Язва Мурена (ЯМ) — редкое заболевание роговицы, предположительно аутоиммунной этиологии, характеризующееся ее прогрессирующим периферическим изъязвлением и риском перфорации.

Первое упоминание «серпингоидной язвы роговицы» принадлежит Bowman (1849) [1], несколькими годами позже McKenzie сообщил о периферической язве роговицы, дав ей название «ulcus rodens» [2]. Подробное описание клинической картины этого специфического заболевания лиц престарелого возраста, проявляющегося прогрессирующим хроническим изъязвлением периферической зоны роговицы, дал Mooren в 1863 г. [3].

Заболевание редко встречается в северных странах, чаще наблюдается в Азии, Центральной и Южной Африке и Индии и распространено в разных возрастных группах [4]. По данным группы исследователей из Китая, частота встречаемости данного заболевания составляет 0,03% среди азиатского населения [5]. В другой работе, посвященной исследованию болезней роговицы у африканского населения, частота диагностирования язвы Мурена среди обратившихся в глазную клинику составила 1:2200 [6].

Классические жалобы пациентов с ЯМ представлены выраженным болевым синдромом, фотофобией и слезотечением. Примерно у 25% пациентов наблюдается двустороннее поражение [7]. В настоящее время ЯМ считается редким воспалительным заболеванием предположительно аутоиммунной этиологии, проявляющимся изъязвлением периферической зоны роговицы и разнообразной клинической картиной и течением.

Классификация

Наиболее часто используемая классификация (Watson, 1997) выделяет три разновидности ЯМ. Она основана на клинической картине и результатах флуоресцентной ангиографии: 1. Монолатеральная ЯМ представляет собой прогрессирующее изъязвление роговицы и сопровождается выраженным болевым синдромом. Чаще встречается у пожилых пациентов. При этой форме отмечается остановка кровотока в поверхностном сосудистом сплетении переднего отрезка глаза. 2. Билатеральная агрессивно протекающая ЯМ наблюдается чаще у молодых лиц и прогрессирует по всей окружности, затем захватывая область центральной зоны роговицы. Отмечается просачивание из кровеносных сосудов и неоваскуляризация, распространяющаяся на основание язвы. 3. Билатеральная неактивная ЯМ обычно возникает у пациентов среднего возраста и проявляется прогрессирующим изменением периферической зоны роговицы в виде желобка. Воспалительный ответ при этом выражен неярко. Архитектоника сосудистой сети остается неизмененной за исключением прорастания новообразованных сосудов в язву [8].

Согласно классификации T. Wood и H.Kaufman, основанной на данных о девяти пациентах, существуют две клинические разновидности. Первый тип (типичная, или доброкачественная ЯМ) поражает один глаз, сопровождается слабо или умеренно выраженной симптоматикой, обычно хорошо поддается лечению и встречается в более старшем возрасте, после 35 лет. Второй тип (атипичная, или злокачественная ЯМ) поражает оба глаза, сопровождается выраженным болевым синдромом, плохо поддается лечению и встречается в основном у молодых лиц до 35 лет [9].

Результаты других исследований несколько противоречат друг другу. В исследовании офтальмологов из Кореи отмечалось, что у пациентов моложе 55 лет чаще развивалась перфорация роговицы, несмотря на интенсивное лечение [10]. По данным обширного исследования, проведенного в Китае (550 пациентов, 715 глаз) [5], общая частота перфорации роговицы составила 13,3% и была одинаковой как у молодых, так и у пожилых пациентов. Тем не менее частота перфораций была выше у пациентов с двусторонним поражением, чем у пациентов с односторонним поражением. В то же время в другом крупном исследовании, проведенном в Южной Индии (166 пациентов, 242 глаза) [4], частота перфораций составила 19% и не зависела ни от возраста, ни от количества пораженных глаз.

Стадии

A. Sharma предложил классификацию патологического процесса по стадиям [11]:

1. Истончение роговицы в одном или более квадрантах: а) слабо выраженное истончение — менее 25% окружности роговицы; б) умеренное — от 25 до 50% окружности роговицы; в) значительное — более 50% окружности роговицы.

2. Угроза перфорации роговицы.

3. Перфорация роговицы размером более 2 мм.

Клиническая картина

Как правило, начальные проявления сводятся к серо-белому инфильтрату полулунной формы на периферии роговицы; дальнейшая прогрессия язвы приводит к разрушению эпителиального слоя и расплавлению стромы. Затем поражение роговицы приобретает вид хронической периферической язвы, как правило, сопровождающейся выраженным болевым синдромом. Активный край язвы подрыт, инфильтрирован и деэпителизирован. Язва распространяется по всей окружности роговицы, а также в сторону центральной зоны. В ходе прогрессирования у центральной границы язвы формируется нависающий край. Хотя язва может начинаться как неглубокая «борозда» на периферии роговицы, со временем она может захватывать лимб. Прилежащие конъюнктива и склера, как правило, воспалены и гиперемированы. Наличие периферической язвы роговицы, начинающейся у лимба и имеющей нависающий инфильтрированный край у центральной границы, является характерным признаком данного заболевания [12].

По мере прогрессирования патологического процесса язва может распространяться в трех направлениях — к периферии, к центру и реже на склеру. За распространяющимся активным краем язвы может наблюдаться заживление, а именно реэпителизация и васкуляризация. Зажившие истонченные участки остаются помутневшими. Иногда зажившая роговица представлена только десцеметовой оболочкой со слоем задней стромы, покрытой эпителием [13]. Острота зрения может быть снижена за счет неправильного астигматизма, обусловленного рубцеванием периферической зоны. При распространении язвы на центральную зону роговицы острота зрения необратимо снижается. Могут наблюдаться умеренно выраженный ирит или вторичная катаракта. Гипопион и перфорации редко обнаруживаются при первичном осмотре. Некоторые исследователи отмечают особенно частое поражение височного и нижнего квадранта роговицы при ЯМ [14].

Этиология

Этиология остается неясной. По этиологическому принципу заболевание можно разделить на первичное и вторичное. Первичная ЯМ представляет собой классическое идиопатическое заболевание, протекающее либо медленно, либо стремительно. Развитие вторичной ЯМ может быть спровоцировано рядом факторов, среди которых катарактальная хирургия, послойная и сквозная кератопластика, травма роговицы, химические ожоги, опоясывающий герпес, сифилис, туберкулез и инородные тела роговицы, лагофтальм, удаление птеригиума [15].

Большинство вторичных язв возникают на одном глазу и клинически протекают как ограниченная форма. Обычно они хорошо поддаются лечению и не характеризуются прогрессированием до вовлечения всей роговицы.

В 1994 г. S. Wilson и соавт. [16] обнаружили связь между ЯМ и гепатитом С. Они наблюдали двух пациентов с двусторонней прогрессирующей язвой тяжелого течения, устойчивой к терапии. Впоследствии в сыворотке крови этих пациентов были обнаружены РНК вируса гепатита C. Лечение интерфероном альфа-2b привело к улучшению состояния роговицы. В ходе дальнейших исследований были также обнаружены случаи коморбидности ЯМ и гепатита C и положительная динамика в состоянии глаз после общей терапии препаратами интерферона [17].

Патогенез

Несмотря на то что патогенез до конца неясен, накопленный офтальмологами опыт позволяет сделать предположение об аутоиммунном генезе заболевания. В резецированных участках конъюнктивы пациентов с ЯМ было обнаружено большое количество плазматических клеток, лимфоцитов и гистиоцитов [18]. Основной функцией плазматических клеток является выработка антител.

В исследовании группы авторов из Японии при иммуногистохимическом анализе прилежащей к язве конъюнктиве выявлено большое количество Т-лимфоцитов, макрофагов, CD3, CD45RO, CD 68, а также коллагенолитические и протеолитические ферменты. Особенно обращало на себя внимание повышение соотношения CD4+/CD8+ клеток и количества B7-2+ антигенпредставляющих клеток в конъюнктиве по сравнению с показателями группы контроля [19]. Так, в описанных случаях при проведении аутоконъюнктивопластики у пациентов с риском перфорации течение заболевания приобретало молниеносное и злокачественное течение. У пациентов с ЯМ зарегистрировано множество других нарушений иммунной природы. Так, в сыворотке крови пациентов с ЯМ были выявлены антитела к эпителию роговицы человека [20]. В ходе другого исследования авторы обнаружили циркулирующие антитела к эпителию роговицы и конъюнктивы в сыворотке пациентов, а также связанные IgG, IgM и C3 в эпителии конъюнктивы, прилежащей к язве [21]. Исследования J.Gottsch и соавторов подтверждают эти данные: в сыворотке крови авторы обнаружили повышенные титры антител к аутоантигену, находящемуся в строме роговицы. Они дали ему название «роговично-ассоциированный антиген» (cornea-associated antigen, CO-Ag). Анализ аминокислотной последовательности выявил сходство данного антигена с кальгранулином С, содержащимся в нейтрофилах [22].

В литературе освещаются как клеточные, так и гуморальные аутоиммунные феномены. У пациента с ЯМ в ответ на роговичный антиген наблюдалось ингибирование миграции макрофагов, а в ответ на роговичную строму — реакция бласттрансформации лимфоцитов [23].

В исследовании патогенеза P. Murray и A. Rahi отмечают качественный и количественный дефицит Т-супрессорных клеток в периферической крови, что может указывать на аутоиммунную природу заболевания [24]. По данным другого исследования, у 6 из 9 пациентов с ЯМ соотношение Т-хелперов к Т-супрессорам превышало 1:1 [25]. В ходе исследования 2000 г. было обнаружено, что на 75—100% резидентных клеток в удаленном образце ткани роговицы экспрессируются антигены 2-го класса главного комплекса гистосовместимости, а именно HLA-DR и HLA-DQ [26]. Дальнейшие исследования показали, что у 10 из 12 пациентов с ЯМ обнаруживаются и HLA-DR, и HLA-DQ. Количество данных антигенов было значительно больше, чем у лиц группы контроля, сопоставимых по этнической принадлежности и другим параметрам [27].

Накопленные в настоящее время данные свидетельствуют о том, что травма, инфекция или системное заболевание вносят изменения в физиологические антигены роговицы. При этом возникает иммунный ответ, сопровождающийся активацией комплемента, нейтрофильной инфильтрацией и высвобождением коллагеназы. Роговица начинает расплавляться, высвобождая еще большее количество измененных антигенов. Этот процесс продолжается до тех пор, пока не наступит полное разрушение роговичной стромы.

Имеющиеся данные позволяют предположить, что заболевание обусловлено нарушениями как клеточного, так и гуморального иммунитета. Следовательно, в схему лечения агрессивно протекающей ЯМ необходимо добавить к хирургическим методам (например, перитомии или иссечению конъюнктивы) иммуносупрессивную терапию для адекватной борьбы с воспалительным процессом [28].

Дифференциальная диагностика

ЯМ является диагнозом исключения. Несмотря на относительно характерную клиническую картину, существует ряд других периферических язв роговицы, которые следует исключить.

Периферическое расплавление роговицы и кольцевидные инфильтраты сопутствуют коллагенозам, таким как ревматоидный артрит, узелковый периартериит, системная красная волчанка, гранулематоз Вегенера и др. [29]. При этих заболеваниях язва может также дебютировать с периферического инфильтрата, распространяющегося по окружности и по направлению к лимбу.

У большинства пациентов с подобным началом болезни в анамнезе имеется коллагеноз. В случае его отсутствия целесообразно провести клинический анализ крови (СОЭ), анализ крови на ревматоидный фактор, С-реактивный белок, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, антинуклеарные антитела, циркулирующие иммунные комплексы, ангиотензинконвертирующий фермент, антигены к гепатиту С, иммунограмму (CD4:CD8, CD22, IgA, IgG) [30].

Катаральная язва роговицы (краевой кератит), наблюдаемая при стафилококковом поражении век или иных блефаритах, может также проявляться периферической инфильтрацией.

Однако у таких пациентов инфильтраты отделены от лимба четкой зоной неизмененной роговицы (сам лимб при этом обычно не вовлечен в патологический процесс), боль не является выраженной, течение болезни не тяжелое, регресс наступает самостоятельно и присутствует блефарит [31].

Краевая дегенерация Террьена представляет собой истончение периферических зон роговицы. Как правило, болезнь затрагивает верхние сегменты роговицы обоих глаз и не сопровождается выраженным болевым синдромом и воспалением (если течение не осложняется эписклеритом или склеритом) [32]. Эпителий остается интактным, заболевание прогрессирует крайне медленно, поражение распространяется по окружности и обычно не затрагивает центральную зону роговицы. Свисающий эпителиальный край отсутствует. У центрального края обычно визуализируются липидные отложения и неоваскуляризация. В дебюте заболевания ЯМ и дегенерация Террьена имеют сходные клинические проявления. ЯМ характеризуется прогрессирующим характером и зачастую не отвечает на проводимое консервативное лечение, в отличие от дегенерации Террьена, которая имеет малосимптоматичное течение, не распространяется на центр роговицы и хорошо отвечает на терапию [33].

Лечение

Течение болезни, ответ на терапию и прогноз при язве Мурена зависят от клинической разновидности и вовлеченности одного или обоих глаз. Возможны три варианта: монолатеральное поражение, билатеральное последовательное поражение и билатеральное одновременное поражение. Монолатеральное поражение обычно хорошо поддается лечению, прогноз благоприятен. Билатеральное последовательное поражение протекает более агрессивно, хуже поддается лечению и имеет умеренно неблагоприятный прогноз. Билатеральное одновременное поражение хуже всего поддается лечению и характеризуется неблагоприятным прогнозом [24].

В настоящее время рекомендуется использовать ступенчатый подход к терапии. Об эффективности лечения судят по снижению выраженности боли и покраснения, а также по реэпителизации роговицы, что видно при флуоресцеиновом тесте. Подобный подход базируется на результатах проспективного исследования 23 пациентов с ЯМ, проведенного S.Brown [34]. Сначала проводится агрессивная терапия глюкокортикостероидами местного применения. Как правило, проводится инстилляция 1% раствора преднизолона ацетата каждый час. Антибиотик местного действия необходимо закапывать 2—3 раза в день для профилактики присоединения бактериальной инфекции. В случае улучшения лечение продолжают по такой же схеме. Если наступает полное заживление, частоту закапываний постепенно снижают (в течение нескольких месяцев). При отсутствии улучшения показана перитомия (рассечение конъюнктивы). Зона перитомии находится в непосредственной близости к язве и расширяется на 3—4 мм от лимба. В послеоперационном периоде необходимо продолжить местную антибактериальную и гормональную терапию. В ряде случаев прибегают к повторному рассечению конъюнктивы.

Пациенты с монолатеральным или билатеральным последовательным поражением обычно хорошо поддаются лечению при применении данной терапевтической схемы [12, 33]. Так, в исследовании S. Brown и B. Mondino у 8 из 9 пациентов с ЯМ на одном глазу и у 6 из 6 пациентов с билатеральным последовательным поражением наблюдалось полное заживление. Предполагается, что эффект лечения опосредован снижением выработки в конъюнктиве коллагеназы и антител к роговичной строме [12].

Пациентов с билатеральной прогрессирующей язвой или неуклонным развитием заболевания лечить крайне сложно. Учитывая неблагоприятный прогноз при подобных формах болезни, предпринимались попытки использовать различные терапевтические схемы. Пациентам, у которых не отмечалось эффекта при применении глюкокортикостероидной терапии и перитомии, S. Brown и B. Mondino применяли пероральные иммуносупрессоры (циклофосфамид, преднизон, азатиоприн) [35]. Однако заживление наступило только в 10 из 22 случаев двусторонней язвы. C. Foster пытался лечить таких пациентов длительным курсом метотрексата или циклофосфамида и смог добиться относительно хороших результатов у 8 из 9 пациентов [36]. Системная терапия циклоспорином также оказалась успешной в неподдающихся лечению случаях [37]. Наличие положительного эффекта у ряда пациентов при лечении данными лекарственными средствами можно расценить как довод в пользу аутоиммунной теории заболевания.

Другим подходом к лечению неуклонно прогрессирующей ЯМ является кератэктомия [38]. Данное лечение основано на том, что при полной деструкции роговичной стромы прогрессирование язвы останавливается. Предполагается, что при удалении роговичной стромы исчезает антигенный стимул, провоцирующий распространение язвы. Также в литературе сообщается об успешной послойной кератэктомии.

Таким образом, рекомендуется придерживаться следующей стратегии лечения. Первоначально всегда следует применять местную терапию глюкокортикостероидами. При отсутствии эффекта рекомендуется прибегнуть к перитомии. У пациентов с гепатитом C следует рассмотреть присоединение к терапии интерферона альфа-2b [16]. В случаях агрессивного течения заболевания и при бинокулярном поражении показано применение системных иммуносупрессоров (преднизон (1 мг/кг/сут), циклоспорин А (3—10 мг/кг/сутки), циклофосфамид (2 мг/кг/сут), метотрексат (7,5—15 мг 1 раз в неделю) или азатиоприн (2 мг/кг/сут)) под тщательным контролем со стороны врача соответствующего профиля [36]. Хороший эффект и снижение частоты рецидивов достигается при сочетании оперативного лечения с местной и/или системной иммуносупрессивной терапией [39]. В случае перфорации или десцеметоцеле возможно прибегнуть к амниопластике как к временной мере [40]. Если заживления не наблюдается, целесообразно проведение послойной кератэктомии. В исходе заболевания после стихания процесса, заживления и рубцевания роговицы возможно выполнение сквозной кератопластики с оптической целью [41].

В исследовании H. Spelsberg, R. Sundmacher у 3 пациентов на различных стадиях заболевания была выполнена трансплантация амниотической мембраны с назначением высоких доз системного циклоспорина А в течение полугода после операции. Во всех трех случаях отмечалось улучшение состояния роговицы, полная эпителизация язвенного дефекта и повышение остроты зрения [42].

Амниотическая мембрана содержит большое количество цитокинов, факторов роста, ингибиторов протеаз, практически не содержит HLA — A, B и DR антигенов, и поэтому реакция иммунологического отторжения после ее трансплантации отсутствует. Благодаря антимикробным свойствам мембрана препятствует послеоперационному инфицированию. Низкая иммуногенность и отсутствие реакций отторжения, значительное ускорение эпителизации, угнетение ангиогенеза, фиброза и воспаления, восстановление морфологии эпителиального покрова являются существенными преимуществами амниопластики [43].

При выраженном расплавлении роговичной ткани и угрозе перфорации эффективным методом хирургического лечения является проведение послойной кератопластики склеро-роговичным трансплантатом, адаптированным по форме к периферической язве [44].

При развитой язве Мурена, захватывающей центральную зону роговицы с перфорацией, а также прилежащую склеру, M. Cellini и соавторы описали случай успешной пересадки донорского роговичного сквозного трансплантата с ободком прилежащей склеры [45]. Авторы отмечали отсутствие рецидивов язвы на трансплантате при применении иммуносупрессивной терапии.

Иссечение конъюнктивы в лечении не уступает по эффективности иммуносупрессии и является более безопасным (ввиду наличия побочных эффектов системной иммуносупрессивной терапии), поэтому в случаях обширного периферического изъязвления роговицы целесообразно применять хирургические подходы, а не медикаментозную терапию, или сочетать их [24]. Рецидив часто наблюдается по краю повторной инвазии конъюнктивальной ткани. Учитывая это, S. Kinoshita и соавторы предположили, что создание механического препятствия инвазивному росту инфильтрированной конъюнктивы будет являться необходимым условием для благоприятного исхода хирургического лечения. В качестве биологического барьера авторы использовали роговичные лентикулы, выкроенные из свежей донорской роговицы с интактным эпителием, не содержащие лимбальную ткань. Лентикулы располагали рядом с дистальным краем изъязвления и фиксировали к оголенной склере узловыми швами. Данный метод получил название кератоэпителиопластики. В 18 (90%) случаях наблюдалось полное выздоровление вскоре после хирургического вмешательства [46].

Заключение

ЯМ — относительно редкое заболевание, предположительно аутоиммунной этиологии, характеризуется прогрессирующим периферическим изъязвлением роговицы и потенциальным риском перфорации. Существуют две клинические разновидности ЯМ.

Первая — типичная, или доброкачественная ЯМ поражает один глаз, сопровождается слабо или умеренно выраженной симптоматикой, обычно хорошо поддается лечению и встречается у пациентов после 35 лет и в более старшем возрасте. Часто типичная ЯМ имеет связь с предшествующими травмами и заболеваниями роговицы. В лечении этого вида ЯМ следует применять активную местную гормональную/кортикостероидную терапию, а затем перитомию.

Вторая разновидность — атипичная, или злокачественная ЯМ поражает оба глаза, протекает более агрессивно, сопровождается выраженным болевым синдромом, плохо поддается лечению и встречается в основном у молодых лиц до 35 лет. Часто поражаются оба глаза, процесс стойко прогрессирует, отсутствует адекватный ответ на терапию и в итоге происходит быстрое изъязвление и перфорация роговицы. У пациентов со злокачественной ЯМ следует исключать гепатит C. Рекомендуется сочетание консервативной терапии (местной гормональной терапии; системной иммуносупрессивной терапии; препаратов интерферона альфа-2b при наличии гепатита C) с хирургическим лечением (амниопластика, кератэктомия, послойная кератосклеропластика, кератоэпителиопластика).

При обоих типах течения наблюдаются иммунологические аномалии, заключающиеся в высоком содержании иммунных комплексов и протеолитических ферментов в прилежащей конъюнктиве, а также антител к эпителию роговицы, поэтому аутоконъюнктивопластика при ЯМ противопоказана.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.