Первичная витреоретинальная лимфома (ПВРЛ) — это злокачественная опухоль лимфоидной ткани, относящаяся к экстранодальным неходжкинским лимфомам, входящая в группу первичных лимфом центральной нервной системы (ПЛЦНС), локализующаяся интраокулярно с первичным поражением сетчатки и стекловидного тела. Такая опухоль не склонна к метастазированию [1—4]. Она может протекать изолированно или сопровождаться ассоциированным поражением ЦНС. Поэтому через 26—28 мес у пациентов с ПВРЛ могут обнаружить ПЛЦНС (60—90%) [5]. За счет ассоциации с ПЛЦНС повышается риск летального исхода даже при своевременном лечении [6]. ПВРЛ до 80% случаев имеют билатеральный характер [1]. Наиболее вероятная гистологическая форма ПВРЛ — диффузная B-крупноклеточная лимфома [7].

Согласно молекулярно-генетической гипотезе, важная роль в этиологии интраокулярных лимфом отводится комплексу белков ядерного фактора kB (NF-kB), которые регулируют процессы пролиферации B-клеток. На функциональную активность NF-kB влияет мутация гена MYD88 в 3p22 хромосоме, что может привести к злокачественной пролиферации B-клеток. Такая мутация встречается более чем в 80% случаев при ПВРЛ и примерно в 55% случаев при ПЛЦНС [8, 9].

Считается, что около 5% витреоретинальных лимфом (ВРЛ) связаны с системной диффузной B-крупноклеточной лимфомой. Есть данные о сочетанном поражении сетчатки и стекловидного тела с поражением внутренних органов. Поэтому такие формы ВРЛ правильнее называть «вторичными» [10].

При интраокулярных лимфомах в 57% случаев первым проявлением является снижение остроты зрения, в 31% — появление плавающих помутнений, в 13% наблюдается бессимптомное течение. В половине случаев острота зрения составляет 0,5 и выше, но может снижаться и до неправильной светопроекции [11]. При биомикроскопии выявляют «сальные» преципитаты на эндотелии роговицы, клеточную опалесценцию передней камеры (эффект Тиндаля), редко встречается псевдогипопион. Структура радужки в большинстве случаев остается неизменной, у некоторых пациентов развивается рубеоз, вследствие чего при разрыве новообразованных сосудов формируется гифема. Зрачок сохраняет правильную форму, как правило, отсутствуют задние синехии [12]. В стекловидном теле обнаруживают выраженные плавающие помутнения, описываемые в литературе как «северное сияние» и «нити жемчуга» [6, 13].

При офтальмоскопии выявляют интра- и субретинальные желто-белые, оранжево-желтые и кремовые инфильтраты, склонные к слиянию. Сетчатка приобретает вид «шкуры леопарда», так как нарушается метаболизм в ретинальном пигментном эпителии (РПЭ), пигмент перераспределяется, и формируются зоны атрофии [12].

Для уточнения диагноза «внутриглазной лимфомы» используют дополнительные методы исследования: ультразвуковое исследование (УЗИ), оптическую когерентную томографию (ОКТ) и ОКТ-ангиографию, аутофлюоресценцию, флюоресцентную ангиографию, ультразвуковую биомикроскопию и ОКТ переднего отрезка, а также диагностическую биопсию с последующим цитологическим (гистологическим), иммуноцитохимическим (иммуногистохимическим) исследованиями, молекулярно-генетические методы.

При УЗИ обнаруживают плавающие мембраны в стекловидном теле, отслойку сетчатки, инфильтрацию хориоретинальной области и расширение тени зрительного нерва [14], однако данные изменения не являются специфичными для интраокулярных лимфом.

При проведении спектральной ОКТ выявляют особые признаки ПВРЛ — массивные скопления клеток в стекловидном теле [15], гиперрефлективные инфильтраты в виде узелков или полос в нескольких зонах: эпиретинально, интраретинально (в слое ганглиозных клеток, внутреннем плексиформном слое, во внутреннем сегменте фоторецепторов), субретинально (между РПЭ и наружными сегментами фоторецепторов) и непосредственно под РПЭ. При этом наблюдается отслойка нейроэпителия и РПЭ, патогномоничен волнистый профиль РПЭ [15—17]. Гиперрефлективные инфильтраты локализуются преимущественно вокруг сосудов сетчатки второго и третьего порядка [18]. Эпиретинальные и интраретинальные инфильтраты встречаются реже, чем субретинальные [19], и требуется дифференциальная диагностика с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) или диабетическим макулярным отеком [20—22]. У некоторых пациентов наблюдаются макулярный отек и наличие субретинальной жидкости [17]. На ОКТ-ангиографии при ПВРЛ выявляются поражения, похожие на «бутоны цветов». Они представлены в виде точечных включений или сливающихся полос, окружающих сосуды сетчатки, с вовлечением артерий и вен [23].

При исследовании аутофлюоресценции для ПВРЛ характерен зернистый рисунок. Пятна гипераутофлюоресценции обусловлены скоплением лимфоидных инфильтратов под РПЭ, что приводит к нарушению его метаболизма с последующим накоплением липофусцина, а окружающие их кольца гипоаутофлюоресценции — наличием лимфомных инфильтратов над РПЭ-эффектом экранирования. При флюоресцентной ангиографии также наблюдается обратное соответствие [16, 24].

Для верификации диагноза при ПВРЛ возможны аспирация стекловидного тела и хориоретинальная тонкоигольная аспирационная биопсия.

Стекловидное тело, полученное при транссклеральной аспирации или во время витрэктомии pars plana, можно исследовать цитологическим, иммуноцитохимическим методами, с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), методом проточной цитометрии и иммуноферментного анализа. Метод считается относительно безопасным, из осложнений встречаются гемофтальм, отслойка сетчатки и сосудистой оболочки, пролиферативная витреоретинопатия, эндофтальмит [25].

Хориоретинальная тонкоигольная аспирационная биопсия используется редко в силу сложности выполнения и высокого риска осложнений. Предложены два основных доступа: транссклеральный или трансвитреальный. Первый является менее безопасным по сравнению со вторым, так как часто сопровождается супрахориоидальным кровоизлиянием. Трансвитреальный доступ является продолжением частичной витрэктомии pars plana. Полученные образцы можно исследовать гистологическим и иммуноцитохимическим методами [25].

Оценка клональности может быть выполнена при исследовании ДНК, выделенной из клеток внутриглазной лимфомы. Для этого используют ПЦР с праймерами, направленными против тяжелых и легких цепей иммуноглобулина при B-клеточных лимфомах (IgH-PCR и IgL-PCR соответственно). В редких случаях ПЦР для определения T-клеточного рецептора (TCR-γ-PCR) может помочь выявить внутриглазную T-клеточную лимфому [26]. Выявление MYD88 методом ПЦР является высоконадежным тестом для диагностики ПВРЛ [27, 28].

Пациенты с ВРЛ должны быть обследованы на предмет сопутствующих поражений ЦНС и системного вовлечения.

В русскоязычной литературе описаны единичные первичные интраокулярные лимфомы без поражения ЦНС [29, 30], в связи с чем интерес представляет описываемый нами клинический случай.

Клинический случай

Пациентка Е., 76 лет, обратилась в ФГБНУ «НИИ глазных болезней им. М.М. Краснова» с жалобами на постепенное снижение зрения правого глаза в течение 6 месяцев, возникшее после переохлаждения, наиболее выраженное в течение одного месяца и низкое зрение левого глаза в течение 5 лет. Из анамнеза известно, что в 2020 г. на левом глазу и в 2022 г. на правом глазу выполнены факоэмульсификация катаракты с имплантацией интраокулярной линзы (ИОЛ). В 2018 г. на левом глазу диагностирована влажная форма ВМД, в связи с чем по месту жительства выполнено 7 интравитреальных инъекций ингибитора ангиогенеза в режиме «по требованию». С 2019 г. по поводу глаукомы в оба глаза закапывает фиксированную комбинацию Дорзоламид-Тимолол 2 раза в день.

Наследственность по онкологическим и офтальмологическим заболеваниям не отягощена. Аллергологический анамнез не отягощен. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия и постинфарктный кардиосклероз от 2008 г.

На момент осмотра острота зрения правого глаза 0,01 н/к, левого глаза — движение руки у лица н/к. Уровень внутриглазного давления (по данным iCare) правого и левого глаза 18 и 17 мм рт.ст. соответственно.

При осмотре положение глаз в орбите правильное, движение глаз в полном объеме, область проекции слезной железы внешне не изменена, глазная щель средней ширины, смыкание век полное.

При биомикроскопии конъюнктива век, переходных складок и глазного яблока бледно-розовая. Роговица отечная, полупрозрачная. На эндотелии роговицы обоих глаз несвежие «сальные» преципитаты, более выражены слева (рис. 1, а, б).

Рис. 1. Фотографии переднего отрезка глаза.

а — правый глаз; б — левый глаз. Синими стрелками указаны преципитаты на роговице; красными — преципитаты на передней поверхности интраокулярной линзы.

Передние камеры обоих глаз глубже средних. Выраженная опалесценция влаги передней камеры слева (Тиндаль +). Пигментная кайма частично разрешена на обоих глазах. Радужка субатрофична. Реакция зрачка на свет сохранена с двух сторон. ИОЛ центрирована в задней камере, на поверхности преципитаты, более выражены слева (см. рис. 1). В стекловидном теле — выраженные плавающие помутнения с двух сторон.

При офтальмоскопии в условиях медикаментозного мидриаза: глазное дно правого глаза за флером за счет выраженных помутнений в стекловидном теле (клетки +++). В преретинальном пространстве имеются фиксированные мембраны с точечными наложениями. Диск зрительного нерва (ДЗН) бледно-розовый, границы четкие, артерии сужены, вены умеренно расширены. В макулярной зоне множественные друзы, диспигментация. По ходу верхневисочной аркады выявлены множественные интраретинальные инфильтраты бледно-желтого цвета с нечеткими контурами. В верхненаружном отделе глазного дна на средней периферии обнаружены проминирующие очаги бело-желтого цвета неправильной формы с нечеткими контурами, по периферии очагов — крапчатость по типу «шкуры леопарда» (рис. 2).

Рис. 2. Фотография глазного дна правого глаза.

Зелеными стрелками указана зона пигментации по типу «шкуры леопарда»; синими — интраретинальные инфильтраты; звездочками — очаги на средней периферии.

Глазное дно левого глаза — за флером за счет выраженных помутнений в стекловидном теле (клетки +++). ДЗН бледно-розовый, границы четкие, артерии сужены, вены умеренно расширены. В макулярной зоне определена пастозность, парафовеолярно — кровоизлияния. На периферии сетчатки — детали за флером (рис. 3). По данным ОКТ правого глаза, в макулярной зоне выявлены множественные интраретинальные гиперрефлективные включения, сливные друзы, парафовеолярно — отслойка пигментного эпителия (ОПЭ), «волнистость» РПЭ, отек внутренних слоев сетчатки (рис. 4).

Рис. 3. Фотография глазного дна левого глаза.

Стрелками указаны кровоизлияния.

Рис. 4. Результаты оптической когерентной томографии.

Горизонтальные сканы: а — через фовеа; б, в — парафовеолярно сверху. Желтыми стрелками указаны интраретинальные гиперрефлективные включения; фиолетовыми — сливные друзы; красными — отслойка пигментного эпителия; зелеными — «волнистость» ретинального пигментного эпителия; звездочками — отек внутренних слоев сетчатки.

В зоне офтальмоскопируемых очагах на средней периферии выявлены множественные участки высокой ОПЭ с гиперэхогенным содержимым, гиперрефлективные интраретинальные включения, нарушение дифференцировки слоев сетчатки за счет интраретинального отека (рис. 5).

Рис. 5. Результат оптической когерентной томографии правого глаза.

Зона сканирования — средняя периферия сверху. Желтыми звездочками указаны участки высокой отслойки пигментного эпителия с гиперэхогенным содержимым, гиперрефлективные интраретинальные включения; розовыми — интраретинальный отек внутренних слоев.

По данным ОКТ левого глаза, в макулярной зоне выявлена протяженная ОПЭ с гиперрефлективным содержимым, высокая отслойка нейроэпителия, гомогенный гиперрефлективный субретинальный экссудат (рис. 6). При исследовании аутофлюоресценции обоих глаз отмечен «зернистый» паттерн с участками гипоаутофлюоресценции (справа — за счет плавающих помутнений в стекловидном теле, слева — за счет атрофии РПЭ) (рис. 7). При УЗИ выявлены плавающие грубые помутнения в стекловидном теле обоих глаз, проминирующий очаг в правом глазу с гиперэхогенным содержимым (рис. 8).

Рис. 6. Результат оптической когерентной томографии левого глаза.

Горизонтальный скан через фовеа. Красными стрелками указана протяженная отслойка пигментного эпителия с гиперрефлективным содержимым; зелеными — гомогенный гиперрефлективный субретинальный экссудат; звездочкой — отслойка нейроэпителия.

Рис. 7. Результат аутофлуоресценции глазного дна.

а, б — правый глаз; в, г — левый глаз.

Рис. 8. Результат ультразвукового исследования.

а — правый глаз; б — левый глаз. Зелеными стрелками указаны плавающие помутнения в стекловидном теле; красной — проминирующий очаг.

На основании данных офтальмоскопии, ОКТ и аутофлюоресцентной картины заподозрена витреоретинальная лимфома.

При лабораторном и инструментальном общесоматическом обследовании не выявлены поражения ЦНС и системность процесса.

С целью получения материала для проведения ПЦР-исследования на B-клеточную клональность выполнена частичная витрэктомия pars plana с биопсией стекловидного тела. Молекулярно-генетическое исследование B-клеточной клональности по генам тяжелой цепи IgH и выявление мутации гена MYD88 подтвердили диагноз ПВРЛ. Пациентка направлена в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» для проведения радиотерапии.

Заключение

Первичная интраокулярная лимфома, как правило, протекает под маской других заболеваний, и требуется проведение дифференциальной диагностики с задним увеитом, хореоретинитом, внутриглазным метастазом, возрастной макулярной дегенерацией, реже — с гемофтальмом.

В представленном клиническом случае выявленные на глазном дне правого глаза бело-желтые проминирующие очаги с пигментацией по типу «шкуры леопарда», парамакулярные инфильтраты в сочетании с гиперэхогенными очагами в стекловидном теле («лимфомное тело»), характерными особенностями картины оптической когерентной томографии — отслойкой пигментного эпителия с гиперрефлективным содержимым, гиперрефлективной инфильтрацией внутренних слоев сетчатки, волнистостью ретинального пигментного эпителия, «зернистость» при исследовании аутофлуоресценции глазного дна, а также наличие «сальных» преципитатов на эндотелии позволили заподозрить витреоретинальную лимфому.

При анализе стекловидного тела выявлены характерная для первичной интраокулярной лимфомы мутация гена MYD88 [8] и B-клеточная клональность по генам тяжелой цепи IgH. Таким образом, подтвержден диагноз первичной витреоретинальной лимфомы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования:

Сбор и обработка материала: А.С., Е.К., С.С.

Написание текста: А.С., С.С.

Редактирование: А.С., Е.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.