Широкое применение большого арсенала лекарственных средств при лечении различных заболеваний приводит к увеличению числа случаев их нежелательного побочного действия на органы и системы организма. Сложность анатомии, гистофизиологии и биохимии сетчатки во многом обусловливает ее податливость лекарственному поражению.
Токсические эффекты системных препаратов на орган зрения могут быть классифицированы как преимущественное повреждение пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и фоторецепторного комплекса (тамоксифен, гидроксихлорохин и хлорохин, дефероксамин), повреждение сосудов (силденафил), повреждение ганглиозных клеток или зрительного нерва (финголимод), кистозный макулярный отек (ниацин, пиоглитазон), «кристаллическая» ретинопатия (тамоксифен), увеит и др. [1].
Токсико-аллергические поражения сетчатки могут быть обусловлены применением фармакологических препаратов разного действия: противомикробных и противопаразитарных, сердечно-сосудистых, психотропных, гормональных, противоопухолевых и т.д. В большинстве случаев появление признаков оптической нейропатии является основанием для прекращения приема препарата. Своевременная отмена препарата, как правило, в течение нескольких месяцев приводит к повышению или почти полному восстановлению зрения. Большинство препаратов, токсически воздействующих на зрительный нерв, в той или иной степени токсичны и для сетчатки глаза [2].
Препарат «Тамоксифен» является селективным модулятором рецептора эстрогена, который в основном используется в качестве средства адъювантной терапии у пациентов с гормонально-рецепторно-положительным раком молочной железы.
Тамоксифеновая ретинопатия характеризуется кристаллическими отложениями и псевдокистозной фовеальной кавитацией (образованием полостей в слоях сетчатки). Распространенность тамоксифеновой ретинопатии, как сообщается, варьирует от 1,5 до 11,8%. Диагноз основывается на характерных данных, включающих псевдокистозную фовеальную кавитацию или разрушение фоторецепторного слоя по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) или кристаллические отложения на фотографиях глазного дна и сканах ОКТ [3]. Также считается, что пациенты с высоким индексом массы тела и дислипидемией значительно чаще подвержены тамоксифеновой ретинопатии [4]. В гистопатологических исследованиях эти отложения были описаны как дегенерация аксонов [5], в первую очередь там, где слой нервных волокон обильный и близок к богатому капиллярному руслу, например в парамакулярной области. Предполагается, что тамоксифен связывается с полярными липидами благодаря своей амфифильной природе. Он может накапливаться в лизосомах и вызывать окислительное повреждение клеток [6]. Поскольку тамоксифен может действовать как антагонист глутаматных рецепторов в ПЭС [7], также был предложен другой механизм, включающий увеличение количества глутамата с последующей дегенерацией аксонов и повреждением клеток Мюллера [8]. Определяемые на сканах ОКТ изменения в виде фовеальных кист или дефектов наружного слоя сетчатки могут представлять собой сквозной или ламелярный макулярный разрыв, образованный атрофией сетчатки. Одно из возможных объяснений — повреждение или атрофия клеток Мюллера [9]. Специфического лечения тамоксифеновой ретинопатии не существует. Отмена препарата возможна только по решению онколога.
Препарат «Силденафил» представляет собой лекарственное средство с функцией ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), которое используется при различных расстройствах, таких как эректильная дисфункция у мужчин.
Силденафил вызывает некоторые глазные проявления, в частности, изменения в восприятии цвета и света, помутнение зрения, преходящее снижение зрения, боль в глазах, светобоязнь, сосудистые поражения сетчатки и ишемическую зрительную нейропатию [10]. Генерализованная повышенная проницаемость сосудов после приема силденафила, особенно в высоких дозах, может вызвать ненормально повышенную проницаемость сосудистой оболочки, приводящую к серозной отслойке сетчатки. Практикующие врачи, которые видят пациентов с рефрактерной центральной серозной хориоретинопатией (ЦСХ), должны рассмотреть вопрос о прекращении терапии Силденафилом, однако из-за циклической природы ЦСХ причинно-следственная связь еще не установлена [11].
Физиологически эрекция полового члена вызывается активацией оксида азота и повышением уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к артериальной вазодилатации и увеличению кровотока в губчатую ткань одновременно с расслаблением гладких мышц. Силденафил имеет молекулярную структуру, сходную с таковой цГМФ, и у пациентов с эректильной дисфункцией он действует путем конкурентного связывания с цГМФ-специфичной ФДЭ-5, тем самым ингибируя ее деградацию. Это приводит к повышению уровня цГМФ и увеличению продолжительности эрекции. Период полувыведения Силденафила составляет от 3 до 5 ч [12]. Исследования показали, что в присутствии низких уровней цГМФ активированная ФДЭ-5 обладает более высокой чувствительностью к силденафилу, чем неактивированная ФДЭ-5. Силденафил также слабо ингибирует ФДЭ 6-го типа (ФДЭ-6), которая присутствует в фоторецепторах сетчатки и является важным компонентом каскада фототрансдукции [13]. Считается, что относительно небольшое количество пациентов, использующих препараты для лечения эректильной дисфункции, испытывают неблагоприятные глазные проявления, такие как неартериитическая передняя ишемическая нейрооптикопатия (НПИН) и окклюзия артерии или вены сетчатки. Были высказаны опасения по поводу тесной временной взаимосвязи проявлений со стороны органа зрения с приемом Силденафила и повторяющейся природы глазных симптомов. Кроме того, в некоторых случаях односторонняя НПИН развивалась в течение нескольких минут или часов после приема Силденафила [14].
В случае внезапной потери зрения следует рекомендовать пациенту прекратить терапию Силденафилом. Лица, у которых уже был случай НПИН, имеют повышенный риск рецидива на фоне приема препарата, поэтому врачу следует обсудить с такими пациентами данный риск, а также потенциальные риски неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ-5. Последние, в том числе Силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза перевешивает риск.
Препарат «Ниацин» (никотиновая кислота, витамин PP, витамин B3) является специфическим противопеллагрическим средством. Он оказывает выраженное непродолжительное сосудорасширяющее действие, улучшает углеводный и азотистый обмен, обладает гиполипидемической активностью, снижает содержание общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности, улучшает микроциркуляцию.
В литературе имеются данные о развитии обратимой ангиографически «молчащей» кистозной макулопатии, вызванной высокой дозой ниацина. Впервые ниациновая ретинопатия была описана J. Gass в 1973 г. Спустя десятилетия M. Spirn и соавторы, а затем H. Dajani и A. Lauer продемонстрировали результаты ОКТ, которые описывают кистозные пространства во внешнем плексиформном и внутреннем ядерном слоях сетчатки [15]. Существуют две теории относительно патогенеза этого вида ретинопатии: 1) токсическое повреждение клеток Мюллера; 2) селективная проницаемость сосудов, не позволяющая пропускать флуоресцеин. Предполагается, что нарушение ядерного метаболизма может объяснить появление пространств в ядерных слоях сетчатки, поскольку никотинамид-аденин-динуклеотид (метаболит ниацина) очень активен в функции хроматина [16]. F. Fraunfelder и соавт. [17] сообщили, что прием никотиновой кислоты в дозе 3 г и более в день может вызвать снижение зрения, отек век, токсическую амблиопию, птоз, выпадение ресниц или бровей, поверхностный точечный кератит и ЦСХ. Данные наблюдений свидетельствуют о полном разрешении визуальных симптомов после прекращения приема ниацина. Сухость глаз объясняется тем, что этот витамин способен выделяться и концентрироваться в человеческих слезах, вызывая раздражение уже сухого глаза. Никотиновая кислота может вызывать глазные симптомы, связанные с обратимой дозой, поэтому, если пациент желает продолжить эту терапию, может оказаться целесообразным снижение дозы препарата. Соотношение числа случаев макулопатии, вызванной приемом ниацина, у мужчин и женщин составляет 10:1.
Этиология влияния ниацина на макулу неизвестна. Первая гипотеза предполагает, что у пациентов с сосудистыми или воспалительными заболеваниями ниацин индуцирует высвобождение простагландинов, вызывая повреждение гематоэнцефалического барьера и внеклеточное скопление жидкости во многих кистозных пространствах. Эта теория является спорной из-за отсутствия утечки флуоресцеина [18]. Вторая, более приемлемая, гипотеза предполагает, что ниацин оказывает прямое токсическое действие на клетки Мюллера без нарушения гематоретинального барьера. Изменения клеточного метаболизма приводят к увеличению объема внутриклеточной жидкости и набуханию этих клеток с вторичным образованием кист между глиальными пространствами. После прекращения приема никотиновой кислоты происходит полная регенерация клеток Мюллера и нормализация их функций. Ряд авторов предполагают, что сроки развития макулопатии варьируют от 1 до 36 мес после старта терапии относительно высокой дозой препарата (≥3 г в день) [19]. Также были сообщения о развитии ниациновой ретинопатии и при более низких дозах (1,5 г в день) [20].
Для подтверждения диагноза рекомендовано проведение флюоресцентной ангиографии и ОКТ. Флюоресцентная ангиография показывает отсутствие утечки флуоресцеина или сосудистых изменений, тогда как ОКТ подтверждает наличие кистозных гипорефлективных пространств во внешнем плексиформном и внутреннем ядерном слоях. Кистозные пространства бывают более многочисленными и крупными во внешнем плексиформном слое по сравнению с внутренним ядерным слоем [21].
С 1950-х годов популярность противомалярийных средств хлорохина и гидроксихлорохина все возрастала, в том числе они использовались для лечения системной красной волчанки, ревматоидного артрита, дерматомиозита, синдрома Шегрена и других заболеваний. В 2020 г. Всемирной организацией здравоохранения гидроксихлорохин и хлорохин были выбраны как наиболее перспективные варианты терапии больных с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 [22].
Гидроксихлорохин менее токсичен, чем хлорохин, и является более эффективным и безопасным. Различные побочные эффекты гидроксихлорохина, такие как расстройство пищеварения, кожная сыпь и головная боль, общеизвестны. Особый интерес вызывает ретинопатия с последующим постоянным снижением зрения. Хотя патогенез гидроксихлорохиновой ретинопатии не очень хорошо изучен, сходство химической структуры препарата и характера ретинопатии с таковой при применении хлорохина наводят на мысль о том, что механизмы воздействия могут быть идентичны. Хлорохин концентрируется в ПЭС, связывается с меланином и остается в нем в течение длительного времени даже после прекращения терапии.
Некоторые гистологические исследования [23] прогрессирующей хлорохиновой ретинопатии у людей выявили разрушение палочек в фовеальной области. Считается, что повреждение артериол сетчатки вторично по отношению к обширному повреждению других ее структур [24]. Также было описано накопление нагруженных пигментом клеток, вероятно, мигрировавших из ПЭС, во внешнем ядерном и наружном плексиформном слоях [25].
Препарат «Финголимод» является первым пероральным средством, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения рассеянного склероза и показанным пациентам с высокоактивным рецидивирующим ремиттирующим его течением [26]. В России финголимод зарегистрирован в 2010 г.
Финголимод является структурным аналогом сфингозин-1-фосфата (S1P) и действует как антагонист рецепторов S1P на эндотелиальных клетках, которые регулируют проницаемость сосудов. S1P поддерживает целостность капилляров и связан с созреванием сосудов. Считается, что прямое повреждение эндотелия Финголимодом вызывает накопление внутриретинальной жидкости во внутреннем ядерном и наружном плексиформных слоях вокруг фовеа. Симптомы обычно начинаются в течение первых 3—4 мес после начала лечения Финголимодом. Пациенты жалуются на потерю центрального зрения. Симптомы, как правило, исчезают после прекращения приема препарата [27]. Антагонисты S1P нарушают целостность барьера эндотелия в зависимости от дозы, что приводит к центральной серозной хориоретинопатии [28]. Как правило, при ЦСХ субретинальная жидкость рассасывается самопроизвольно в течение 2—3 мес. В противном случае варианты лечения включают фотодинамическую терапию, интравитреальную инъекцию сосудистых ингибиторов эндотелиального фактора роста и лазерную фотокоагуляцию [29].
Сахароснижающий препарат «Пиоглитазон» назначают пациентам с диабетом для снижения резистентности к инсулину. Помимо этого Пиоглитазон снижает риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Таким образом, Пиоглитазон стал одним из основных препаратов, назначаемых при этом заболевании [30]. Пиоглитазон может вызывать задержку жидкости и периферические отеки у пациентов с диабетом, что нередко проявляется в виде диабетического макулярного отека. В этом случае диабетический макулярный отек разрешается с прекращением приема Пиоглитазона и назначением диуретика [31]. Задержка жидкости и периферические отеки развиваются у 10% пациентов, использующих Пиоглитазон. Поскольку систематическая задержка жидкости может усугубить течение диабетической ретинопатии, зрение у пациентов, использующих Пиоглитазон, следует тщательно контролировать [32].
Препарат «Дефероксамин» является наиболее важным средством для лечения гемосидероза, вызванного многочисленными переливаниями крови. В литературе сообщается о множестве различных глазных проявлений, наиболее серьезное из которых — угрожающая зрению ретинопатия. Аутофлюоресцентная визуализация глазного дна является необходимым условием для определения изменений на сетчатке, таких как пятнистые или крапчатые структуры, которые могут быть диагностически важными при принятии решения о прекращении или переключении железо-хелатирующей терапии для предотвращения прогрессирования заболевания и необратимой потери зрения из-за атрофии ПЭС. В дополнение к аутофлюоресцентной ангиографии ОКТ может иметь клиническое значение для выявления степени и локализации различных изменений сетчатки при развитии ретинопатии [33]. Механизм ретинотоксического действия дефероксамина требует дальнейшего изучения, несмотря на многочисленные исследования в данной области. Так, A. Rahi и соавт. [34] были первыми, кто выполнил гистологическое и ультраструктурное исследование глаза с диагнозом «Дефероксаминовая ретинопатия». Они сообщили о нарушениях, которые напоминали апоптотические изменения ПЭС. Эти изменения включали пятнистую депигментацию в экваториальном, а также заднем секторе глазного дна, отек и кальцификацию митохондрий, дезорганизацию плазматической мембраны и вакуолизацию цитоплазмы. Клетки ПЭС выглядели увеличенными и проецировались в субретинальное пространство. Отмечено также утолщение мембраны Бруха. Помимо этого известно, что прием дефероксамина приводит к высокой экскреции меди и цинка с фекалиями благодаря хелатирующим свойствам препарата [35, 36]. Есть предположение, что ретинопатия может быть связана с дефицитом цинка и меди в сыворотке или внутриклеточной ткани [37]. Действительно, известно, что цинк или его соединения усиливают антиоксидантную способность клеток ПЭС [38, 39]. Ретинопатия может возникнуть в ситуациях, когда доза дефероксамина слишком высока по сравнению с запасами железа в организме. В этих ситуациях избыток препарата может связывать медь и вызывать аутоокислительное повреждение клеток ПЭС [40, 41].
Таким образом, индуцированное лекарствами поражение сетчатки может возникнуть при использовании некоторых системных препаратов. Несмотря на наличие гематоэнцефалического барьера, сетчатка уязвима для токсических эффектов системных лекарственных средств, приводящих к ее дисфункции и дегенеративным изменениям на структурном уровне.
Особое внимание следует уделять тщательному сбору анамнеза. В общеврачебной практике, в частности в офтальмологии, не всегда учитывается история фармакотерапии пациента. В повседневной работе постановка эмпирического диагноза пациентам с патологией сетчатки стала нормой. При этом знание ретинотоксических влияний лекарственных средств может стать дополнительным диагностическим навыком врача. Своевременное выявление того или иного побочного эффекта применения препарата, уменьшение или изменение частоты приема и замена его другим сведут к минимуму нежелательные эффекты и будут способствовать безопасности и совершенствованию фармакотерапии в будущем.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: М.Б.
Сбор и обработка материала: А.Г.
Написание текста: А.Г.
Редактирование: Р.З.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.