Физиофармакотерапевтические методы — это сочетанные методы лечения. Фармакологический компонент предполагает лечение лекарственными средствами (ЛС) по показаниям. Физический компонент подразумевает потенцирование терапии. Факторами потенцирования являются электрический ток, магнитное поле, свет, ультразвук и температура. Способ введения ЛС при помощи физических факторов называется «фармакофорез» [1—3]. В научной литературе можно встретить трактовки, согласно которым фармакофизиотерапевтические методы называют «способом адресной доставки» ЛС посредством физических факторов [4, 5]. Принципиальным моментом является то, что при сочетанном фармакофизическом подходе наблюдается одновременный эффект двух методов лечения — и вводимого ЛС, и приложенного лечебного физического фактора [1—3, 6, 7].

Лекарственный электрофорез (ЛЭФ; син.: ионофорез, ионтофорез, ионотерапия) с использованием ЛС, вводимых в организм человека через неповрежденную кожу или слизистую оболочку под воздействием приложенного постоянного электрического тока, впервые был продемонстрирован F. Rossi в 1802 г. Развитие основных подходов и методик проведения ЛЭФ пришлось уже на ХХ столетие [1—3, 8, 9].

Лекарственный электрофорез как метод электролечения

Для проведения ЛЭФ применяют постоянный по направлению электрический ток, в том числе в импульсных режимах (пульсирующий постоянный ток). Биофизические основы лечебного действия электрического тока складываются из базовых биохимических и биофизических реакций и электрохимических явлений на внутриклеточном, клеточном и тканевом уровнях. Результатом их является каскад нейрорефлекторных и гуморальных физиологических реакций на уровне органов, систем органов и организма в целом (местные, сегментарные и генерализованные реакции) [1, 2, 8—10].

В области прохождения постоянного электрического тока в тканях в результате усиления электролитической диссоциации (перехода ионов из связанного состояния в свободное) происходит увеличение содержания и активности ионов, что способствует повышению их физиологической активности [3, 6—10].

Во-первых, электрический ток оказывает влияние на образование и обмен медиаторов (содержание ацетилхолина и гистамина, активность холинэстеразы), усиливает регуляторную функцию нервной системы, улучшает трофические функции вегетативной нервной системы [1, 2, 6—10].

Во-вторых, под катодом и анодом в замкнутой цепи возникают диаметрально противоположные биохимические изменения [1—3, 6—10]. Под катодом (отрицательным электродом, активным) наблюдается увеличение концентрации катионов — ионов и молекул, несущих положительный заряд (накопление ионов натрия и калия, водорода, гистамина, ацетилхолина, адреналина, гепарина), снижается активность холинэстеразы, снижается количество ионов хлора. Это явление получило название «катэлектротон». Вследствие электроосмоса под катодом наблюдаются отек и разрыхление тканей. а также гиперемия кожи, повышенная проницаемость клеточных мембран и обводнение тканей [1, 2, 6—10].

Под анодом (положительным электродом, инертным) происходит увеличение концентрации анионов — ионов и молекул, несущих отрицательный заряд (накопление ионов хлора и гидроксид-анионов, уменьшение содержания гистамина, снижение концентрации натрия), повышается активность холинэстеразы, отмечается уплотнение клеточных мембран. Это явление получило название «анэлектротон». Оно заключается в снижении проводимости и возбудимости тканей, преимущественно нервной и мышечной. Вследствие электроосмоса под анодом наблюдаются уменьшение отечности, сморщивание и уплотнение тканей. Под анодом регистрируется аналгезирующее действие электролечения [1, 2, 6—10].

При аппликации электродов для подведения электрического тока непосредственно к тканям необходима среда электролита. Кроме воды в качестве проводящей среды можно использовать растворы ЛС с целью сочетания электролечения с медикаментозным (фармакофизические методы терапии) [1—3, 6].

Лекарственный электрофорез как способ введения фармакологических препаратов

С точки зрения физики и химии биологические ткани и клеточные элементы живого организма представляют собой сложные растворы электролитов и полупроницаемые мембраны, жидкие и полужидкие среды. В основе механизма ЛЭФ лежат электрохимические процессы и электрокинетические явления: электролитическая диссоциация, электрическая поляризация, электролиз, электроосмос, электродиффузия и электрофорез позволяют вводить ЛС в ткани и клетки под действием постоянного электрического тока [1—3, 6, 9].

Введение ЛС при помощи постоянного электрического тока возможно в основном благодаря процессу электродиффузии и явлению электрофореза. Электродиффузия — это электрохимический процесс, перемещение ионов в растворе электролита (в истинном/молекулярном растворе) под действием электрического поля. Электрофорез — электрокинетическое явление, перемещение частиц дисперсной фазы (коллоидных частиц) в дисперсионной среде коллоидной системы (в коллоидном растворе) под действием электрического поля [11—15]. При ЛЭФ ионы и заряженные частицы ЛС направленно перемещаются в растворах под действием приложенного электрического поля — преимущественно через выводные протоки потовых и сальных желез, межклеточные пространства и через клетки, преодолевая биологические мембраны и барьеры [9].

Помимо неинвазивности, адресной доставки и малых доз преимуществами ЛЭФ являются фармакодинамический синергизм действия нескольких ЛС (например, классическое сочетание ферментов с антибиотиками) и фармакокинетический синергизм эффекта ЛС и воздействия пульсирующим постоянным электрическим током (сочетание аналгезирующих или анестезирующих ЛС с диадинамотерапией или терапией синусоидальными модулированными токами. Особая ценность ЛЭФ в офтальмологии связана с физиологическими особенностями глаза: роговица представляет собой идеальную полупроницаемую мембрану, которая проходима для вводимых веществ; также фармакофорез по сути является единственно возможным способом введения некоторых ЛС в бессосудистые ткани глаза. Еще одно уникальное свойство электротерапии — это возможность выведения веществ из тканей глаза (например, ионов меди при халькозе) — так называемая электроэлиминация, или обратный электрофорез [7—10, 13].

Клинические аспекты лекарственного электрофореза

Клиническая классификация: методики. ЛС вводят в организм с одноименного электрода; при ЛЭФ его традиционно называют «активным». ЛС и электрод должны иметь одинаковый заряд (одинаковую полярность), а приложенное постоянное электрическое поле обеспечивает однонаправленный ток ионных форм и коллоидных частиц ЛС к противоположному электроду.

В офтальмологической практике применяют локальные методики ЛЭФ (при открытых веках через ванночку и через закрытые веки) и сегментарные (эндоназальный, области воротниковой зоны и области верхних шейных симпатических ганглиев) [7—10]:

1. Ванночковая методика. Активный электрод в виде глазной ванночки с ЛС — на открытом глазу; индифферентный электрод — на задней поверхности шеи. Воздействие на внутриглазные структуры переднего отрезка глазного яблока.

2. Глазнично-затылочная методика. Активный электрод — на закрытых веках с предварительной инстилляцией ЛС в конъюнктивальную полость или тампон с ЛС в конъюнктивальный мешок; индифферентный электрод — на задней поверхности шеи. Воздействие на придаточный аппарат глаза и внутриглазные структуры переднего отрезка глазного яблока.

3. Эндоназальный (интраназальный) ЛЭФ. Активный электрод с пропитанной ЛС турундой — в среднем носовом ходе, индифферентный электрод — на области затылка. Воздействие на задний отрезок глазного яблока, при пара- или ретробульбарных процессах, а также назорефлекторное воздействие.

4. ЛЭФ области воротниковой зоны. Активный электрод в виде шалевого воротника — на задней поверхности шеи, верхней части спины и предплечьях; индифферентный электрод — на пояснично-крестцовой области. Воздействие на сосуды и трофику глазного яблока, орбиты и придаточного аппарата глаз, а также головного мозга (вегетативных центров, зрительных центров, проводящих путей).

5. ЛЭФ области верхних шейных симпатических ганглиев. Активный электрод — на боковых поверхностях шеи вдоль переднего края грудиноключично-сосцевидных мышц; индифферентный электрод — на задней поверхности шеи. Воздействие аналогично воротниковой методике.

В офтальмологии возможно применение так называемого внутритканевого ЛЭФ — когда после введения ЛС в организм каким-либо из инъекционных способов проводят сеанс электротерапии области глазного яблока по одной из методик [9]. Также были предприняты попытки с совершенствованием микрохирургических техник — инвазивный (прямой) электрофорез зрительного нерва с субтеноновой имплантацией коллагеновой инфузионной системы [10, 16, 17].

Возможно сочетанное применение физических факторов для повышения эффективности проводимой фармакофизиотерапии: сочетание электролечения с ультразвуком, дозированным вакуумом или магнитным полем — электрофонофорез, вакуум-электрофорез или магнитоэлектрофорез соответственно [9].

Применяемые при электрофорезе лекарственные средства и препараты. В зависимости от нозологических форм и клинической картины возможно применение ряда ЛС с трофическим, сосудорасширяющим, регенераторным, обезболивающим, десенсибилизирующим, рассасывающим или противовоспалительным действием. В качестве лекарственных средств при проведении ЛЭФ можно применять протео-, коллагено-, фибрино- и тромболитические ферменты (энзимофорез), вазоактивные лекарственные средства и корректоры микроциркуляции, препараты ноотропного и метаболического действия, антигипоксанты и антиоксиданты, витамины и витаминоподобные вещества, антикоагулянты и биологически активные субстанции, нейро- и ангиопротекторы, антибактериальные, противовоспалительные препараты и пр. (см. таблицу) [7—10, 18].

Лекарственные средства и препараты, применяемые при электрофорезе

Аппаратура для электрофореза. В качестве физиотерапевтического оборудования для проведения ЛЭФ применяют генераторы постоянного и переменного тока, в том числе в импульсных режимах: «АГП-33», «Поток-1», «Поток-2», «ГР», «ГР-1М», «АГН-32», «Элфор», «Амплипульс», «Радиус-1», «ЭТЭР», «Нион», «Тонус-1», «Тонус-2», «СНИМ-1», «Модель 717», «ДТ-50», «Диадинамик», «Ридан», «Биопульсар» и др. Принципиальным для введения ЛС путем электрофореза является постоянный характер направления тока, в связи с чем в случае применения генераторов переменного тока используют выпрямители переменного тока [7—10, 18].

Показания в офтальмологии: конъюнктивиты, блефариты, ячмень, флегмона, халазион, рубцовые изменения век, кератиты, помутнения роговицы, язвы роговицы, эписклерит, склерит, увеиты, спаечные процессы в переднем отрезке глаза, кровоизлияния в среды глазного яблока, гемофтальм, помутнения стекловидного тела, дегенеративно-дистрофические заболевания сетчатки и зрительного нерва (в том числе макулодистрофия, хориоретинальные дистрофии, оптические нейропатии, атрофии зрительного нерва), невриты зрительного нерва, тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей, посттромботические ретинопатии, параличи и парезы глазодвигательных мышц, травмы глазного яблока и придаточного аппарата, халькоз, первичная компенсированная или субкомпенсированная открытоугольная глаукома и пр. [7—10, 18].

Противопоказания. Общие: доброкачественные и злокачественные новообразования, болезни крови и кроветворных органов, эпилепсия, острые инфекционные заболевания или обострение хронических инфекционных заболеваний, туберкулез, лихорадка неясного генеза, декомпенсированные сердечно-сосудистые заболевания, заболевания легких и других внутренних органов, гипертоническая болезнь III стадии, частые гипертонические кризы, высокое артериальное давление, болезни крови и кроветворных органов, беременность, индивидуальная непереносимость электрического тока (головная боль, головокружение) или ЛС. Местные: внутриглазные инородные тела (особенно металлические), поврежденная кожа в области наложения электродов, дерматиты, обильное слизисто-гнойное отделяемое, эрозия роговицы, выраженные явления раздражения глаза, повышенное внутриглазное давление, рецидивирующие внутриглазные кровоизлияния, грубые склеротические изменения сосудов [7—10, 18].

Клиническая эффективность лекарственного электрофореза

Основные рекомендованные для физиофармакотерапевтического применения ЛС были экспериментально изучены, клинически апробированы и утверждены Минздравом России. По результатам предварительных экспериментальных исследований для каждого ЛС подтверждена его устойчивость, исключено образование токсичных метаболитов, установлены полярность, биодоступность (электрофоретичность), изоэлектрическая точка, определены оптимальная концентрация, pH лекарственного раствора и разработана разрешенная методика ЛЭФ [7, 9, 10].

Однако с наступлением эры клинических исследований, в связи с активным внедрением статистических методов проверки научных гипотез и широким распространением подходов доказательной медицины (evidence-based medicine), стало актуальным проведение научных изысканий с целью получения достоверных данных о клинической эффективности ЛЭФ, основанных на объективных методах обследования пациентов. В частности, это направление приобретает ключевое значение при появлении на фармакологическом рынке новых медикаментозных препаратов и терапевтических подходов.

Согласно современным представлениям, к базовому лечению пациентов с глаукомой относится этиопатогенетически обоснованная нейро- и ретинопротекторная терапия, направленная на защиту клеточных элементов и нервных волокон от глаукоматозного повреждения [19—24]. Одними из возможных современных способов нейропротекции являются фармакофизические методы с применением новых лекарственных препаратов.

Так, была клинически подтверждена высокая эффективность эндоназального электрофореза с комплексом водорастворимых полипептидных фракций сетчатки глаз скота — препаратом «Ретиналамин» при первичной открытоугольной глаукоме I—II стадии. При эндоназальном ЛЭФ наблюдали более выраженный эффект по сравнению с субконъюнктивальными и парабульбарными инъекциями препарата. При первичной открытоугольной глаукоме I и II стадии курс ЛЭФ привел к повышению остроты зрения (с 0,74 и 0,73 до 0,82 и 0,79 ед. соответственно), уменьшению числа относительных скотом (с 2,9 и 7,7 до 2,5 и 7,2 соответственно), уменьшению числа абсолютных скотом (с 1,7 и 4,7 до 1,5 и 4,0 соответственно), улучшению состояния зрительного нерва по данным гейдельбергской ретинальной томографии, улучшение показателей электрофизиологических исследований и параметров регионарного кровоснабжения. Клинический эффект сохранялся на протяжении 3 мес, а повторные курсы терапии через 6 мес позволяли получить более выраженный клинический эффект [25, 26].

По итогам лечения пациентов с сухой формой возрастной макулярной дегенерации при помощи эндоназального ЛЭФ с препаратом «Ретиналамин» были получены аналогичные результаты: повышение остроты зрения, уменьшение количества абсолютных и относительных скотом, повышение функциональной активности наружных и внутренних слоев сетчатки, уменьшение отечности и стабилизация толщины сетчатки в макулярной области, а также улучшение регионарного кровоснабжения [27, 28].

При глаукоме возможно применение с нейропротекторной целью синтетического пептида метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин — препарата «Семакс». Проведение курсов эндоназального ЛЭФ с препаратом «Семакс» способствовало значительно большему по сравнению с интраназальным закапыванием препарата улучшению функциональных показателей, отражающих состояние зрительного нерва (число относительных и абсолютных дефектов в центральном поле зрения, суммарные границы периферического поля зрения и цветовая чувствительность). Достигнутый по итогам лечения результат сохранялся в среднем до 5 мес [28].

Эффективность эндоназального электрофореза с препаратом «Семакс» клинически подтверждена при невритах зрительного нерва воспалительной, токсико-аллергической и сосудистой этиологии и при атрофии зрительного нерва. Эффективность препарата была существенно выше при ЛЭФ по сравнению с интраназальными инстилляциями. Повышение остроты зрения в среднем на 0,19—0,39 ед. наблюдали в 92,1% случаев, преимущественно у пациентов в остром периоде заболевания при неврите и ишемической нейропатии. В 83,3% случаев выявлено расширение границ поля зрения в среднем на 93,1 суммарного градуса — с 234,3±12,5 до 327,4±14,1; суммарные границы поля зрения на зеленый и красный объекты увеличились в среднем на 22,3 и 38,7 градуса соответственно; отмечено уменьшение площади скотом в среднем на 26%, выявлен переход абсолютных скотом в относительные. Также после курса фармакофизиотерапии наблюдали повышение электрической чувствительности и проводимости зрительного нерва по данным электрофизиологических методов исследования: в среднем порог электрической чувствительности снизился с 120±21 до 65±14 мкА, лабильность зрительного нерва возросла с 26,8±1,0 до 36,3±1,1 Гц, а критическая частота слияния мельканий повысилась с 28,1±1,1 до 37,2±1,2 Гц [29].

Эндоназальный электрофорез с препаратом «Семакс» был предложен для лечения пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией на фоне сахарного диабета 2-го типа. Эффективность проводимой терапии методом ЛЭФ превышала эффективность интраназальных инстилляций лекарственного препарата. В результате курса фармакофизиотерапии в 83,6% случаев было отмечено повышение остроты зрения в среднем на 0,16±0,01. Положительная динамика показателей периметрии отмечена в 82,9% случаев с увеличением показателя средней светочувствительности сетчатки на 3,9±0,1 дБ (17,7%) и показателя фовеолярной светочувствительности на 5,6±0,2 дБ (20,0%); также уменьшились площадь, глубина и число относительных и абсолютных скотом, отмечена трансформация абсолютных скотом в относительные. После лечения в 76,9% случаев выявлена положительная динамика электрофизиологических показателей: критическая частота слияния мельканий повысилась в среднем на 6,1±0,1 Гц (20,7%), порог электрической чувствительности снизился в среднем на 8,1±0,2 мкА (12,8%), а лабильность зрительного нерва увеличилась в среднем на 5,8±0,3 Гц (15,6%). Кроме того, отмечены положительные изменения по адаптометрическим показателям: увеличение скорости адаптации остроты зрения и уменьшение времени адаптации световой чувствительности сетчатки. Все пациенты субъективно отмечали повышение остроты зрения и контрастности. В отдаленном периоде, до 6 мес после курса ЛЭФ, стабильность зрительных функций с сохранением полученных результатов лечения сохранялась у 71,2—83,7% пациентов [30].

Эндоназальный ЛЭФ с дексаметазоном при задних увеитах с кистозным макулярным отеком показал наибольшую эффективность по сравнению с местным применением стероидов (топикально, ретробульбарно или в субтеноновое пространство) [31]. При неинфекционном переднем увеите после одного сеанса ЛЭФ с дексаметазоном отмечали постепенное купирование островоспалительных явлений вплоть до полного исчезновения клеточной реакции влаги передней камеры: на 14-й день после ЛЭФ — в 48% случаев, на 28-й день — у 60% пациентов [32].

При неинфекционном склерите была показана максимальная эффективность минимальной дозы дексаметазона, введенного путем электрофореза. Через неделю после одного сеанса ЛЭФ купирование воспаления отмечалось в 57% случаев [33].

При кросслинкинге роговичного коллагена в нескольких исследованиях было показано, что проведение электрофореза с рибофлавином в течение 5—10 мин позволяет достичь его достаточной концентрации в строме роговицы. По эффективности и послеоперационным результатам новая методика кросслинкинга роговичного коллагена при кератоконусе сопоставима с операцией, выполненной по стандартному протоколу [34—41].

В послеоперационном периоде после факохирургии электрофорез с дексаметазоном является безопасным методом доставки достаточного количества глюкокортикоидов в ткани глаза, что потенциально может устранить потребность пациентов в их ежедневных инстилляциях [42].

Возможность эффективного применения электрофореза с дексаметазоном была подтверждена при синдроме сухого глаза. По итогам курса фармакофореза уменьшались симптомы синдрома сухого глаза и явления дискомфорта в глазах, улучшалось состояние эпителия роговицы и прекорнеальной слезной пленки, возрастал индекс защиты глаз (ocular protection index, OPI) [43].

ЛЭФ с йодом в качестве антиоксиданта применяли при лечении пациентов с синдромом сухого глаза. В результате лечения констатировали снижение субъективных симптомов, частоты применения слезозаменителей и улучшение состояния прероговичной слезной пленки и глазной поверхности. Эффективность электрофореза с йодом превышала таковую при капельном введении препарата, а также ЛЭФ сопровождался большей продолжительностью достигнутого терапевтического эффекта [44].

В настоящее время ведутся разработки способов повышения эффективности введения ЛС, в том числе и посредством фармакофореза. Так, антибиотик безифлоксацин (Besifloxacin) на липосомах с помощью постоянного электрического тока многократно повышает свою проникающую способность [45]. Применение макромолекул — дендримеров в качестве наноносителей ЛС позволило в несколько раз увеличить транскорнеальную проникающую способность дексаметазона при электрофорезе [46]. Широкое распространение приобретают системы адресной пролонгированной глубокой доставки ЛС в ткани глаза — на основе гидрогелей. Последние с помощью электрофореза потенцируют транскорнеальный и транссклеральный транспорт веществ в глубоколежащие среды [47]. Для повышения эффективности таргетной доставки лекарственных веществ путем электрофореза и пролонгирования физиотерапевтического эффекта лечения было предложено использовать полиакриловые гидрогели, содержащие суспензию заряженных наночастиц с лекарственным веществом длительного высвобождения [48].

В последнее время можно констатировать возрастание интереса к ЛЭФ не только в России и странах СНГ. В зарубежной литературе опубликован ряд актуальных работ, посвященных ЛЭФ, проведено множество экспериментов ex vivo и на животных моделях, разработаны растворы для электрофореза, оформлена серия международных и зарубежных патентов на способы лечения и патентов на изобретения для ЛЭФ в офтальмологии. В англоязычной литературе ЛЭФ рассматривают исключительно в качестве фармакофореза — как неинвазивный чрескожный (транспальпебральный), транскорнеальный или транссклеральный способ введения ЛС [49—57].

Заключение

Основу терапевтического действия ЛЭФ составляет сочетанное (одновременное) применение электрического тока и вводимых с его помощью ЛС. При аппликации электродов к живым тканям под действием постоянного электрического тока в них возникает каскад биофизических, биохимических и физиологических реакций, приводящих к физиотерапевтическому эффекту. Происходящие в клетках и тканях электрохимические процессы и электрокинетические явления обусловливают как физиотерапевтическое действие постоянного электрического тока, так и механизм введения ЛС в ткани. Лекарственный электрофорез является широко распространенным и традиционно применяемым методом лечения пациентов с офтальмопатологией. В настоящее время эффективность этого метода фармакофизического лечения получает клиническое подтверждение в соответствии с принципами доказательной медицины и заслуженное признание в мировой клинической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.