Интравитреальное введение (ИВВ) антиангиогенных препаратов — одна из самых распространенных терапевтических процедур в офтальмологии. Зафиксирован неуклонный рост частоты использования ИВВ антиангиогенных препаратов у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД), диабетической ретинопатией и другими заболеваниями. В США с 2013 по 2016 год количество ИВВ увеличилось с 4 до 5,9 млн [1]. По мере накопления клинического опыта, помимо неоспоримой эффективности, были выделены некоторые побочные эффекты ИВВ, такие как гемофтальм, воспалительные явления (эндофтальмит, увеит, ангиит), повышение уровня офтальмотонуса, развитие катаракты [2]. ИВВ выполняются через плоскую часть цилиарного тела в непосредственной близости от хрусталика, его связочного аппарата и передней гиалоидной мембраны, что не может не оказывать влияния на топографию и состояние переднего отрезка глаза, особенно при многократном применении. Однако немногочисленные данные по этому вопросу являются противоречивыми.

L.J. Singerman и соавторы обнаружили признаки прогрессирования помутнения хрусталика у 14% пациентов, получавших ИВВ пегаптаниба натрия, однако отличий от показателей контрольной группы получено не было [3]. По мнению многих авторов, разрывы задней капсулы хрусталика чаще происходят во время операции по удалению катаракты у пациентов, которые ранее получали ИВВ, особенно у лиц с задней субкапсулярной катарактой. По мнению авторов, это осложнение может быть связано как с травмой задней капсулы хрусталика иглой во время введения препарата, так и с другими, не изученными факторами [4]. В литературе имеется большое количество работ, анализирующих разрывы задней капсулы хрусталика при выполнении факоэмульсификации у пациентов, перенесших ИВВ, но нет работ, оценивающих состояние задней капсулы хрусталика (ее целость) у этих пациентов перед выполнением операции.

В последние годы получил развитие новый, бесконтактный метод исследования — оптическая когерентная томография (ОКТ) переднего отрезка глаза (AS-OCT), позволяющий формировать трехмерные изображения хрусталика и дающий более подробную объективную информацию о его структуре и морфологии. AS-OCT является наиболее перспективным и точным методом из используемых в медицинской практике для определения характера патологических изменений и топографических особенностей хрусталика. Автоматическая сегментация структур хрусталика на AS-OCT-изображениях служит основой для определения плотности и расчета биологических характеристик, что важно для оценки степени помутнений хрусталика [5, 6].

Цель исследования — при помощи ОКТ переднего отрезка глаза изучить риски развития изменений задней капсулы хрусталика у пациентов после ИВВ афлиберцепта.

Материал и методы

Всего было обследовано 100 человек (14 мужчин и 86 женщин) с собственным хрусталиком и неоваскулярной формой ВМД. Средний возраст составил 70,57±7,98 года (от 50 до 87 лет, здесь и далее данные представлены в виде M±σ). Во время исследования (12 мес) все пациенты получали ИВВ афлиберцепта в режиме T&Е (TREAT&EXTEND). На протяжении двух лет до включения в исследование пациенты получили в среднем 8,48±6,84 (от 1 до 34) ИВВ, во время периода наблюдения (12 мес) — 5,4±1,65 (от 2 до 10) ИВВ; таким образом, в сумме за 3 года исследования среднее количество выполненных инъекций (общее количество ИВВ) составило 13,88±6,84 (от 5 до 44) ИВВ. Все пациенты были разделены на 2 группы: с общим количеством ИВВ меньше 10 — 1-я группа (50 человек) и больше 10 — 2-я группа (50 человек, из которых в исследование было включено 49: одна пациентка выбыла из исследования в связи с нарушением сроков проведения ОКТ).

Критериями исключения пациентов из исследования явились наличие в анамнезе воспалительных заболеваний органа зрения, аномалии рефракции, травмы глаза (включая повреждение задней капсулы во время ИВВ), хирургические вмешательства на органе зрения, глаукомы.

Всем пациентам проводилась ОКТ в условиях медикаментозного мидриаза с помощью прибора Optopol REVO NX (Польша) и использованием протокола Anterior B-scan Wide перед включением в исследование, через 3, 6 и 12 мес. Мы идентифицировали следующие структурные изменения:

— гипорефлективные полосы (водяные щели) в передних кортикальных слоях, ядре и задних кортикальных слоях;

— гиперрефлективные уплотнения в передних кортикальных слоях, ядре и задних кортикальных слоях;

— расслоение передних кортикальных слоев, ядра и задних кортикальных слоев;

— отслойку передней гиалоидной мембраны;

— надрывы (или повреждение) задней капсулы хрусталика.

Базу данных формировали с помощью электронных таблиц в программе Excel (Microsoft, США).

Статистический анализ производили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 22.0. Точные доверительные границы для эмпирических частот рассчитывали на основании биномиального распределения числа исходов. Достоверность различия частот при попарном сравнении определяли при помощи точного варианта Фишера критерия «хи-квадрат». Достоверность различия среднего в двух группах определяли при помощи критерия Стьюдента, для анализа связей числовых характеристик использовали коэффициент корреляции Пирсона и частный коэффициент корреляции, что позволило провести поправку на различие сравниваемых групп по возрасту. Для прогнозирования риска развития осложнения использовали линейную регрессию и методы шкалирования. Для иллюстрации точности прогнозирования строили ROC-кривую.

Для оценки корректности использования параметрических методов исследования рассчитывали коэффициенты асимметрии и эксцесса, которые во всех случаях оказались по модулю не более 3.

Для изучения характера риска появления разрыва задней капсулы, связанного с числом сделанных инъекций, использовали расчет выживаемости по Каплан—Майеру.

Различия считали статистически достоверными (статистически значимыми) при p<0,05.

Результаты

При анализе исследуемых групп были выявлены статистически значимые различия в среднем возрасте (p=0,03). Пациенты с большим количеством ИВВ были в среднем старше (рис. 1), поэтому в дальнейшем использовали поправку на возрастные различия.

Рис. 1. Распределение пациентов по возрасту.

В 1-й группе из 50 пациентов — 5 мужчин, во 2-й группе — 9. Различия в гендерном составе не достоверны (p=0,194). Всего мужчин было 14,0% (ДИ 8,6—21,2%). Различия среднего количества ИВВ у мужчин и женщин не достоверны (p=0,315).

По результатам исследования выявлено увеличение количества пациентов с повреждением задней капсулы хрусталика. Так, в начале исследования надрывы задней капсулы хрусталика были выявлены всего в 3 случаях из 100, через 3 мес — в 5, через 6 мес — в 8, через 12 мес — в 13 случаях.

Поскольку было обнаружено наличие статистической связи как числа ИВВ, так и частоты надрывов задней капсулы с возрастом, то для коррекции на возраст для анализа связи числа ИВВ с наличием надрывов задней капсулы использовался корреляционный анализ (табл. 1).

Таблица 1. Коэффициент корреляции наличия надрывов (или повреждений) задней капсулы хрусталика с номером группы

Из сравнения величины коэффициента корреляции и коэффициента корреляции под контролем возраста следует, что различия в сравниваемых группах в средней величине возраста на полученные различия влияют мало.

Также было выяснено, что риск развития надрыва задней капсулы хрусталика зависит от общего числа ИВВ, а не от того, когда они были сделаны — до начала исследования или после, поскольку коэффициент частной корреляции наличия повреждения задней капсулы хрусталика с числом ИВВ до включения в исследование под контролем общего количества ИВВ равен 0,105 (p=0,305).

Коэффициент корреляции показывает общую линейную тенденцию положительной связи числа ИВВ и вероятности наличия повреждения. Для более подробного изучения характера этой корреляции мы использовали метод анализа выживаемости по Каплан—Майеру, причем в качестве длительности наблюдения было взято число ИВВ, а в качестве события — наличие надрыва (повреждения) задней капсулы на ОКТ.

Из рис. 2—4 следует, что риск развития надрыва задней капсулы увеличивается в зависимости от общего количества ИВВ, т.е. чем больше ИВВ было сделано, тем выше вероятность того, что после следующей ИВВ произойдет повреждение задней капсулы.

Рис. 2. График функции выживаемости для надрыва задней капсулы в зависимости от общего количества ИВВ.

Рис. 3. График логарифма функции выживаемости для надрыва задней капсулы в зависимости от общего количества ИВВ.

Рис. 4. Риск надрыва задней капсулы хрусталика (в %) в зависимости от количества ИВВ до включения в исследование.

Рис. 5. ROC-кривая прогноза вероятности развития надрыва задней капсулы хрусталика в зависимости от количества ИВВ.

Связь между общим количеством ИВВ и наличием надрывов задней капсулы хрусталика достоверна с p<0,001 (коэффициент корреляции 0,473).

Коэффициент частной корреляции между надрывом задней капсулы хрусталика и общим количеством ИВВ под контролем количества ИВВ за 1 год (год исследования) равен 0,521, что достоверно не отличается от коэффициента корреляции, т.е. риски повреждения задней капсулы хрусталика в примерно равной степени зависят как от количества ИВВ до исследования, так и от количества ИВВ во время исследования.

При анализе связи риска развития надрывов задней капсулы хрусталика с количеством ИВВ было выявлено, что до 15 ИВВ риск остается на примерно одном уровне, после чего начинает расти. В связи с этим была добавлена эмпирическая зависимость следующего вида:

Риск повреждения равен 0,03, если ИВВ менее 15, и риск равен 0,92*(ИВВ — 15)/39, если ИВВ более 15.

Так как в исследовании не было пациентов с ИВВ более 45, то для пациентов с количеством ИВВ более 45 прогностическая формула неприменима.

При прогнозировании по методу линейной регрессии вероятности развития надрыва задней капсулы хрусталика было получено, что ни один из других факторов и характеристик пациента (включая все структурные изменения хрусталика, выявленные при проведении ОКТ переднего отрезка глаза), рассматриваемых в исследовании, не имеет статистически значимой корреляции с риском развития надрыва задней капсулы хрусталика под контролем приведенной выше переменной «РИСК Повреждения» и, следовательно, ее не надо учитывать в многофакторном анализа.

Прогноз вероятности повреждения в рамках регрессионной однофакторной модели рассчитывается как:

–0,0037+1,54744×РИСК Повреждения.

Для определения точности и практической ценности полученной прогностической методики рассчитали ROC (Receiver Operator Characteristic)-кривую, которая показывает зависимость количества верно классифицированных положительных примеров от количества неверно классифицированных отрицательных примеров.

Площадь под кривой (ROC AUC) составила 87,3%. Для перевода числа ИВВ в вероятность надрыва можно также пользоваться табл. 2.

Таблица 2. Перевод числа ИВВ в риск наличия надрыва задней капсулы хрусталика

Из табл. 2 следует, что в зависимости от числа ИВВ пациентов можно поделить на 3 группы по риску развития надрыва (или повреждения) задней капсулы хрусталика: группа низкого риска — при числе ИВВ менее 20 и с риском надрывов менее 4%, среднего риска — при числе ИВВ 20—24 при риске надрывов 37,5% и высокого — с числом ИВВ 25 и более и частотой надрывов более 75%.

В 2021 г. были опубликованы результаты исследования PACORES (Results from the Pan-American Collaborative Retina Study Group), в котором были рассмотрены медицинские карты 11 129 пациентов из 7 различных больниц в 5 странах. В исследование было включено 939 пациентов, которые в анамнезе получали анти-VEGF-терапию, после чего была проведена рутинная факоэмульсификация. Средний возраст был меньше, чем в нашем исследовании, и составил 64,58±13,40 года на момент операции. Общее количество разрывов задней капсулы во время операции — 70, что составило 7,45% (95% ДИ: 5,9—9,32%) при среднем количестве инъекций на одного пациента 3,37±2,8. Согласно результатам нашего исследования, пациенты из исследования PACORES получили небольшое количество ИВВ и находятся в группе низкого риска (при числе ИВВ менее 20 и с риском надрывов менее 4%). Хотя имеется принципиальное различие в том, что в панамериканском исследовании изучали частоту разрывов, случившихся в ходе проведения факоэмульсификации. В нашем исследовании изучали надрывы и повреждения задней капсулы хрусталика, не обнаруженные при проведении ОКТ, а они, гипотетически, не всегда перейдут в разрыв, особенно в руках опытного хирурга. В однофакторном анализе PACORES опыт катарактального хирурга (неопытность хирургов; ОШ 2,93) как и предшествующая анти-VEGF-терапия (ОШ 1,77) были значимыми показателями риска для разрыва (p<0,05). Однако после учета возраста в многофакторном анализе тенденция не достигла статистической значимости. В отличие от исследования PACORES в нашей работе пациенты были заметно старше (как по минимальному, так и по среднему возрасту), однако после поправки на различия в числе ИВВ было получено, что возраст не имеет статистически значимой связи с вероятностью наличия повреждений.

Заключение

Таким образом, мы выявили, что риск развития надрыва задней капсулы хрусталика, визуализируемый при помощи ОКТ, зависит от общего числа ИВВ (коэффициент корреляции 0,473, p=0,001); чем больше ИВВ было сделано, тем выше вероятность того, что после следующей ИВВ произойдет повреждение задней капсулы, причем после 15-й инъекции риск развития повреждения задней капсулы резко возрастает.

Были определены 3 группы риска развития надрыва (или повреждения) задней капсулы хрусталика: низкого — при количестве ИВВ менее 20 и с риском надрывов менее 4%; среднего — при количестве ИВВ 20—24 при риске надрывов 37,5%; высокого — при количестве ИВВ 25 и более и частотой надрывов более 75%.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: М.Б., Л.А., И.А., А.Г., А.М., Я.А., С.Ю.

Сбор и обработка материала: Я.А., И.А., А.М.

Статистическая обработка: М.Б., С.Ю.

Написание текста: М.Б., А.М.

Редактирование: М.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.