В настоящее время, в разгар пандемии коронавирусной инфекции Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), в мире проводится более 200 клинических испытаний в поисках эффективной терапии данного состояния. Сообщения о том, что производные 4-аминохинолина (4-АХ) могут подавлять прогрессирование тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), привлекли внимание к данной группе препаратов [1, 2]. В экспериментах in vitro доказано, что хлорохин и гидроксихлорохин (ГХ) повышают уровень эндосомального pH, препятствует гликозилированию рецептора ACE2 и, таким образом, связыванию белка SARS-CoV-2 S с ACE2, что предотвращает слияние «вирус-клетка». ГХ, который обычно используется в лечении ряда аутоиммунных заболеваний и имеет лучший уровень клинической безопасности, чем хлорохин, также продемонстрировал более высокую активность против SARS-CoV in vitro [3—6].
В текущих условиях распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19 и ограниченности доказательной базы по лечению COVID-19 использование препаратов в режиме off-label для оказания медицинской помощи пациентам с COVID-19 базируется на международных рекомендациях, а также согласованных экспертных мнениях, основанных на оценке степени пользы и риска при использовании терапии в режиме off-label. Согласно актуальным суммарным данным клинических рекомендаций по терапии COVID-19, наблюдается вариабельность оптимального дозирования препаратов и продолжительности в существующих схемах. Для стандартизации терапии необходимы дополнительные данные клинических исследований [7, 8].
FDA выпустило EUA (разрешение на экстренное использование препаратов), позволяющее распространение противомалярийных препаратов из стратегического национального запаса для использования только среди взрослых и подростков весом 50 кг и более, госпитализированных с COVID-19, в случае, если клиническое испытание недоступно или участие в нем невозможно [9]. Далее приведены основные рекомендуемые схемы дозирования перорального ГХ в указанных условиях: 800 мг в 1-й день терапии, затем 400 мг ежедневно в течение 4—7 дней с учетом клинической оценки тяжести состояния [8]; 400 мг 2 раза в день в 1-й день, затем 200 мг 2 раза в день в дни 2—5-й [3, 9]; 400 мг 1 или 2 раза в день в течение 5—10 дней [10]; 600 мг 2 раза в день в 1-й день, затем 400 мг ежедневно в дни 2—5-й [9]; 100—200 мг 2 раза в день в течение 5—14 дней [11]; 200 мг 3 раза в день в течение 10 дней [12].
В США существует система регулирования распространения данных препаратов с целью снижения рисков их несанкционированного использования. EUA включает в себя определенные обязательные требования, в том числе необходимость сообщения о неблагоприятных событиях в FDA MedWatch [8]. В Российской Федерации препараты группы производных 4-АХ отпускаются из аптек по рецепту врача, однако высока вероятность их свободной продажи, что способствует приобретению лекарственных средств без рецепта и назначения врача, бесконтрольному употреблению и связанному с этим частому развитию токсических побочных эффектов, обусловленных в том числе лекарственным взаимодействием. Препараты, рекомендованные Минздравом РФ для лечения COVID-19, включают в себя Гидроксихлорохин (Иммард, Плаквенил), Хлорохин, Мефлохин. Данные препараты используются для лечения малярии и некоторых системных заболеваний соединительной ткани. Механизмы их противовирусного действия заключаются в блокировании репликации вируса, подавлении его цитопатического действия и предотвращении стимуляции неспецифического воспалительного ответа, который отмечен у пациентов с COVID-19. Последние отечественные клинические рекомендации по лечению COVID-19 содержат следующие схемы дозирования: Гидроксихлорохин 400 мг 2 раза в 1-е сутки (утро, вечер), затем 200 мг 2 раза в сутки (утро, вечер) в течение 6 дней; Хлорохин 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней; Мефлохин в 1-й день: 250 мг 3 раза в день каждые 8 часов; на 2-й день: 250 мг 2 раза в день каждые 12 ч; 3—7-й дни: 250 мг 1 раз в день в одно и то же время [13].
Известно, что 4-АХ производные обладают окулотоксическим действием при соответствующих обстоятельствах, включающих длительность применения, дозу и лекарственное взаимодействие. Другими факторами риска развития токсической макулопатии являются пожилой возраст, дисфункция почек и печени, макулопатия в анамнезе. Существуют также данные о влиянии модулирующих генетических факторов на риск развития токсических эффектов этой лекарственной группы [14]. В частности, изучено влияние полиморфизма гена цитохрома P450 на концентрацию ГХ в крови [15]. N. Shroyer и соавторы выявили генетические варианты ABCA4, отвечающие за предрасположенность к токсическому воздействию ГХ [14]. Вместе с тем выявлены протективные аллели: в исследовании F. Grassmann и соавторов показано, что минорные аллели вариантов гена ABCA4 значительно снижают предрасположенность к развитию токсической хлорохиновой макулопатии. Имеющиеся данные диктуют необходимость дальнейших исследований с целью разработки генетической скрининговой панели для определения риска развития макулопатии при употреблении производных 4-АХ [16].
Существуют различные мнения относительно влияния концентрации в сыворотке крови и кумулятивной дозы производных 4-АХ на степень проявления их токсичности. Ретинопатия наблюдается реже у пациентов, принимающих значительно меньшие дозы 4-АХ с целью профилактики малярии, чем у пациентов, принимающих данные препараты в течение длительного времени в связи с хроническими аутоиммунными заболеваниями. Кумулятивная доза ГХ более 1000 г и хлорохина более 460 г способствует высокой вероятности развития токсических проявлений [17]. Степень аккумуляции данных препаратов также вариабельна в различных тканях организма. К примеру, выявлено, что концентрация хлорохина в сосудистой оболочке глаза крысы в 9—32 раза выше, чем в сетчатке, что, в свою очередь, в 6—9 раз выше, чем в стекловидном теле [18]. По данным Американской академии офтальмологии (ААО), дозы, превышение которых увеличивает риск развития токсической ретинопатии, составляют 5,0 мг на 1 кг фактической массы тела (МТ) для ГХ и 2,3 мг на 1 кг фактической МТ для хлорохина в сутки в отличие от 6,5 мг на 1 кг и 3 мг на 1 кг идеальной МТ в сутки. При соблюдении адекватного режима дозирования ретинопатия может не развиваться на протяжении 10 лет и более. Однако дозы, предлагаемые для лечения COVID-19, в 4—5 раз выше, несмотря на короткую продолжительность терапии. Высокие дозы ГХ используются не только в терапии COVID-19: существуют данные о назначении ГХ в дозе 1200 мг/сут в течение 6 нед в качестве загрузочной дозы при системной красной волчанке. Снижение остроты зрения в данном исследовании не отмечалось, однако и подробное офтальмологическое обследование не проводилось [19].
В литературе имеются сообщения о развитии токсической ретинопатии в короткие сроки и при соблюдении адекватного массе тела режима дозирования [20, 21] Следовательно, литературные данные о ретинотоксичности ГХ при приеме в течение короткого времени неоднозначны. В исследованиях на культуре клеток РПЭ-19 хлорохин ингибировал активность лизосом, приводя к накоплению убиквитинированных белков, обладающих токсическим действием. Лизосомотропное действие ГХ приводит к образованию внутриклеточных миелиновых телец, нарушая метаболическую функцию РПЭ [22]. T. Ivanina и соавторов отметили, что интравитреальное введение хлорохина вызывало повреждение фоторецепторов, а при его системном приеме фоторецепторы оставались интактными, но происходило повреждение ганглиозных клеток, а вслед за ними и РПЭ. Исходя из этого наблюдения, авторы предположили, что РПЭ накапливает побочные продукты метаболизма фоторецепторов до достижения критического порога, после которого наступает морфологическое повреждение РПЭ [23]. ГХ имеет длительный период полураспада (около одного месяца), а полная элиминация его из организма занимает около полугода, что может объяснить прогрессирование ретинопатии даже после прекращения приема препарата [24]. Другая теория прогрессирования заключается в постепенном развитии атрофии клеток, которые уже были повреждены на протяжении периода воздействия препарата [25]. По меньшей мере 40% пациентов с 4-АХ ретинопатией имеют бессимптомное течение. Вероятность неблагоприятного прогноза увеличивается в зависимости от того, на какой стадии ретинопатии прекращен прием препарата. Примерно у 60% пациентов, прекративших прием препарата при остроте зрения менее 20/20, с нарушением цветового зрения и парацентральными скотомами прогрессирование с наибольшей вероятностью продолжится. Лечения ГХ ретинопатии в настоящее время не существует [22].
Среди диагностических методов, рекомендованных для скрининга ААО, первостепенное значение имеют компьютерная периметрия (КП) и оптическая когерентная томография (ОКТ). Рекомендовано проведение мультифокальной электроретинографии (мЭРГ) и аутофлюоресценции глазного дна (АФГ). Диагностическую ценность могут представлять и такие методы, как ОКТ в режиме ангиографии (ОКТ-ангиография), микропериметрия, фотографирование с помощью адаптивной оптики [19, 26]. Пороговая КП 10-2 является рекомендуемым ААО методом диагностики и мониторинга 4-АХ ретинопатии, однако следует учитывать некоторую его субъективность и связанную с ней вариабельность результатов в процессе динамического наблюдения. На ранней стадии ретинопатии наиболее часто наблюдаются изменения в нижневисочной области поля зрения в сочетании с дефектом верхненосовой части, но данные симптомы не являются строго специфичными. При развитии макулопатии по типу «бычий глаз» характерен аркуатный или концентрический дефект поля зрения. Неоднозначные результаты исследования должны инициировать повторное тестирование или совместную оценку с другими методами диагностики, такими как мЭРГ, ОКТ и АФГ [27].
Есть данные, свидетельствующие о том, что изменения на ОКТ при ГХ ретинопатии выявляются в отсутствие патологических изменений по данным КП [28]. Для ГХ макулопатии характерно сохранение структуры сетчатки в фовеальной зоне, предположительно за счет протективного эффекта высокой концентрации лютеинового пигмента в этой области. Данная концепция «фовеальной резистентности» объясняет наличие относительно адекватной центральной остроты зрения у пациентов, несмотря на прогрессирующую ретинопатию. Это явление имеет характерную картину на ОКТ. E. Chen и соавторов впервые описали «симптом летающей тарелки» как очаг поражения наружных слоев сетчатки яйцевидной формы, окружающий сохранную фовеальную область [26, 27]. На самой ранней стадии развития ГХ макулопатии на ОКТ выявляется фокальная область альтерации эллипсоидной зоны («изъеденный молью» фоторецепторный слой) парафовеолярно, чаще с нижневисочной стороны. Прогрессирование заболевания выражается в постепенном развитии атрофии наружных слоев сетчатки, вплоть до ретинального пигментного эпителия (РПЭ), в виде очага эллипсоидной формы в макуле при интактной области fovea centralis. Происходит сглаживание фовеолярного контура и появление эффекта «летающей тарелки» или «сомбреро» за счет депрессии внутренних слоев сетчатки в областях атрофии [26, 28, 29]. Несмотря на специфику картины поражения сетчатки, существуют данные о вовлечении внутренних слоев сетчатки у пациентов, принимающих ГХ не менее 6 лет, в частности, слоя ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и внутреннего плексиформного слоя (ВПС), при этом наружные слои сетчатки и слой нервных волокон сетчатки (СНВС) остаются интактными. Ряд исследований свидетельствует также о вовлечении как наружных, так и внутренних слоев сетчатки при ГХ ретинопатии [30—32]. Результаты некоторых исследований указывают на истончение сосудистой оболочки глаза в качестве предиктора ГХ ретинопатии. S. Ahn и соавторы сообщили о значительном истончении хориоидеи в глазах с ГХ ретинопатией [33]. Статистически значимое снижение толщины хориоидеи выявлено преимущественно в назальном секторе, это позволило предположить, что ГХ ретинопатия начинает проявляться именно в этой части макулы. Данный факт объясняется топографией орбитальных сосудов, входящих в сосудистую оболочку преимущественно с нижненосовой стороны; парасимпатические волокна, осуществляющие регуляцию сосудов хориоидеи, наиболее распространены в носовой половине [34]. Вазоактивные вещества, высвобождаемые нейронами парасимпатических волокон, могут способствовать экстравазации ГХ в назальной части макулы, что, по-видимому, определяет специфическую локализацию процесса [33]. Данные о применении ОКТ-ангиографии в диагностике 4-АХ ретинопатии немногочисленны. При обследовании 60 глаз с высоким риском развития ГХ макулопатии М. Bulut и соавторы обнаружили, что длительность приема и кумулятивная доза ГХ имеют положительную корреляцию с размерами фовеолярной аваскулярной зоны и отрицательную корреляцию с плотностью сосудистого рисунка, индексом кровотока и центральной толщиной сетчатки. Это может свидетельствовать об информативности перечисленных биомаркеров в диагностике ранней ГХ макулопатии [35].
АФГ — метод визуализации in vivo, позволяющий оценить метаболическую функцию РПЭ. Повышенная интенсивность сигнала АФГ указывает на скопление гранул липофусцина, в частности, флюорофора A2E, в лизосомальном компартменте РПЭ, что может указывать на неадекватный фагоцитоз клеточного материала. И напротив, уменьшение или полная потеря интенсивности сигнала свидетельствует об атрофии РПЭ. Изменения на АФГ, предшествующие классическому парафовеолярному паттерну поражения по типу «бычьего глаза», могут выражаться в увеличении интенсивности сигнала в области альтерации фоторецепторов, соотносимой с альтерацией эллипсоидной зоны на ОКТ. Участки атрофии РПЭ на поздней стадии визуализируются в виде «крапчатого» паттерна гипоаутофлюоресценции в форме окружающего интактную область fovea centralis эллипса с гипераутофлюоресцентным ободком [31]. АФГ является ценным методом для топографического анализа очагов поражения наружных слоев сетчатки при ГХ ретинопатии, а использование широкоугольной линзы позволяет визуализировать экстрамакулярные очаги поражения, что важно для диагностики и мониторинга данной патологии [28, 31, 35]. Согласно рекомендациям AAO, АФГ следует использовать в комплексе с другими скрининговыми методами, такими как КП и ОКТ, по причине недостаточной информативности на ранних стадиях заболевания и зависимости качества изображения от ряда факторов. Информативность метода усиливается при совместном анализе изображений АФГ и данных ОКТ [21, 27]. мЭРГ представляет собой один из наиболее чувствительных скрининговых методов диагностики токсической ретинопатии. В отличие от полнофункциональной ЭРГ, мЭРГ позволяет более детально оценить изменения в центральной области сетчатки, характерные для ранней ГХ ретинопатии [27]. В частности, наиболее специфическим признаком ГХ ретинопатии является парацентральное снижение амплитуды. Доказано, что данные мЭРГ коррелируют со средними отклонениями, наблюдаемыми при КП [31]. При офтальмоскопии глазного дна с мидриазом на ранней стадии ГХ ретинопатии патологические изменения могут быть неразличимы либо отмечаются исчезновение фовеального рефлекса, неравномерная пигментация макулы; по мере развития заболевания патологический очаг приобретает характерную картину по типу «бычьего глаза» — кольцо депигментации с ореолом гипер- и депигментации в макулярной области [19]. При тяжелых формах ретинопатии визуализируются очаги атрофии РПЭ в макулярной области с «обнажением» крупных хориоидальных сосудов. На поздних стадиях ГХ ретинопатии может наблюдаться отложение пигмента на периферии сетчатки, имитирующее «костные тельца» при пигментном ретините. Такие изменения чаще встречаются при длительном применении ГХ или острой передозировке ГХ, а также распространены у представителей азиатской расы [28, 36]. Данным изменениям могут сопутствовать ослабление сосудистого рисунка сетчатки и побледнение диска зрительного нерва [37].
Проявления ГХ ретинопатии необходимо дифференцировать с другими видами ретинальной патологии, в особенности с группой наследственных заболеваний сетчатки, для которых характерна макулопатия по типу «бычий глаз» [38]. На поздней стадии неэкссудативной возрастной макулярной дегенерации (ВМД), как и на поздней стадии ГХ макулопатии, развивается атрофия РПЭ. В обоих случаях на снимках ОКТ наблюдается разрежение эллипсоидного слоя сетчатки, вплоть до атрофии наружных слоев сетчатки, а также атрофия РПЭ и хориокапиллярного слоя [39]. Тем не менее атрофия РПЭ при ВМД не проявляется в виде парафовеального кольца, а зачастую вовлекает область fovea centralis. В то же время при ГХ ретинопатии также может не наблюдаться типичного паттерна «бычий глаз», особенно у азиатских пациентов; в таком случае необходимо использовать другие клинические критерии для дифференциальной диагностики этих двух состояний. В частности, ретикулярные друзы, обнаруживаемые при помощи ОКТ и АФГ, присутствуют на глазном дне в большинстве случаев поздней неэкссудативной ВМД, что может являться ценным маркером для дифференциальной диагностики данных видов патологии. Кроме того, при ГХ ретинопатии на мЭРГ выявляется типичное парацентральное снижение сигнала, которое отсутствует при атрофической форме ВМД [40]. Хроническая центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХРП) часто сопровождается схожими признаками с ГХ ретинопатией, такими как участки атрофии эллипсоидной зоны и РПЭ в макулярной области [26, 28, 32]. Тем не менее при хронической ЦСХРП отсутствует характерная эллипсоидная форма очага альтерации фоторецепторного слоя и РПЭ, наблюдаемая при ГХ макулопатии. Характерные признаки хронической ЦСХРП, выявляемые при ОКТ, — это наличие субретинальной жидкости и пахихориоидального фенотипа, что не является патогномоничным для ГХ ретинопатии. В некоторых случаях хронического течения ЦСХРП с помощью флюоресцеиновой ангиографии (ФАГ) или ОКТ-ангиографии можно выявить наличие субретинальной неоваскулярной мембраны, что не характерно для ГХ ретинопатии [41]. При болезни Штаргардта (БШ) очаги поражения РПЭ при АФГ представлены центральным очагом гипоаутофлюоресценции в макуле с тенденцией к распространению экстрамакулярно. В большинстве случаев заболевание манифестирует во втором десятилетии жизни; дополнительным методом дифференциальной диагностики является генетический анализ на мутации в гене ABCA4. Классический симптом «молчащей хориоидеи», обнаруженный у пациентов с БШ на ФАГ, отсутствует у пациентов с ГХ ретинопатией [42]. Несмотря на схожий патогенез ГХ ретинопатии и БШ, заключающийся в нарушении метаболизма РПЭ, результаты некоторых исследований показали, что атрофия фоторецепторного слоя предшествует атрофии РПЭ при ГХ ретинопатии, тогда как при БШ данная последовательность не прослеживается [43]. Более того, атрофия РПЭ при ГХ ретинопатии происходит на поздней стадии заболевания, в то время как БШ РПЭ подвержен патологическим изменениям на более ранней стадии процесса, что служит важной отличительной характеристикой в дифференциальной диагностике данных заболеваний [28, 44]. Палочко-колбочковая дистрофия (ПКД) может проявляться в виде макулопатии по типу «бычий глаз». ПКД развивается в детском возрасте и уже на ранней стадии сопровождается потерей центрального зрения, фотофобией, центральными скотомами, нарушением цветового и периферического зрения и гемералопией. Нормальная картина фотопической ЭРГ при измененной вплоть до полного исчезновения амплитуды скотопической ЭРГ является отличительным признаком ПКД от ГХ ретинопатии. На мЭРГ характерно снижение или отсутствие колбочкового ответа [45].
Заключение
Актуальность применения гидроксихлорохина в условиях пандемии COVID-19 обусловливает увеличение потребности в изучении клинической безопасности применения высоких доз данного препарата в течение короткого периода времени. С целью снижения риска развития необратимой потери зрения, как одного из токсических эффектов, необходима информированность врачей и пациентов о последствиях нерационального употребления противомалярийных препаратов. Вероятность развития токсической макулопатии на фоне употребления гидроксихлорохина в течение короткого временного периода, а также бессимптомного течения данного заболевания обусловливает важность офтальмологического скрининга с использованием рекомендованных современными руководствами диагностических методов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.