Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — хроническое заболевание глаз, в основе которого лежит поражение ретинального пигментного эпителия (РПЭ), мембраны Бруха, хориокапилляров, приводящее к деструкции фоторецепторного слоя и необратимой потере центрального зрения. Неоваскулярная форма ВМД характеризуется ростом новообразованных сосудов, накоплением жидкости и, в большинстве случаев, наличием отслойки РПЭ. В зависимости от расположения макулярной неоваскуляризации (МНВ) по отношению к РПЭ можно выделить мембраны I типа, расположенные под РПЭ, и мембраны II типа, прорастающие из-под РПЭ и залегающие в области нейросенсорной части сетчатки [1].
В 2018 г. был опубликован метаанализ статей, посвященных оценке функциональных и морфологических результатов анти-VEGF-терапии при различных подтипах МНВ. Через 3 мес после начала лечения у пациентов с МНВ I, II и III (ретинальная ангиоматозная пролиферация) типа улучшение максимальной корригируемой остроты зрения (МКОЗ) составило –0,09; –0,18 и –0,23 (logMAR), а центральная толщина сетчатки (ЦТС) резорбировалась на –104,83; –130,76 и –196,29 мкм. Однако статистически значимая разница была обнаружена только между пациентами с МНВ I и III типа (p<0,0002). В данном исследовании, которое представляет собой анализ работ разных исследователей [2], оценочный период не превышал 12 мес.
Цель работы — проведение ретроспективного анализа применения анти-VEGF-терапии у пациентов с МНВ I и II типа при ВМД.
Материал и методы
Под наблюдением в ФГБНУ «НИИ глазных болезней» находилось 89 человек (средний возраст — 70,60±7,62 года; 89 глаз) с активной МНВ на фоне ВМД. В зависимости от расположения комплекса новообразованных сосудов выделяли две группы пациентов: МНВ I типа (комплекс залегал под РПЭ; n=62) и МНВ II типа (комплекс залегал над РПЭ; n=27). Число пациентов в группах сохранялось на протяжении первого года исследования. К окончанию третьего года исследования в первой группе осталось 50 больных, во второй — 21 пациент (18 человек отказались от участия в исследование и не приходили на контрольные осмотры). Критериями исключения являлись сопутствующие состояния или офтальмологические заболевания в изучаемом глазу на моменте инициации исследования, которые, по мнению исследователей, могут повлиять на интерпретацию результатов лечения и остроту зрения (например, структурные изменения фовеолярной ямки; кровоизлияние в стекловидное тело; окклюзия сосудов сетчатки; отслойка сетчатки; МНВ, помимо ВМД; диабетическая ретинопатия, за исключением легкой непролиферативной; выраженные помутнения в хрусталике; неконтролируемое внутриглазное давление, а также различные инфекционные заболевания глаз). Срок наблюдения составил 3 года.
Всем пациентам в рамках лечения основного заболевания проводили стандартное офтальмологическое обследование, включавшее визометрию, биомикроскопию и офтальмоскопию в состоянии медикаментозного мидриаза.
Остроту зрения определяли традиционным методом в стандартных условиях освещенности с помощью проектора оптотипов SZP 350 фирмы Zeiss (Германия) и набора пробных линз для подбора очков. Визометрию проводили по общепринятой методике: монокулярно с максимальной коррекцией аметропии. В работу были включены данные пациентов с МКОЗ исследуемого глаза 0,1 или лучше при измерении с расстояния 4 м по таблице для исследования остроты зрения Снеллена.
Оптическую когерентную томографию (ОКТ) выполняли с помощью томографа SPECTRALIS (Heidelberg Engineering, Германия). Программа Heidelberg Eye Explorer (HEYEX) позволяет рассчитать толщину сетчатки как расстояние между поверхностью сетчатки и местом сочленения внутреннего и внешнего сегментов фоторецепторов (эллипсоидная зона), находящихся непосредственно над РПЭ. Алгоритмы для расчета толщины сетчатки используют повторяющийся процесс, при котором различные методы применяются в заданной и логической последовательности, сначала для создания оценки визуальных ограничений, а затем для применения точных значений.
Изучались анатомо-топографическое соотношение слоев сетчатки и ее толщина в макулярной зоне. Состояние центральной зоны исследовалось в соответствии с протоколом сканирования «Macular thickness», включающим горизонтальное последовательное сканирование. Анализ данных выполнялся на основе протокола «Retinal thickness/volume tabular», который позволял оценить топографию слоев и толщину сетчатки. Для анализа толщины макулярной области в различных отделах мы использовали следующие параметры: средняя ЦТС (мкм), общий объем макулы (мм3). Помимо количественных характеристик изучались качественные показатели: наличие интраретинальной жидкости (ИРЖ), субретинальной жидкости (СРЖ) в виде отслойки нейроэпителия (ОНЭ), отслойки РПЭ, а также формирование разрывов РПЭ.
Активная субфовеолярная или юкстафовеолярная МНВ, связанная с ВМД, подтверждалась наличием ИРЖ или СРЖ, кровоизлияниями. Выраженным экстравазальным выходом флюоресцеина по данным флюоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГД) или наличием мелких капилляров и сосудистых аркад, по данным ОКТ с функцией ангиографии.
Всем пациентам интравитреально вводили препарат «Эйлеа» (афлиберцепт, регистрационный номер: ЛП-003544) в объеме 0,05 мл. Лечение проводили в двух режимах: «лечи и продлевай» (treat and extend) и «по потребности» (pro-renata). Оценивалось проведение антиангиогенной терапии в условиях реальной клинической практики.
Статистическая обработка полученных результатов. Математическая и статистическая обработка полученных в ходе исследований данных проводилась с использованием статистической программы SPSS 23.0. Статистический анализ результатов проводили с использованием непараметрических статистик (критерий Манна—Уитни, Колмогорова—Смирнова, критерий Уилкоксона, дисперсионный анализ Краскела—Уоллиса, ранговая корреляция по Спирмену). Для характеристики рядов данных рассчитывали медиану, среднее значение, стандартное отклонение, для оценки диапазона — минимальное и максимальное значения, нижний и верхний квартили. Разведочный анализ изучаемых признаков производился с использованием частотных таблиц для качественных и количественных признаков. Анализ статистической значимости различий признаков непараметрического распределения реализовывался с помощью критерия χ2 Пирсона.
При работе с пациентами соблюдались этические принципы, заложенные в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki).
Результаты и обсуждение
Мы проанализировали функциональные и морфологические изменения в зависимости от типа МНВ в условиях реальной клинической практики. Деление на группы происходило перед первой инъекцией. Учитывая различия в поражении РПЭ (при I типе комплекс новообразованных сосудов находится под РПЭ, при II — прорастает под нейроэпителий), мы ожидали выраженной разницы по результатам, однако большинство параметров в группах были сопоставимы. Скорее всего, это можно связывать с тем, что уже после проведения фазы загрузки в 20 глазах из 27 глаз с МНВ II типа отмечались запустевание сети новообразованных сосудов, сжатие мембраны и переход ее в МНВ I типа.
При проведении анти-VEGF-терапии можно отметить стабилизацию МКОЗ при МНВ как I, так и II типа (табл. 1). Стабилизацию остроты зрения без выраженного увеличения данного показателя можно объяснить либо высокой остротой зрения, при которой дальнейшее ее повышение невозможно (признак «потолка»), либо исходным состоянием сетчатки (наличием неполной или полной атрофии наружных слоев сетчатки, субретинальным фиброзом с разрушением фоторецепторного слоя), при котором улучшение функционального состояния глаза невозможно и положительным действием анти-VEGF-терапии можно считать стабилизацию зрительных функций, а в некоторых случаях даже замедление темпов снижения (при массивных геморрагиях и субретинальном гиперрефлективном материале). К сожалению, в нашем случае из-за позднего обращения пациентов мы сталкивались в основном со второй причиной отсутствия повышения МКОЗ.
Таблица 1. Динамика МКОЗ на фоне анти-VEGF-терапии
| Период наблюдения | МНВ I типа | МНВ II типа | p | ||
| МКОЗ, M±SD | число глаз | МКОЗ, M±SD | число глаз | ||
| До лечения | 0,51±0,02 | 62 | 0,44±0,05 | 27 | 0,12 |
| 1 год | 0,60±0,03 | 62 | 0,55±0,05 | 27 | 0,52 |
| 2 год | 0,56±0,03 | 62 | 0,49±0,05 | 26 | 0,31 |
| 3 год | 0,51±0,03 | 50 | 0,43±0,06 | 21 | 0,17 |
Примечание. M±SD — среднее ± стандартное отклонение.
Загрузочные инъекции были выполнены при МНВ I типа у 45 человек (из 62), при МНВ II типа — у 20 (из 27). Отказом от выполнения третьей загрузочной инъекции чаще всего служили низкая острота зрения у пациента (по мнению пациента) и высокая острота зрения парного глаза.
В исследовании VIEW в группе 2Q8 в среднем было проведено 11 инъекций за первые два года (включая фиксированный и модифицированные режимы) [3]. В нашем исследовании пациенты, которым было выполнено ≥11 интравитреальных инъекций, отличались более высокой остротой зрения до лечения (0,6±0,02), чем пациенты с меньшим количеством инъекций (0,4±,02; p=0,018; табл. 2). Необходимо отметить, что выбывшие из исследования после второго года пациенты имели хорошую остроту зрения. При МНВ I типа у 7 из 12 человек острота зрения была 0,8 и выше, при МНВ II типа у четырех из шести пациентов она составляла 0,5 и более.
Таблица 2. Ежегодное количество интравитреальных инъекций анти-VEGF-препарата в течение 3 лет, M±SD
| Количество интравитреальных инъекций в год | МНВ I типа | МНВ II типа |
| 1 | 4,93±0,23 | 4,44±0,29 |
| 2 | 3,41±0,3 | 3,38±0,5 |
| 3 | 3,24±0,3 | 3,14±0,46 |
Примечание. Во всех случаях p<0,05.
Следовательно, пациенты с более высокой остротой зрения отличались хорошей приверженностью терапии на протяжении двух лет, но потом некоторые из них прекращали терапию. Пациенты с низкой остротой зрения (особенно при потере способности к чтению) обладали низкой приверженностью терапии на протяжении двух лет, но посещали клинику по мере своих возможностей. Для выявления намерений или желания прекратить лечение пациентов необходимо опрашивать, что поможет выявить лиц из группы риска.
При оценке ИРЖ на втором году проведения терапии при I типе МНВ (рис. 1—4) отсутствие жидкости наблюдалось в большем количестве случаев, чем при II типе (p=0,07; рис. 5—8), уменьшение ЦТС в двух группах было значимым по сравнению с показателями до лечения и происходило симметрично (табл. 3, 4). Полученные результаты можно объяснить расположением неоваскуляризации непосредственно в нейросенсорной части сетчатки при МНВ II типа [4—7].
Рис. 1. Оптические когерентные томограммы различных срезов макулярной области сетчатки правого глаза пациентки С. (I тип МНВ) до лечения (а—в).
а — наличие СРЖ и ОРПЭ; б — СРЖ, ИРЖ и ОРПЭ; в — ИРЖ и ОРПЭ.
Рис. 2. Оптическая когерентная томограмма макулярной области сетчатки правого глаза пациентки С. (I тип МНВ) через год после интравитреального введения anti-VEGF-препарата.
Положительная динамика. Резорбция ИРЖ, резорбция отслойки РПЭ, друзы.
Рис. 3. Оптическая когерентная томограмма макулярной области сетчатки правого глаза пациентки С. (I тип МНВ) через 2 года после интравитреального введения anti-VEGF-препарата.
Положительная динамика. Резорбция ИРЖ, резорбция отслойки РПЭ, друзы.
Рис. 4. Оптическая когерентная томограмма макулярной области сетчатки правого глаза пациентки С. (I тип МНВ) через 3 года после интравитреального введения anti-VEGF-препарата.
Резорбция ИРЖ, резорбция отслойки РПЭ, друзы.
Рис. 5. Оптическая когерентная томограмма макулярной области сетчатки правого глаза пациентки О. (II тип МНВ) до лечения.
ИРЖ, СРЖ, жидкость под РПЭ.
Рис. 6. Оптическая когерентная томограмма макулярной области сетчатки правого глаза пациентки О. (II тип МНВ) через год после интравитреального введения anti-VEGF-препарата.
ИРЖ, СРЖ, жидкость под РПЭ.
Рис. 7. Оптическая когерентная томограмма макулярной области сетчатки правого глаза пациентки О. (II тип МНВ) через 2 года после интравитреального введения anti-VEGF-препарата.
ИРЖ, СРЖ, жидкость под РПЭ.
Рис. 8. Оптическая когерентная томограмма макулярной области сетчатки правого глаза пациентки О. (II тип МНВ) через 3 года после интравитреального введения anti-VEGF-препарата.
Резорбция ИРЖ; СРЖ присутствует.
Таблица 3. Динамика ЦТС на фоне анти-VEGF-терапии
| Период наблюдения | МНВ I типа | МНВ II типа | p | ||
| ЦТС, мкм, M±SD | число глаз | ЦТС, мкм, M±SD | число глаз | ||
| До лечения | 464,67±26,94 | 62 | 439,29±34,58 | 27 | 0,837 |
| 1 год | 352,67±14,84* | 62 | 367,76±20,26* | 27 | 0,365 |
| 2 год | 358,69±19,32* | 62 | 353,43±16,49* | 27 | 0,558 |
| 3 год | 353,31±14,85* | 50 | 320,91±13,42* | 21 | 0,386 |
Примечание. *p=0,000 по отношению к значению ЦТС до лечения.
Таблица 4. Динамика наличия ИРЖ на фоне анти-VEGF-терапии
| Год лечения | Наличие ИРЖ, n (%) | МНВ I типа, число глаз | Наличие ИРЖ, n (%) | МНВ II типа, число глаз | ||
| да | нет | да | нет | |||
| До | 20 (32,3) | 42(67,7) | 62 | 12(44,4) | 15(55,6) | 27 |
| 1 год | 21(33,9) | 41 (66,1) | 62 | 13(48,1) | 14(51,9) | 27 |
| 2 год | 16 (26,2) | 45(73,8) | 61 | 12(46,2) | 14(53,8) | 26 |
| 3 год | 20(40,0) | 30(60,0) | 50 | 8(38,0) | 13(62,0) | 21 |
Примечание. Во всех случаях p<0,05.
ОНЭ пропорционально резорбировалась в обеих группах, причем максимальная резорбция наблюдалась на первом году терапии. На втором и третьем году она наблюдалась приблизительно у 60% пациентов в двух группах (табл. 5).
Таблица 5. Динамика наличия СРЖ (ОНЭ) на фоне анти-VEGF-терапии
| Год лечения | Наличие ОНЭ, n (%) | МНВ I типа, число глаз | Наличие ОНЭ, n (%) | МНВ II типа, число глаз | ||
| да | нет | да | нет | |||
| До | 56 (90,3) | 6 (9,7) | 62 | 26 (96,3) | 1 (3,7) | 27 |
| 1 год | 44 (71,0) | 18 (29,0) | 62 | 16 (59,3) | 11 (40,7) | 27 |
| 2 год | 39 (62,9) | 23 (37,1) | 62 | 13 (50,0) | 13 (50,0) | 26 |
| 3 год | 30 (60,0) | 20 (40) | 50 | 13 (61,9) | 8 (38,1) | 21 |
Примечание. Во всех случаях p<0,05.
Таблица 6. Динамика наличия отслойки РПЭ на фоне анти-VEGF- терапии
| Год лечения | Частота отслойки РПЭ, n (%) | МНВ I типа, число глаз | Частота отслойки РПЭ, n (%) | МНВ II типа, число глаз | ||
| да | нет | |||||
| да | нет | |||||
| До | 60 (96,8 ) | 2 (3,2) | 62 | 27 (100) | — | 27 |
| 1 год | 60 (96,8 ) | 2 (3,2) | 62 | 25 (92,6) | 2 (7,4) | 27 |
| 2 год | 60 (96,8 ) | 2 (3,2) | 62 | 25 (96,2) | 1 (3,8) | 26 |
| 3 год | 51 (100) | — | 51 | 21 (100) | — | 21 |
Примечание. Во всех случаях p<0,05.
Таблица 7. Наличие/отсутствие разрыва РПЭ на фоне анти-VEGF-терапии
| Год лечения | Разрыв РПЭ, n (%) | МНВ I типа, число глаз | Разрыв РПЭ, n (%) | МНВ II типа, число глаз | ||
| да | нет | |||||
| да | нет | |||||
| До | 1 (1,6) | 61 (98,4) | 62 | — | 27(100) | 27 |
| 1 год | 2 (3,2) | 60 (96,8) | 62 | 1 (3,7) | 26 (96,3) | 27 |
| 2 год | 2 (3,2) | 60 (96,8) | 62 | 2 (7,7) | 24 (92,3) | 26 |
| 3 год | 1 (2,0) | 50 (98,0) | 51 | 2 (9,5) | 19 (90,5) | 21 |
При сопоставлении таких показателей, как наличие ИРЖ и СРЖ, можно заметить, что изначально ОНЭ встречается чаще — приблизительно в 90% глаз (для сравнения ИРЖ у 30—40% исследуемых). На фоне проводимой терапии СРЖ резорбируется лучше, и к третьему году наблюдения ОНЭ визуализируется у 60% пациентов, в то время как ИРЖ сохраняется и отмечается в 40% случаев.
До проведения лечения отслойка РПЭ встречалась в 96,8% случаев при МНВ I типа и в 100% случаев при МНВ II типа и сохранялась на протяжении всего периода наблюдения у всех пациентов. Разрывы РПЭ чаще встречались при МНВ II типа (2% против 9,5%), но из-за малой выборки данные значения были статистически незначимы.
Можно отметить, что антиангиогенная терапия показала хорошую функциональную и морфологическую эффективность при МНВ как I, так и II типа. Преобладание ИРЖ у пациентов с МНВ II типа оказывало влияние на морфологический результат, но не влияло на функциональный.
Заключение
Таким образом, интравитреальное введение препарата «Афлиберцепт» при МНВ как I, так и II типа при ВМД является эффективной лечебной процедурой и препятствует потере зрительных функций у пациентов с ВМД. Необходимо проведение дальнейшей работы по выявлению факторов риска и несоблюдению непостоянства интравитреальных инъекций при ВМД и изучение корреляционных связей между МКОЗ и качественными показателями ОКТ.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: М.Б.,А.Ш.
Сбор и обработка материала: М.Б., А.Ш., М.А.,А.П.
Написание текста: М.Б. А.Ш.
Редактирование: А.П. И.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.