКТ в зависимости от полученного морфологического ответа. Ответ на терапию оценивали после трех ежемесячных загрузочных инъекций. Достижение морфологического эффекта определяли как уменьшение центральной субфовеолярной толщины сетчатки (ЦТС) на 25% и более, а также исчезновение или уменьшение СРЖ и интраретинальных кист (ИРК). В течение периода наблюдения определяли начальную и финальную максимально корригированную остроту зрения (МКОЗ), начальную и финальную ЦТС, оценивали изменение высоты и наибольший линейный диаметр отслойки пигментного эпителия (ОПЭ) на фоне лечения. Кроме того, дополнительно исследовали динамику уменьшения ИРК и уровня СРЖ. Период наблюдения в обеих группах составил 13 мес.

Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Значимость различий между показателями групп оценивали непараметрическими методами — при помощи U-критерия Манна—Уитни. Статистические взаимосвязи изучали путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (r). Статистические гипотезы проверяли при критическом уровне значимости, равном 0,05, т. е. различие считалось статистически достоверным при уровне значимости меньше 0,05.

Результаты

Проанализированы результаты лечения первичных пациентов в количестве 156 (156 глаз). Среднее число выполненных инъекций составило 5,1±0,39, при этом 33 (21%) пациента получили 3 инъекции, 36 (23%) — 4, 34 (22%) — 5, 23 (15%) — 6, 14 (8,9%) — 7, 16 (10%) — 8 инъекций. Исходная МКОЗ составила 0,27±0,14 (диапазон 0,01—0,5). Уже после 1-й инъекции у всех пациентов отмечено достоверное повышение функциональных результатов до среднего значения МКОЗ 0,39±0,18 (диапазон увеличения 0,02—0,8) (p<0,05). Изменение МКОЗ после трех загрузочных инъекций отмечено в 100% глаз, при этом среднее значение МКОЗ составило 0,43±0,2 (диапазон увеличения 0,1—0,9). При последующих инъекциях наблюдалось дальнейшее, но не столь высокое, повышение зрительных функций, в результате чего финальная острота зрения составила 0,47±0,22 (диапазон 0,1—1,0). Динамика остроты зрения представлена на рис. 1.

Рис. 1. Изменение МКОЗ в процессе лечения.

При анализе морфологических результатов терапии значительное снижение ЦТС уже после 1-й инъекции Афлиберцепта отмечалось в 100% глаз. В среднем ЦТС после 1-й инъекции уменьшилась на 16,82% — до 346,14±54,53 (диапазон 78—450) мкм. Через 3 мес после начала терапии ЦТС снизилась на 25,72% — до 309,42±47,29 (диапазон 230—400) мкм. Максимальное уменьшение ЦТС до 281,64±34 мкм было достигнуто к концу периода наблюдения и составило 134,93 (33,3%) мкм. Снижение ЦТС на ≥100 мкм было достигнуто у 63% пациентов, на 50—70 мкм — у 35%, менее 50 мкм — у 5%. Динамика изменения ЦТС представлена на рис. 2.

Рис. 2. Динамика ЦТС в процессе лечения.

Анализ морфологических результатов лечения нВМД (рис. 3)

Рис. 3. Финальная МКОЗ в зависимости от результатов лечения (по данным ОКТ).
показал, что у 109 (69,9%) пациентов к концу периода наблюдения была достигнута «сухая макула», чему соответствовала самая высокая финальная МКОЗ — 0,84±0,14. У 26 (16,6%) пациентов сохранялась СРЖ и острота зрения составила 0,57±0,22. У 14 (25%) человек сохранялась ОПЭ и острота зрения составила 0,63±0,08. Наличие ИРЖ у 7 (4,5%) пациентов достоверно определяло самый низкий функциональный результат, финальная МКОЗ составила 0,1±0,22 (p<0,05).

На результаты лечения оказывало влияние исходное наличие ИРЖ и СРЖ (рис. 4).

Рис. 4. Финальная МКОЗ в зависимости от ОКТ-предикторов.
В группе пациентов (111 глаз; 71%), у которых по данным ОКТ зарегистрировано наличие СРЖ, достигнута наиболее высокая острота зрения — 0,57±0,22 по сравнению с аналогичным показателем в группе, где исходно она не определялась (45; 29%), — финальная МКОЗ составила 0,36±0,18 при достоверно не отличающемся количестве инъекций (3,6±0,33 и 3,9±0,19 соответственно). Наличие ИРЖ, наоборот, явилось прогностически неблагоприятным фактором достижения лечебного эффекта, и финальная острота зрения в группе пациентов с исходной ИРЖ (53 глаза; 33,9%) составила 0,1±0,22, в то время как при ее отсутствии (103 глаза; 66%) — 0,7±0,18, при этом потребовалось большее количество инъекций (табл. 2).
Таблица 2. Сравнительная динамика основных параметров на фоне лечения Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01.

При наличии ОПЭ исходно отмечена более низкая острота зрения, и в процессе лечения при положительной динамике повышение МКОЗ после трех загрузочных инъекций составило 0,43±0,14 и достигло 0,63±0,08 к концу наблюдения по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с отсутствием ОПЭ (финальная МКОЗ 0,76±0,21). При этом обращает на себя внимание тот факт, что для достижения полученных результатов потребовалось большее количество инъекций (4,89±0,2 и 6,1±1,2 соответственно) (рис. 5).

Рис. 5. Динамика МКОЗ у пациентов с ОПЭ и без нее.

При проведении корреляционного анализа была выявлена статистически значимая прямая зависимость между МКОЗ и количеством инъекций, между всеми функциональными и морфологическими параметрами до и после лечения (р<0,05), длительностью заболевания и показателями исходной и финальной остроты зрения. Кроме того, определена четкая корреляция между наличием СРЖ, ИРЖ, ОПЭ и МКОЗ как до лечения, так и после трех загрузочных инъекций и остротой зрения в конце периода наблюдения. Наличие ИРЖ, СРЖ, ОПЭ также коррелировало с числом инъекций (табл. 3).

Таблица 3. Результаты корреляционного анализа

Во 2-й группе исследования, ранее получавшей лечение ранибизумабом и не показавшей положительной динамики морфологических параметров сетчатки, выполнено в среднем 5,7±1,7 инъекции. В 100% случаев после 1-й инъекции Афлиберцепта отмечалось уменьшение толщины сетчатки (в среднем на 36,99 мкм), при этом увеличение остроты зрения наблюдалось только после трех инъекций в 67,5% глаз (в среднем на 0,08). Максимальное повышение зрительных функций и уменьшение толщины сетчатки отмечено к 4—5-й инъекции, когда получены максимально низкие средние показатели толщины сетчатки — 231,44±18,4 мкм (диапазон 211—298 мкм) и наиболее высокая МКОЗ — 0,31±0,19 (диапазон 0,2—0,5), хотя достоверно не отличающаяся от аналогичного показателя после трех инъекций. При этом при наиболее высокой исходной остроте зрения (≥0,4) повышение МКОЗ отмечалось в 100% случаев (38 глаз). В 32,5% наблюдений (12 глаз) нами не было получено повышения зрительных функций. Динамика визофункциональных и морфологических показателей представлена в табл. 4.

Таблица 4. Сравнительная характеристика функциональных и морфологических показателей после переключения

При анализе параметров ОКТ, влияющих на визофункциональные результаты лечения, следует обратить внимание на то, что уже после 1-й инъекции Афлиберцепта в 5 (13,15%) глазах была диагностирована «сухая макула», после трех инъекций — в 11 (28,9%), а к концу наблюдения — в 26 (68,4%). При этом во всех случаях отмечены резорбция СРЖ, ИРЖ и уменьшение ОПЭ. Таким образом, в конце периода наблюдения только в 7 (18,4%) случаях сохранялась ИРЖ, в 5 (13,1%) — СРЖ, причем в 4 глазах одновременно имело место наличие обоих параметров. На фоне лечения отмечалось достоверное снижение высоты ОПЭ с 224,7±18,5 до 134,6±14,9 мкм (среднее уменьшение ЦТС — 90,1 мкм; на 40,2%) (p<0,05). К концу периода наблюдения только в 5 (13,5%) глазах сохранялась ОПЭ. Анализ данных ОКТ представлен в табл. 5.

Таблица 5. Анализ данных ОКТ в процессе лечения

Таким образом, наш опыт применения препарата «Афлиберцепт» для интравитреального введения в лечении пациентов с нВМД показал хороший функциональный и морфологический результат. В рамках анализа показателей 1-й группы (156 глаз) улучшение визофункциональных параметров отмечалось во всех случаях. Так, острота зрения в среднем повысилась с 0,27±0,14 до 0,47±0,22. К концу 1-го года мы смогли увеличить интервал лечения на 10—12 нед в 72,3% глаз, при этом подавляющее большинство глаз (69,9%) достигли «сухой макулы». Полученные данные согласуются с результатами рандомизированных клинических исследований, на основании которых Афлиберцепт был зарегистрирован для терапии пациентов с нВМД [6].

Анализ прогностически неблагоприятных факторов эффективности лечения в данном исследовании показал, что исходное наличие ИРЖ и ОПЭ определяет более низкий функциональный эффект и диктует необходимость в большем количестве инъекций в отличие от исходного наличия СРЖ, которое предполагает лучший функциональный прогноз и не влияет на количество инъекций и прогноз лечения. Полученные результаты согласуются с данными U. Schmidt-Erfurth и соавт. [14], сделавших вывод о том, что локализация жидкости в сетчатке позволяет определить стадию поражения при нВМД и имеет важное прогностическое значение для оценки функциональных исходов терапии.

В эпоху анти-VEGF-терапии зависимость ее эффекта от типа ХНВ широко дискутируется. В ряде исследований было показано, что по сравнению со скрытой классическая и минимальная ХНВ ассоциированы с худшей финальной остротой зрения. Кроме того, согласно результатам R. Finger и соавторов, классический тип характеризовался более частыми возобновлениями активности заболевания и требовал более частое проведение инъекций анти-VEGF-препаратов [15]. В нашем исследовании мы не получили убедительных данных о влиянии типа ХНВ на эффективность лечения, что аналогично результатам исследования A. Pedrosa и соавт. [16].

Необходимость длительного мониторинга и проактивного лечения нВМД накладывает большую нагрузку как на врача, так и на пациента. В связи с этим результаты, получаемые в клинической практике, не всегда соответствуют данным клинических исследований и чаще всего именно за счет несоблюдения режима терапии и недостаточного количества инъекций, что приводит к продолжающейся активности заболевания. Кроме того, на исходы терапии может оказывать влияние появление тахифилаксии или развития толерантности к лекарственному средству. В нашем исследовании мы оценили функциональный и анатомический ответ пациентов с рефрактерной неоваскулярной дегенерацией на лечение препаратом «Афлиберцепт». Отсутствие морфофункционального улучшения при предшествующем лечении ранибизумабом может быть связано с длительным повреждением сетчатки в результате стойкой интраретинальной и субретинальной экссудации [17]. Так, исходно на момент переключения в 24 (63%) глазах зарегистрировано наличие СРЖ, в 19 (50%) — ИРЖ. Исследования последних лет приводят убедительные доказательства улучшения функциональных и морфологических показателей у пациентов с нВМД, рефрактерной к предшествующей терапии, после смены анти-VEGF-препарата [18, 19]. Наше исследование показало хорошую анатомическую динамику в виде уменьшения во всех случаях ЦТС более чем на 25—30%. Кроме того, «сухая макула» была диагностирована в 11 (28,9%) глазах после трех инъекций и в 26 (68,4%) — к концу периода наблюдения. Следует отметить, что ни в одном клиническом случае не наблюдалось прогрессирования заболевания и ухудшения морфологических параметров.

Наше исследование имеет ряд ограничений ввиду ретроспективного характера анализа данных, небольшой выборки и требует дальнейшего наблюдения пациентов в связи с хроническим характером заболевания. Анализ долгосрочных результатов и расширение группы пациентов послужат темой дальнейшего исследования и анализа.

Выводы

1. Использование Афлиберцепта в лечении нВМД доказало его клиническую эффективность. Так, у 100% пациентов достигнуто уменьшение ЦТС уже после 1-й инъекции, при этом максимальное снижение до 281,64±34 мкм (среднее снижение составило 134,93 мкм — на 33,3%) было достигнуто к концу периода наблюдения. Уменьшение ЦТС на 100 мкм и более констатировано у 63% пациентов, на 50—70 мкм — у 35%, менее 50 мкм — у 5%. У 69,9% больных достигнута «сухая макула» к концу 1-го года терапии и увеличен интервал лечения до 10—12 нед в 72,3% глаз. Повышение МКОЗ отмечено у 100% пациентов после трех загрузочных инъекций.

2. Переключение на лечение Афлиберцептом пациентов с рефрактерной нВМД, резистентных к ранибизумабу, в 100% случаев позволило добиться уменьшения центральной толщины сетчатки более чем на 25—30%, в 73,6% — полной резорбции СРЖ, а в 70,8% — ИРЖ, в 72,2% глаз — редукции ОПЭ. В 68,4% наблюдений диагностирована «сухая макула», в 67,5% случаев — повышение зрительных функций.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Ф.

Статистическая обработка данных: А.Ф., М.Т.

Написание текста: А.Ф., Н.Ч.

Редактирование: А.Ф., М.В., М.Т., О.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Фурсова Анжелла Жановна — д-р мед. наук, зав.офтальмологическим отделением ГБУЗ НСО «ГНОКБ»

e-mail: anzhellafursova@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-6311-5452

Список литературы:

  1. World Health Organization. Global Data on Visual Impairments 2010. Geneva, Switzerland: WHO (2012).
  2. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-1431. https://doi.org/10.1056/NEJMoa054481
  3. Holash J, Davis S, Papadopoulos N, et al. VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2002;99(17):11393-11398. https://doi.org/10.1073/pnas.172398299
  4. Papadopoulos N, Martin J, Ruan Q, et al. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis. 2012;15(2):171-185. https://doi.org/10.1007/s10456-011-9249-6
  5. Охоцимская Т.Д., Зайцева О.В. Афлиберцепт в лечении заболеваний сетчатки. Обзор клинических исследований. Российский офтальмологический журнал. 2017;10(2):103-111. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2017-10-2-103-111
  6. Heier J, Brown D, Chong V, et al. Intravitreal Aflibercept (VEGF Trap-Eye) in Wet Age-related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2012;119(12):2537-2548. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2012.09.006
  7. Schmidt-Erfurth U, Kaiser PK, Korobelnik JF, et al. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six week results of the VIEW studies. Ophthalmology. 2014;121(1):193-201. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2013.08.011
  8. Fauser S, Schwabecker V, Muether P. Suppression of Intraocular Vascular Endothelial Growth Factor During Aflibercept Treatment of Age-Related Macular Degeneration. Am J Ophthalmol. 2014;158(3):532-536. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2014.05.025
  9. Muether PS, Hermann MM, Droge K, et al. Long-term stability of vascular Endothelial Growth Factor suppression time under ranibizumab treatment in age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2013;156:989-993. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2013.06.020
  10. Holz FG, Tadayoni R, Beatty S, et al. Multi-country real-life experience of anti-vascular endothelial growth factor therapy for wet age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2015;99:220-226. https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2014-305327
  11. Framme C, Eter N, Hamacher T, et al. Aflibercept for Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration in Routine Clinical Practice in Germany: Twelve-Month Outcomes of PERSEUS. Ophthalmology Retina. 2018;2:539-549. https://doi.org/10.1016/j.oret.2017.09.017
  12. Eleftheriadou M, Vazquez-Alfageme C, Citu CM, et al. Long-Term Outcomes of Aflibercept Treatment for Neovascular Age-Related Macular Degeneration in a Clinical Setting. Am J Ophthalmol. 2017;174:160-168. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2016.09.038
  13. Muether P, Hermann M, Dröge K, Kirchhof B, et al. Long-term Stability of Vascular Endothelial Growth Factor Suppression Time Under Ranibizumab Treatment in Age-Related Macular Degeneration. Am J Ophthalmol. 2013;156(5):989-993.e2. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2013.06.020
  14. Schmidt-Erfurth U, Waldstein S. A paradigm shift in imaging biomarkers in neovascular age-related macular degeneration. Progress in Retinal and Eye Research. 2016;50:1-24. https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2015.07.007
  15. Finger R, Wickremasinghe S, Baird P, et al. Predictors of anti-VEGF treatment response in neovascular age-related macular degeneration. Survey of Ophthalmology. 2014;59(1):1-18. https://doi.org/10.1016/j.survophthal.2013.03.009
  16. Pedrosa A, Sousa T, Pinheiro-Costa J, Beato J, Falcão M, Falcão-Reis F, et al. Treatment of neovascular age-related macular degeneration with anti-VEGF agents: predictive factors of long-term visual outcomes. J Ophthalmol. 2017. https://doi.org/10.1155/2017/4263017
  17. Фурсова А.Ж., Чубарь Н.В., Тарасов М.С., Васильева М.А., Пустовая Г.Г., Сайфуллина И.Ф. Прогностические факторы эффективности антиангиогенной терапии при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации. Вестник офтальмологии. 2018;134(1):48-55. https://doi.org/10.17116/oftalma2018134148-55
  18. Aghdam K, Pielen A, Framme C, et al. Visual and Anatomic Outcomes after Conversion to Aflibercept in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: 12-Month Results. European Journal of Ophthalmology. 2016;26(5):473-478. https://doi.org/10.5301/ejo.5000757
  19. Curry B, Bylsma G, Hewitt AW, et al. The VEGF Treatment of AMD Switch Study (The vTAS Study). Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2017;6(6):481-487. https://doi.org/10.22608/apo.2017364