Редкие патогенные нуклеотидные варианты митохондриальной ДНК, ассоциированные с наследственной оптической нейропатией Лебера

Читать метаданные

В большинстве случаев у пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера (НОНЛ) встречается одна из трех наиболее частых мутаций: m.11778G>A в гене ND4, m.3460G>A в гене ND1 и m.14484T>С в гене ND6. Согласно данным международной базы Mitomap, помимо трех наиболее часто встречающихся мутаций, описано еще 16 более редких первичных. Существуют нуклеотидные замены, которые относят к кандидатным, или условно патогенным, мутациям. Причастность их к заболеванию не доказана из-за недостаточного количества исследований. Кроме того, во многих публикациях авторы приводят новые дополнительные первичные и потенциальные мутации митохондриальной ДНК, связанные с НОНЛ, еще не включенные в генетические базы, что дает возможность впоследствии расширять диагностический спектр при генетическом исследовании. Развитие генетических методов диагностики позволяет подтверждать клинический диагноз НОНЛ. Важность генетической верификации заболевания определяется существующей проблемой дифференциальной диагностики НОНЛ с оптическими нейропатиями иного генеза.

Ключевые слова:

оптическая нейропатия

наследственная оптическая нейропатия Лебера

мутации митохондриальной ДНК

секвенирование

Авторы:

Андреева Н.А.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней имени М.М. Краснова»

ORCID: 0000-0001-7329-5725

Мураховская Ю.К.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней имени М.М. Краснова»;
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

ORCID: 0000-0002-1251-6405

Крылова Т.Д.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

ORCID: 0000-0002-7197-3497

Цыганкова П.Г.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

SPIN РИНЦ: 1121-3671
Scopus AuthorID: 24077274100
ResearcherID: M-1001-2014
ORCID: 0000-0003-3998-3609

Шеремет Н.Л.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней имени М.М. Краснова»

ORCID: 0000-0003-4597-4987

Дата поступления:

05.08.2023

Дата принятия в печать:

26.10.2023

Список литературы:

Kim US, Jurkute N, Yu-Wai-Man P. Leber hereditary optic neuropathy-light at the end of the tunnel. Asia Pacific J Ophthalmol. 2018;7(4):242-245. https://doi.org/10.22608/apo.2018293
Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza A., Elsas LJ 2nd, Nikoskelainen EK. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Science. 1988;242(4884):1427-1430. https://doi.org/10.1126/science.3201231
Johns DR, Heher KL, Miller NR, Smith KH. Leber’s hereditary optic neuropathy. Clinical manifestations of the 14484 mutation. Arch Ophthalmol. 1993;111(4):495-498. https://doi.org/10.1001/archopht.1993.01090040087038
Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies — disease mechanisms and therapeutic strategies. Progr Retin Eye Res. 2011;30(2):81-114. https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2010.11.002
https://www.mitomap.org//bin/view.pl/MITOMAP/MutationsLHON
Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Biousse V, Carelli V. Understanding the molecular basis and pathogenesis of hereditary optic neuropathies: towards improved diagnosis and management. Lancet Neurol. 2023;22(2):172-188. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(22)00174-0
Jin X, Wang L, Gong Y, Chen B, Wang Y, Chen T, Wei S. Leber’s Hereditary Optic Neuropathy is Associated with Compound Primary Mutations of Mitochondrial ND1 m.3635G > A and ND6 m.14502 T > C. Ophthalm Genet. 2015;36(4):291-298. https://doi.org/10.3109/13816810.2013.871637
Vandeputte J, Van Heetvelde M, Van Cauwenbergh C, Vandeputte J, Van Heetvelde M, Van Cauwenbergh C, Seneca S, De Baere E, Leroy BP, De Zaeytijd J. Mild Leber hereditary optic neuropathy (LHON) in a Western European family due to the rare Asian m.14502T>C variant in the MT-ND6 gene. Ophthalm Genet. 2021;42(4):440-445. https://doi.org/10.1080/13816810.2021.1913611
Zhang J, Zhao F, Fu Q, Liang M, Tong Y, Liu X, Lin B, Mi H, Zhang M, Wei QP, Xue L, Jiang P, Zhou X, Mo JQ, Huang T, Qu J, Guan MX. Mitochondrial haplotypes may modulate the phenotypic manifestation of the LHON-associated m.14484T>C (MT-ND6) mutation in Chinese families. Mitochondrion. 2013;13(6):772-781. https://doi.org/10.1016/j.mito.2013.05.002
Cui S, Yang L, Jiang H, Peng J, Shang J, Wang J, Zhang X. Clinical Features of Chinese Sporadic Leber Hereditary Optic Neuropathy Caused by Rare Primary mtDNA Mutations. J Neuroophthalmol. 2020;40(1):30-36. https://doi.org/10.1097/wno.0000000000000799
Solyman O, MacIntosh P. Leber Hereditary Optic Neuropathy in a Mother and Daughter Associated With m.10197G>A Mutation. J Neuroophthalmol. 2019;39(1):142. https://doi.org/10.1097/WNO.0000000000000714
Huang TL, Wang JK, Pang CY, Tsai RK. Leber’s Hereditary Optic Neuropathy Associated with the m.10197G>A Mutation. J Clin Exp Ophthalmol. 2017;8:673. https://doi.org/10.4172/2155-9570.1000673
Yu-Wai-Man P, Votruba M, Moore AT, Chinnery PF. Treatment strategies for inherited optic neuropathies: past, present and future. Eye (Lond). 2014; 28(5):521-537. https://doi.org/10.1038/eye.2014.37
McCormick EM, Lott MT, Dulik MC, Shen L, Attimonelli M, Vitale O, Karaa A, Bai R, Pineda-Alvarez DE, Singh LN, Stanley CM, Wong S, Bhardwaj A, Merkurjev D, Mao R, Sondheimer N, Zhang S, Procaccio V, Wallace DC, Gai X, Falk MJ. Specifications of the ACMG/AMP standards and guidelines for mitochondrial DNA variant interpretation. Hum Mutat. 2020;41(12):2028-2057. https://doi.org/10.1002/humu.24107
Шеремет Н.Л., Крылова Т.Д., Цыганкова П.Г. Новые возможности диагностики наследственных оптических нейропатий. Вестник офтальмологии. 2021;137(5.2):361-366. https://doi.org/10.17116/oftalma2021137052361
Li JK, Li W, Gao FJ, Qu SF, Hu FY, Zhang SH, Li LL, Wang ZW, Qiu Y, Wang LS, Huang J, Wu JH, Chen F. Mutation Screening of mtDNA Combined Targeted Exon Sequencing in a Cohort With Suspected Hereditary Optic Neuropathy. Transl Vis Sci Technol. 2020;9(8):11. https://doi.org/10.1167/tvst.9.8.11
Kim SM, Kim SJ, Lee HJ, Kuroda H, Palace J, Fujihara K. Differential diagnosis of neuromyelitis optica spectrum disorders. Ther Adv Neurol Disord. 2017;10(7):265-289. https://doi.org/10.1177/1756285617709723
Harding AE, Riordan-Eva P, Govan GG. Mitochondrial DNA diseases: genotype and phenotype in Leber’s hereditary optic neuropathy. Muscle Nerve Suppl. 1995;3:82-4. https://doi.org/10.1002/mus.880181417
Blagov AV, Sukhorukov VN, Orekhov AN, Sazonova MA, Melnichenko AA. Significance of Mitochondrial Dysfunction in the Progression of Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2022;23(21):12725. https://doi.org/10.3390/ijms232112725
La Morgia C, Achilli A, Iommarini L, Barboni P, Pala M, Olivieri A, Zanna C, Vidoni S, Tonon C, Lodi R, Vetrugno R, Mostacci B, Liguori R, Carroccia R, Montagna P, Rugolo M, Torroni A, Carelli V. Rare mtDNA variants in Leber hereditary optic neuropathy families with recurrence of myoclonus. Neurology. 2008;70(10):762-770. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000295505.74234.d0
Martikainen MH, Ng YS, Gorman GS, Alston CL, Blakely EL, Schaefer AM, Chinnery PF, Burn DJ, Taylor RW, McFarland R, Turnbull DM. Clinical, Genetic, and Radiological Features of Extrapyramidal Movement Disorders in Mitochondrial Disease. JAMA Neurol. 2016;73(6):668-674. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2016.0355
Brecht M, Richardson M, Taranath A, Grist S, Thorburn D, Bratkovic D. Leigh Syndrome Caused by the MT-ND5 m.13513G>A Mutation: A Case Presenting with WPW-Like Conduction Defect, Cardiomyopathy, Hypertension and Hyponatraemia. JIMD Rep. 2015;19:95-100. https://doi.org/10.1007/8904_2014_375
Шеремет Н.Л., Невиницына Т.А., Жоржоладзе Н.В., Ронзина И.А., Иткис Ю.С., Крылова Т.Д., Цыганкова П.Г., Малахова В.А., Захарова Е.Ю., Токарчук А.В., Пантелеева А.А., Каргер Е.М., Лямзаев К.Г., Аветисов С.Э. Доказательство патогенности ранее неклассифицированной мутации мтДНК т.3472Т>С при оптической нейропатии Лебера. Биохимия. 2016;81(7):748-754. https://doi.org/10.1134/S0006297916070117
Krylova TD, Sheremet NL, Tabakov VY, Lyamzaev KG, Itkis YS, Tsygankova PG, Andreeva NA, Shmelkova MS, Nevinitsyna TA, Kadyshev VV, Zakharova,EY. Three rare pathogenic mtDNA substitutions in LHON patients with low heteroplasmy. Mitochondrion. 2020;50:139-144. https://doi.org/10.1016/j.mito.2019.10.002
Stenton SL, Sheremet NL, Catarino CB, Andreeva NA, Assouline Z, Barboni P, Barel O, Berutti R, Bychkov I, Caporali L, Capristo M, Carbonelli M, Cascavilla ML, Charbel Issa P, Freisinger P, Gerber S, Ghezzi D, Graf E, Heidler J, Hempel M, Heon E, Itkis YS, Javasky E, Kaplan J, Kopajtich R, Kornblum C, Kovacs-Nagy R, Krylova TD, Kunz WS, La Morgia C, Lamperti C, Ludwig C, Malacarne PF, Maresca A, Mayr JA, Meisterknecht J, Nevinitsyna TA, Palombo F, Pode-Shakked B, Shmelkova MS, Strom TM, Tagliavini F, Tzadok M, van der Ven AT, Vignal-Clermont C, Wagner M, Zakharova EY, Zhorzholadze NV, Rozet JM, Carelli V, Tsygankova PG, Klopstock T, Wittig I, Prokisch H. Impaired complex I repair causes recessive Leber’s hereditary optic neuropathy. J Clin Invest. 2021;131(6):e138267. https://doi.org/10.1172/JCI138267
Stenton SL, Tesarova M, Sheremet NL, Catarino C, Carelli V, Ciara E, Curry K, Engvall M, Fleming LR, Freisinger P, Iwanicka-Pronicka K, Jurkiewicz E, Klopstock T, Koenig MK, Kolářová H, Kousal B, Krylova TD, La Morgia C, Nosková L, Piekutowska-Abramczuk D, Russo SN, Stránecký V, Tóthová I, Träisk F, Prokisch H. DNAJC30 defect: a frequent cause of recessive Leber hereditary optic neuropathy and Leigh syndrome. Brain. 2022; 145(5):1624-1631. https://doi.org/10.1093/brain/awac052
Андреева Н.А., Мураховская Ю.К., Цыганкова П.Г., Крылова Т.Д., Шеремет Н.Л. Клинические особенности наследственной оптической нейропатии Лебера у пациентов с кандидатной мутацией m.13513G>A в митохондриальной ДНК. Вестник офтальмологии. 2022;138(5-2): 208-214. https://doi.org/10.17116/oftalma2022138052208
Шеремет Н.Л., Елисеева Д.Д., Брюхов В.В., Калашникова А.К., Калошина А.А., Мураховская Ю.К., Крылова Т.Д., Цыганкова П.Г., Захарова М.Н. Оптические нейропатии как предмет междисциплинарного изучения. Вестник офтальмологии. 2023;139(3.2):63-70. https://doi.org/10.17116/oftalma202313903263
Achilli A, Iommarini L, Olivieri A, Pala M, Hooshiar Kashani B, Reynier P, La Morgia C, Valentino ML, Liguori R, Pizza F, Barboni P, Sadun F, De Negri AM, Zeviani M, Dollfus H, Moulignier A, Ducos G, Orssaud C, Bonneau D, Procaccio V, Carelli V. Rare primary mitochondrial DNA mutations and probable synergistic variants in Leber’s hereditary optic neuropathy. PLoS One. 2012;7(8):42242. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042242
Невиницына Т.А., Ханакова Н.А., Крылова Т.Д., Иткис Ю.С., Цыганкова П.Г., Логинова А.Н., Поляков А.В., Захарова Е.Ю., Шеремет Н.Л. Редкие мутации митохондриальной ДНК в развитии наследственной оптической нейропатии Лебера. Российский общенациональный офтальмологический форум. 2015;(1):242-245.
Sadun AA, Martone JF, Muci-Mendoza R, Reyes L, DuBois L, Silva JC, Roman G, Caballero B. Epidemic optic neuropathy in Cuba. Eye findings. Arch Ophthalmol. 1994;112(5):691-699. https://doi.org/10.1001/archopht.1994.01090170139037
Ferré M, Bonneau D, Milea D, Chevrollier A, Verny C, Dollfus H, Ayuso C, Defoort S, Vignal C, Zanlonghi X, Charlin JF, Kaplan J, Odent S, Hamel CP, Procaccio V, Reynier P, Amati-Bonneau P. Molecular screening of 980 cases of suspected hereditary optic neuropathy with a report on 77 novel OPA1 mutations. Hum Mutat. 2009;30(7):692-705. https://doi.org/10.1002/humu.21025
Martínez-Romero Í, Herrero-Martín MD, Llobet L, Emperador S, Martín-Navarro A, Narberhaus B, Ascaso FJ, López-Gallardo E, Montoya J, Ruiz-Pesini E. New MT-ND1 pathologic mutation for Leber hereditary optic neuropathy. Clin Exp Ophthalmol. 2014;42(9):856-864. https://doi.org/10.1111/ceo.12355
Ueno H, Nishigaki Y, Kong QP, Fuku N, Kojima S, Iwata N, Ozaki N., Tanaka M. Analysis of mitochondrial DNA variants in Japanese patients with schizophrenia. Mitochondrion. 2009;9(6):385-393. https://doi.org/10.1016/j.mito.2009.06.003
Starikovskaya E, Shalaurova S, Dryomov S, Nazhmidenova A, Volodko N, Bychkov I, Mazunin I, Sukernik R. Mitochondrial DNA Variation of Leber’s Hereditary Optic Neuropathy in Western Siberia. Cells. 2019;8(12):1574. https://doi.org/10.3390/cells8121574
Khusnutdinova E, Gilyazova I, Ruiz-Pesini E, Derbeneva O, Khusainova R, Khidiyatova I, Magzhanov R, Wallace DC. A mitochondrial etiology of neurodegenerative diseases: evidence from Parkinson’s disease. Ann N Y Acad Sci. 2008;1147:1-20. https://doi.org/10.1196/annals.1427.001
Mackey D, Howell N. A variant of Leber hereditary optic neuropathy characterized by recovery of vision and by an unusual mitochondrial genetic etiology. Am J Hum Genet. 1992;51(6):1218-1228.
Brown MD, Zhadanov S, Allen JC, Hosseini S, Newman NJ, Atamonov VV, Mikhailovskaya IE, Sukernik RI, Wallace DC. Novel mtDNA mutations and oxidative phosphorylation dysfunction in Russian LHON families. Hum Genet. 2001;109(1):33-39. https://doi.org/10.1007/s004390100538
Brown MD, Starikovskaya E, Derbeneva O, Hossein S, Allen JC, Mikhailovskaya IE, Sukernik RI, Wallace DC. The role of mtDNA background in disease expression: a new primary LHON mutation associated with Western Eurasian haplogroup. J Hum Genet. 2002;110(2):130-138. https://doi.org/10.1007/s00439-001-0660-8
Hsieh YT, Yang MT, Peng YJ, Hsu WC. Central retinal vein occlusion as the initial manifestation of LHON/MELAS overlap syndrome with mitochondrial DNA G13513A mutation-case report and literature review. Ophthalm Genet. 2011;32(1):31-38. https://doi.org/10.3109/13816810.2010.531880
Yahata N, Matsumoto Y, Omi M, Yamamoto N, Hata R. TALEN-mediated shift of mitochondrial DNA heteroplasmy in MELAS-iPSCs with m.13513G>A mutation [published correction appears in Sci Rep. 2018;8(1): 4683]. Sci Rep. 2017;7(1):15557. https://doi.org/10.1038/s41598-017-15871-y
Pulkes T, Eunson L, Patterson V, Siddiqui A, Wood NW, Nelson IP, Morgan-Hughes JA, Hanna MG. The mitochondrial DNA G13513A transition in ND5 is associated with a LHON/MELAS overlap syndrome and may be a frequent cause of MELAS. Ann Neurol. 1999;46:916-919. https://doi.org/10.1002/1531-8249(199912)46:6%3C916::aid-ana16%3E3.0.co;2-r
Han J, Lee YM, Kim SM, Han SY, Lee JB, Han SH. Ophthalmological manifestations in patients with Leigh syndrome. Br J Ophthalmol. 2015; 99(4):528-535. https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2014-305704
Blakely EL, de Silva R, King A, Schwarzer V, Harrower T, Dawidek G, Turnbull DM, Taylor RW. LHON/MELAS overlap syndrome associated with a mitochondrial MTND1 gene mutation. Eur J Hum Genet. 2005;13(5):623-627. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201363
Al-Enezi M, Al-Saleh H, Nasser M. Mitochondrial disorders with significant ophthalmic manifestations. Middle East Afr J Ophthalmol. 2008;15(2):81-86. https://doi.org/10.4103/0974-9233.51998
Spruijt L, Smeets HJ, Hendrickx A, Bettink-Remeijer MW, Maat-Kievit A, Schoonderwoerd KC, Sluiter W, de Coo IF, Hintzen RQ. MELAS-associated ND1 mutation causing leber hereditary optic neuropathy and spastic dystonia. Arch Neurol. 2007;64(6):890-893. https://doi.org/10.1001/archneur.64.6.890
Liang JM, Xin CJ, Wang GL, Wu XM. Case Report: m.13513 G>A Mutation in a Chinese Patient With Both Leigh Syndrome and Wolff-Parkinson-White Syndrome. Front Pediatr. 2021;9:700898. https://doi.org/10.3389/fped.2021.700898
Wang SB, Weng WC, Lee NC, Hwu WL, Fan PC, Lee WT. Mutation of mitochondrial DNA G13513A presenting with Leigh syndrome, Wolff-Parkinson-White syndrome and cardiomyopathy. Pediatr Neonatol. 2008;49(4):145-149. https://doi.org/10.1016/s1875-9572(08)60030-3
Андреева Н.А., Шеремет Н.Л., Жоржоладзе Н.В., Мураховская Ю.К., Цыганкова П.Г., Крылова Т.Д. Клинические особенности НОНЛ у пациентов с кандидатной мутацией m.13513 G>A. Вестник офтальмологии. 2022;138(5-2):208 214. https://doi.org/10.17116/oftalma2022138052208
Sun CB, Bai HX, Xu DN, Xiao Q, Liu Z. Mitochondrial 13513G>A Mutation With Low Mutant Load Presenting as Isolated Leber’s Hereditary Optic Neuropathy Assessed by Next Generation Sequencing. Front Neurol. 2021;12:601307. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.601307
Peverelli L, Catania A, Marchet S, Ciasca P, Cammarata G, Melzi L, Bellino A, Fancellu R, Lamantea E, Capristo M, Caporali L, La Morgia C, Carelli V, Ghezzi D, Bianchi Marzoli S, Lamperti C. Leber’s Hereditary Optic Neuropathy: A Report on Novel mtDNA Pathogenic Variants. Front Neurol. 2021;12:657317. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.657317
Caporali L, Iommarini L, La Morgia C, Olivieri A, Achilli A, Maresca A, et al. Peculiar combinations of individually non-pathogenic missense mitochondrial DNA variants cause low penetrance Leber’s hereditary optic neuropathy. PLoS Genet. 2018;14(2):1007210. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1007210
Gómez-Durán A, Pacheu-Grau D, Martínez-Romero I, López-Gallardo E, López-Pérez MJ, Montoya J, Ruiz-Pesini E. Oxidative phosphorylation differences between mitochondrial DNA haplogroups modify the risk of Leber’s hereditary optic neuropathy. Biochim Biophys Acta. 2012;1822:1216-1222. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2012.04.014
Carelli V, Giordano C, d’Amati G. Pathogenic expression of homoplasmic mtDNA mutations needs a complex nuclear-mitochondrial interaction. Trends Genet TIG. 2003;19:257-262. https://doi.org/10.1016/S0168-9525(03)00072-6
Leo-Kottler B, Luberichs J, Besch D, Christ-Adler M, Fauser S. Leber’s hereditary optic neuropathy: clinical and molecular genetic results in a patient with a point mutation at np T11253C (isoleucine to threonine) in the ND4 gene and spontaneous recovery. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002; 240(9):758-764. https://doi.org/10.1007/s00417-002-0494-7
Pandya BU, Vosoughi AR, Jhaveri A, Micieli JA. A Rare ND5 Mutation Causing Leber’s Hereditary Optic Neuropathy. Case Rep Ophthalmol. 2023; 14(1):99-103. https://doi.org/10.1159/000529423
Batandier C, Picard A, Tessier N, Lunardi J. Identification of a novel T398A mutation in the ND5 subunit of the mitochondrial complex I and of three novel mtDNA polymorphisms in two patients presenting ocular symptoms. Hum Mutat. 2000;16(6):532. https://doi.org/10.1002/1098-1004(200012)16:6%3C532::aid-humu19%3E3.0.co;2-p
Petruzzella V, Carrozzo R, Calabrese C, Dell’Aglio R, Trentadue R, Piredda R, Artuso L, Rizza T, Bianchi M, Porcelli AM, Guerriero S, Gasparre G, Attimonelli M. Deep sequencing unearths nuclear mitochondrial sequences under Leber’s hereditary optic neuropathy-associated false heteroplasmic mitochondrial DNA variants. Hum Mol Genet. 2012;21(17):3753-3764. https://doi.org/10.1093/hmg/dds182
Engvall M, Kawasaki A, Carelli V, Wibom R, Bruhn H, Lesko N, Schober FA, Wredenberg A, Wedell A, Träisk F. Case Report: A Novel Mutation in the Mitochondrial MT-ND5 Gene Is Associated With Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON). Front Neurol. 2021;12:652590. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.652590
Rocatcher A, Desquiret-Dumas V, Charif M, Ferré M, Gohier P, Mirebeau-Prunier D, Verny C, Milea D, Lenaers G, HON Collaborators Group, Bonneau D, Reynier P, Amati-Bonneau P. The top 10 most frequently involved genes in hereditary optic neuropathies in 2186 probands. Brain. 2023;146(2): 455-460. https://doi.org/10.1093/brain/awac395

Закрыть метаданные

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ) — одна из наиболее распространенных наследственных оптических нейропатий (НОН), вызывающих двустороннюю потерю центрального зрения. НОНЛ возникает из-за миссенс-точковых мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК), обычно обнаруживаемых в гомоплазмическом состоянии, что приводит к дисфункции митохондрий. НОНЛ наследуется по материнской линии, но характеризуется разной пенетрантностью даже у лиц, несущих одну и ту же гомоплазмическую патогенную мутацию, и явным преобладанием проявления клинических симптомов у лиц мужского пола.

НОНЛ — заболевание, вызываемое мутациями генов в мтДНК, кодирующих белки I комплекса дыхательной цепи митохондрий (ДЦМ) [1]. Поражение I комплекса ДЦМ в результате мутаций проявляется снижением синтеза аденозинтрифосфата, нарастанием окислительного стресса, что приводит к гибели ганглиозных клеток сетчатки и снижению зрения. НОНЛ стала первым заболеванием, митохондриальная природа которого была подтверждена благодаря идентификации точковой мутации мтДНК.

В 1988 г. D.C. Wallace и соавторы идентифицировали первую точковую мутацию мтДНК — m.11778G>A в гене ND4 [2]. Вскоре были обнаружены еще две мутации — m.3460G>A в гене ND1 и m.14484T>C в гене ND6 [3, 4].

В большинстве случаев (90—95%) у пациентов с НОНЛ встречается одна из трех наиболее частых мутаций: m.11778G>A в гене ND4, m.3460G>A в гене ND1 и m.14484T>С в гене ND6. Согласно данным международной базы Mitomap, помимо трех наиболее часто встречающихся мутаций, описано еще 16 более редких первичных: m.3376G>A, m.3635G>A, m.3697G>A, m.3700G>A, m.3733G>A, m.4171C>A в гене ND1, m.10197G>A в гене ND3, m.10663T>C в гене ND4L, m.13051G>A, m.13094T>C в гене ND5, m.14568C>T, m.14502T>C, m.14495A>G, m.14482C>G, m.14482C>A, m.14459G>A в гене ND6. Помимо этих мутаций существуют нуклеотидные замены, которые относят к кандидатным, или условно патогенным, мутациям: m.3472T>C, m.4025C>T, m.4160T>C в гене ND1, m.4640C>A, m.5244G>A в гене ND2, m.9101T>C в гене ATP6, m.9804G>A в гене CO3, m.10237T>C в гене ND3, m.11253T>C, m.11696G>A в гене ND4, m.14596A>T, m.14279G>A, m.14325T>C, m.14498T>C в гене ND6, m.12811T>C, m.12848C>T, m.13637A>G, m.13730G>A в гене ND5, m.14831G>A в гене CytB [5, 6]. Причастность их к заболеванию не доказана из-за недостаточного количества исследований.

С момента открытия трех первичных мутаций мтДНК в литературе нарастает количество публикаций, посвященных исследованию мтДНК пациентов с клинической картиной НОНЛ, в том числе без трех первичных мутаций. Описаны случаи НОНЛ у китайских пациентов с частой мутацией m.3635G>A и одновременным присутствием однонуклеотидного варианта (полиморфизма) m.14502T>C. У двух китайских пациентов с частой мутацией m.3635G>A и частым полиморфным вариантом m.14502T>C наблюдались типичные признаки НОНЛ: безболезненное и прогрессирующее двустороннее снижение зрения, двусторонняя атрофия зрительного нерва, центроцекальные скотомы на обоих глазах и значительное изменение электрофизиологических показателей. При генетическом анализе у этих пациентов и еще у 12 членов их семьи по материнской линии были идентифицированы мутация мтДНК m.3635G>A и полиморфизм m.14502T>C. Анализ гаплогрупп показал, что пациенты из этой семьи с НОНЛ принадлежали к гаплогруппе N9b1. У пациентов с патогенным вариантом мтДНК m.3635G>A и полиморфизмом m.14502T>C наблюдалось умеренное нарушение зрения [7]. Еще в ряде публикаций авторы связывают m.14502T>C с развитием клинической картины НОНЛ, однако результаты данных исследований можно оценить только после проведения функционального анализа с демонстрацией биохимического дефекта на модели клеток [8, 9].

S. Cui и соавторы охарактеризовали когорту китайских пациентов с редкими первичными мутациями мтДНК, обследованных в период с 2015 по 2018 г. У 16 пациентов с НОНЛ были выявлены редкие первичные мутации: m.4171C>A (три пациента), m.10197G>A (один пациент), m.14459G>A (четыре пациента), а также однонуклеотидный вариант m.14502T>C у восьми пациентов с легким нарушением зрения. В настоящее время данный вариант рассматривается как частый полиморфизм. Изолированные проявления НОНЛ присутствовали у 94% (15/16) пациентов; у одного пациента с мутацией m.14459G>A отмечалась НОНЛ + дистония [10]. В ряде исследованиий мутация m.10197G>A выявляется у пациентов с синдромом Ли, дистонией, митохондриальной энцефаломиелопатией с лактат-ацидозом, однако описано и изолированное развитие НОНЛ, ассоциированное с мутацией m.10197G>A в состоянии гомо- и гетероплазмии [11, 12].

Во многих публикациях авторы приводят новые дополнительные первичные и потенциальные мутации мтДНК, связанные с НОНЛ, еще не включенные в генетические базы. Развитие молекулярно-генетических методов диагностики позволяет во многих случаях подтверждать клинический диагноз НОНЛ, однако заболевания зрительного нерва, обусловленные редкими мутациями, часто остаются без генетической верификации. Это обусловлено, с одной стороны, неосведомленностью офтальмологов о генетической гетерогенности НОН и ограничением задачи генетического поиска только частых мутаций мтДНК, а с другой — методами молекулярно-генетического анализа. Практически каждый год описывают новые мутации мтДНК, которые получают статус кандидатных. Присвоение кандидатным мутациям статуса первичных происходит после того, как они будут обнаружены в двух или более независимых семьях с клиническими проявлениями НОНЛ (при этом частота нуклеотидного варианта не должна превышать 0,5% в контрольной выборке по базам данных анализа мтДНК, таким как GenBank и Helix), а также при наличии дефекта ДЦМ в результате проведения биохимических тестов на клеточных культурах пациентов [13, 14]. В литературе постоянно появляются сообщения о новых мутациях мтДНК, что дает возможность впоследствии расширять диагностический спектр при генетическом исследовании.

Меняется со временем и представление о частоте встречаемости частых мутаций, ассоциированных с НОНЛ. Так, в исследовании [15] на 2014 г. три частые первичные мутации мтДНК были обнаружены в 94% случаев (34 из 36 пациентов с выявленными мутациями мтДНК на указанную дату); на 2021 г. — в 80,7% случаев (67 из 83 пациентов). Уменьшение частоты встречаемости трех первичных мутаций в данной работе отмечено за счет увеличения числа пациентов с редкими (n=10; m.3472Т>С, m.3635G>A, m.4171C>A) и кандидатными (n=6; m.13379A>G, m.13513G>A, m.14597A>G) мутациями. Несомненно, это связано также с техническими возможностями массового параллельного секвенирования и новыми знаниями [15].

Ученые из Китая в 2020 г. провели исследование, включавшее 418 пациентов с подозрением на НОН. В результате исследования нуклеотидные замены в мтДНК выявлены у 132 пациентов (31,6%; 132/418), из которых 84 имели семейный анамнез (63,6%, 84/132), а заболевание 48 пациентов носило спорадический характер (36,3%, 48/132). Три основные мутации мтДНК, ассоциированные с НОНЛ, были обнаружены у 96 пациентов, из которых у 84 была обнаружена мутация m.11778G>A, у семи — мутация m.3460G>A и у пяти — мутация m.14484T>C. Кроме того, у 52 пациентов (в их числе были пациенты с первичными мутациями) выявлены другие нуклеотидные замены, пять из которых авторы расценили как потенциально патогенные (m.4216T>C, m.4917A>G, m.12811T>C, m.13708G>A, m.9804G>A) [16]. Вопрос о патогенности вышеописанных нуклеотидных замен остается спорным. Несмотря на наличие публикаций об ассоциации некоторых нуклеотидных вариантов мтДНК с НОНЛ, рассматривать их в качестве патогенных, вызывающих НОНЛ, нельзя: они имеют частоту встречаемости больше 0,5% в популяции по данным GenBank; более того, функциональная значимость данных вариантов не подтверждена соответствующими методами, что не позволяет отнести эти замены к каузативным.

Важность генетической верификации заболевания определяется существующей проблемой дифференциальной диагностики НОН с оптическими нейропатиями иного генеза, в частности с оптическими невритами. Двустороннее одновременное или последовательное снижение остроты зрения может возникать при оптических невритах, связанных с заболеваниями спектра оптиконейромиелита и расстройствами, ассоциированными с антителами к миелинолигодендроцитарному гликопротеину [17]. Двустороннее снижение зрительных функций без восстановления или с низким восстановлением остроты зрения свойственно НОН, но также является характерным признаком атипичного оптического неврита. При одностороннем поражении зрительного нерва и на этапе двусторонней последовательно развивающейся оптической нейропатии (ОН) может возникнуть вопрос дифференциальной диагностики неврита зрительного нерва и НОН. В подобных случаях дифференциальная диагностика важна для определения тактики ведения пациента, учитывая специфику лечения данных патологий: необходимость раннего применения высоких доз глюкокортикоидов в первом случае и противопоказания применения данной терапии при митохондриальной дисфункции у пациентов с НОН.

Кроме того, известно сочетание НОНЛ и рассеянного склероза, подобное сосуществование заболеваний получило название «Harding-синдром», по имени A. Harding, который в 1995 г. с коллегами представил клинические наблюдения сосуществования у одного пациента двух этиологически разных патологических процессов — генетически обусловленной митохондриальной патологии и демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы [18]. Два патологических процесса, вероятно, усиливающих друг друга, могут обусловливать более тяжелый или атипичный фенотип как одного, так и другого заболевания [19]. В настоящее время все чаще появляются публикации, посвященные сочетанию рассеянного склероза, заболеваний спектра оптиконейромиелита, расстройств, ассоциированных с антителами к миелинолигодендроцитарному гликопротеину, как с частыми и редкими мутациями мтДНК, так и с мутациями ядерной ДНК (яДНК), ассоциированными с АРОН и клинической картиной НОНЛ [20, 21].

При НОН важно получить генетическую верификацию заболевания, но так как причиной развития НОН могут быть редкие и кандидатные мутации мтДНК, отсутствие положительного результата при неполном генетическом анализе не позволяет исключить наследственную этиологию заболевания зрительного нерва [22—24].

Помимо мутаций мтДНК, в 2022 г. были описаны мутации ядерного гена DNAJC30, ассоциированные с АРОН, но с клинической картиной НОНЛ [25, 26]. В выборке из 131 пациента с клинической картиной НОНЛ три частые мутации мтДНК (m.11778G>A m.3460 G>A и m.14484T>С) были выявлены в 61,1% случаев, редкие (m.3635G>A, m.4171C>A) и кандидатные (m.3472Т>С, m.12847G>A, m.13379A>G, m.13513G>A, m.14459G>A, m.14597A>G, m.14477A>G) — в 16,8%, мутации гена DNAJC30 яДНК — в 22,1% случаев [15, 27]. Такой генетический полиморфизм демонстрирует, что поиск мутаций при подозрении на НОН не должен быть ограничен 19 мутациями мтДНК (тремя частыми и 16 первичными). Для исключения или подтверждения генетической этиологии ОН необходимо анализировать всю последовательность мтДНК методом секвенирования нового поколения (next-generation sequencing, NGS). Для поиска изменений нуклеотидной последовательности в генах яДНК, ассоциированных с развитием АРОН, проводят таргетный NGS-анализ (панели генов) либо анализ генома/экзома. Для выявления делеций/дупликаций в ядерных генах, ассоциированных с НОН, используют метод MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) [28].

Таким образом, актуальны поиск и описание новых патогенных нуклеотидных вариантов мтДНК, ассоциированных с НОНЛ, о чем свидетельствует все большее количество статей, посвященных редким и кандидатным мутациям мтДНК у пациентов с клинической картиной НОНЛ.

В 2012 г. A. Achilli и соавторы полностью секвенировали митохондриальные геномы 174 пациентов из неродственных семей с подозрением на НОНЛ из Италии, Франции и Германии, в которых отсутствовали три основные распространенные мутации. Было обнаружено девять редких патогенных мутаций НОНЛ у 16 (9,2%) пациентов в генах MT-ND1 (m.3700G.A/p.A132T, m.3733G.A-C/p.E143K-Q, m.4171C.A/p.L289M), MT-ND4L (m.10663T.C/p.V65A) и MT-ND6 (m.14459G.A/p.A72V, m.14495A.G/p.M64I, m.14482C.A/p.L60S и m.14568C.T/p.G36S), которые в настоящее время внесены в список первичных мутаций НОНЛ базы Mitomap. Поэтому, несмотря на их относительно низкую частоту, они должны регулярно проверяться у всех пациентов с подозрением на НОНЛ, у которых отсутствуют три распространенные мутации. Более того, анализ последовательностей подтверждает основную роль гаплогрупп J1c и J2b и других предполагаемых вариантов мтДНК в экспрессии НОНЛ [29].

В исследовании 2015 г. у пациентов с клинической картиной НОНЛ в российской популяции были выявлены редкие мутации мтДНК [30]. На момент генетического анализа у двух из 12 пациентов было известно о существовании родственника по материнской линии со сходной клинической картиной. Данные о семейном анамнезе по атрофии зрительного нерва согласуются с работами других авторов, которые отмечают высокий процент спорадических случаев [31, 32]. Поиск редких первичных мутаций у двух пациентов выявил m.4171C>A в состоянии гомоплазмии. Изучение наследственного анамнеза позволило позднее выяснить, что пациенты являются дальними родственниками по материнской линии. Полное секвенирование мтДНК у двух больных выявило мутацию m.3635G>A в состоянии гомоплазмии, у одного пациента — m.3472T>C в состоянии гомоплазмии, на момент исследования данная мутация относилась к условно патогенным мутациям, не включенным в список подтвержденных первичных мутаций базы Mitomap.

Мутация m.3472T>C в состоянии гомоплазмии была впервые обнаружена и описана в 2014 г. у пациента из Испании с клинической картиной НОНЛ. Авторами был проведен подробный анализ случая и обоснована возможность обнаруженной замены претендовать на статус первичной мутации мтДНК, вызывающей НОНЛ. Для подтверждения митохондриальной природы заболевания учеными были изучены гибридные клетки, несущие генотип пациента. В ходе функциональных исследований было выявлено снижение мембранного потенциала и активности комплекса I ДЦМ, однако уровень активных форм кислорода у гибридных клеток оказался в пределах нормы [33]. Дальнейшие исследования позволили подтвердить, что мутация мДНК m.3472T>C ассоциирована с риском развития НОНЛ. Также было показано, что данная мутация приводит к нарушению работы комплекса I ДЦМ и снижению мембранного потенциала митохондрий, при этом уровень окислительного стресса в клетках был в пределах нормы, что согласуется с данными, опубликованными в статье R. Martinez и соавторов. Помимо вышеописанных случаев, замена m.3472T>C была найдена у пациента с шизофренией [34].

В 2020 г. авторы выполнили секвенирование всего генома мтДНК и предоставили генеалогические и молекулярно-генетические данные 44 семей (168 человек: 83 без клинических проявлений, 85 с манифестацией НОНЛ) из Западной Сибири. Известные первичные патогенные мутации мтДНК обнаружены в 32 семьях: доля m.11778G>A составила 53,10% (17/32), m.3460G>A — 21,90% (7/32), m.14484T>C — 18,75% (6/32), а редкие m.10663T>C и m.3635G>A составили 6,25% (2/32). Также авторы описали потенциально патогенную m.4659G>A у одного пациента без известных патогенных мутаций и потенциально патогенные m.6261G>A, m.8412T>C, m.8551T>C, m.9444C>T, m.9921G>A и m.15077G>A в семьях с подтвержденными известными первичными мутациями [35]. Ранее сообщалось, что мутация m.4659G>A связана с болезнью Паркинсона; также подобная мутация описана в австралийской семье с НОНЛ [36, 37]. Редкие мутации m.10663T>C и m.3635G>A были обнаружены в семьях из Казахстана и Новосибирской области, ассоциированных с европейскими гаплогруппами J1c4 и J2b1c1 соответственно [38, 39].

Известны случаи ассоциации НОНЛ с мутацией m.13513G>A. По данным литературы, мутация m.13513G>A чаще ассоциирована с развитием синдрома Ли, MELAS-синдрома и клиническим сочетанием MELAS/НОНЛ и MELAS/Ли [22, 40, 41]. Офтальмологические проявления, связанные с мутацией m.13513G>A, включают атрофию зрительного нерва, птоз, хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию и чаще всего встречаются в сочетании с MELAS или синдромом Ли [42, 43]. Описаны случаи НОНЛ с неврологической симптоматикой, имеющим перекрестные клинические проявления с MELAS-синдромом, характеризующимся митохондриальной энцефаломиопатией, лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами, при генетическом исследовании которых выявлены редкие первичные мутации m.3376G>A и m.3697G>A [44—46]. До недавного времени связанная с мутацией m.13513G>A НОНЛ без синдрома Ли или MELAS была зарегистрирована только в трех случаях, но во всех случаях она сопровождалась другой экстраокулярной патологией, такой как гипертрофическая миокардиопатия, миопатия, синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет или потеря слуха [47, 48]. При обследовании пациентов в 2022 г. частота встречаемости мутации m.13513G>A составила 5% в российской выборке из 100 пациентов с генетически подтвержденной НОНЛ, у всех была выявлена гетероплазмия в диапазоне 25—60% [15]. Однако среди пациентов с НОНЛ, ассоциированной с кандидатными и редкими мутациями мтДНК (n=22) m.13513G>A наблюдалась в 22,5% случаев¸ что может свидетельствовать о довольно высоком распространении в популяции Российской Федерации [49, 50]. Китайскими учеными описан один случай изолированного НОНЛ с мутацией m.13513G>A (гетероплазмия 33,56%) без глазной и экстраокулярной патологии у 16-летнего пациента [50].

В другом исследовании L. Peverelli и соавт. (2022) сообщили о пяти предположительно патогенных вариантах мтДНК, влияющих на субъединицы ND комплекса I, выявленные у восьми пациентов из пяти неродственных семей с классическим фенотипом НОНЛ. Вариант m.13340T>C (MT-ND5, p.Phe335Ser) был идентифицирован у одного пациента, а также у его родственницы, вариант m.13379A>G (MT-ND5, p.His348Arg) — у второго пациента и его родственника по матери. У другого пациента и его родственника, не имеющего клинических проявлений, была обнаружена мутация m.3632C>T (MT-ND1, p.Ser109Phe). У двух других пациентов был выявлен вариант m.14538A>G (MT-ND6, p.Phe46Leu). Также авторы идентифицировали m.10350C>A (MT-ND3, p.Leu98Met). Все варианты были в состоянии гомоплазмии [51]. Авторы исследования отмечают, что в случае клинического подозрения на НОНЛ рекомендуется анализировать всю последовательность мтДНК, поскольку все чаще выявляются новые редкие патогенные варианты мтДНК, вызывающие НОНЛ.

В 2018 г. L. Caporali и соавторы описали семейные случаи пациентов с НОНЛ, у которых обнаружили комбинации непатогенных миссенс-вариантов мтДНК, вызывающих низкопенетрантную форму НОНЛ. Одновременное наличие однонуклеотидной замены m.14258G>A с m.14582A>G или с m.10680G>A и m.12033A>G на цибридных моделях обусловливает биохимический дефект (снижение эффективности синтеза аденозинтрифосфата) и, как следствие, объясняет патогенный эффект данных комплексных вариантов в развитии НОНЛ [52]. Данное исследование предоставляет генетические и функциональные доказательства того, что специфические и ранее не указанные комбинации вариантов миссенс-мутаций мтДНК, которые по отдельности представляют собой популяционные полиморфизмы, могут обладать достаточной патогенностью для того, чтобы быть причиной НОНЛ с низкой пенетрантностью. Это подтверждается несколькими другими случаями, описанными в литературе, которые показывают, что НОНЛ может сопровождаться очень легкой дисфункцией ДЦМ, возможно, близкой к границе между функциональной и патологической изменчивостью, которая зависит от вариации последовательности митогенома и определяется факторами окружающей среды и мутациями яДНК [53, 54].

В редких случаях через несколько месяцев или лет у пациентов с НОН может происходить восстановление зрения. Так, восстановление остроты зрения ≥0,3 у пациентов с мутациями мтДНК отмечено у 26% пациентов с НОНЛ и в 68% случаев при АРОН. К тому же при АРОН восстановление происходит в более ранние сроки по сравнению с НОНЛ и в некоторых случаях приходится уже на конец первого года заболевания. Быстрое восстановление зрения в некоторых случаях при НОН ошибочно могут расценивать как течение оптического неврита [28]. Ранее сообщалось о внезапном ухудшении зрения у пациента с НОНЛ со спонтанным восстановлением зрения впоследствии, молекулярно-генетический анализ не выявил ни одной из распространенных мутаций мтДНК, однако при анализе последовательности мтДНК пациента и его здоровых родственников — сестры и племянницы — был выявлен однонуклеотидный вариант m.11253T>C в гене MT-ND4 [55].

В последние годы в литературе все чаще встречаются сообщения о новых мутациях НОНЛ. Авторы из Канады в 2023 г. опубликовали описание 57-летнего пациента с клинической картиной НОНЛ. Анализ полного митохондриального генома выявил однонуклеотидный вариант m.13528A>G, p. (Thr398Ala) в гене ND5 в гомоплазмическом состоянии. При наблюдении в динамике через 24 мес острота зрения пациента улучшилась до 20/150 на OD и OS, при осмотре глазного дна сохранялась бледность диска зрительного нерва, а также центральные скотомы в поле зрения [56]. Ранее однонуклеотидный вариант m.13528A>G был описан у двух пациентов из Франции и у 44-летнего пациента из Италии [57, 58]. Однако данная нуклеотидная замена пока не вошла в базу Mitomap.

В 2021 г. авторы сообщили о двух пациентах, матери 49 лет и ее 19-летнем сыне, с типичным фенотипом НОНЛ. Генетические исследования трех распространенных мутаций были отрицательными, при анализе всей последовательности мтДНК путем прямого автоматического секвенирования была обнаружена новая, ранее не зарегистрированная однонуклеотидная замена m.13345G>A мтДНК в гомоплазмическом состоянии, локализованная в гене MT-ND5, кодирующем основную субъединицу комплекса I ДЦМ. Исследование ДЦМ пациентов в мышцах выявило незначительный дефект в активности комплекса I+III [59].

С января 2017 по декабрь 2020 г. в отделении биохимии и молекулярной биологии Университетской больницы Анже (Франция) было проведено исследование 2186 образцов крови пациентов с подозрением на НОН. У всех пациентов был подтвержден клинический диагноз ОН. Пациентам проводили секвенирование мтДНК либо яДНК, оба анализа были проведены у 620 пациентов. У 1126 пациентов мутации НОНЛ были обнаружены с помощью полного секвенирования мтДНК, а у 1680 — с помощью секвенирования панели ядерных генов. Частота положительных результатов НОНЛ составила 18% (199 из 1126 пациентов, средний возраст — 37 лет). Среди 199 пациентов с мутацией НОНЛ у 92% (184/199) был выявлен один из трех основных патогенных вариантов: 133/199 (67%) пациентов были носителями патогенного варианта m.11778G>А; 30/199 (15%) — m.3460G>А и 21/199 (10%) — m.14484T>C, в то время как у 8% (15/199) был найден один из 10 редких вариантов НОНЛ (m.3395A>G, m.3700G>A, m.4171C>A, m.9957T>C, m.13042G>A, m.13051G>A, m.13513G>A, m.13679C>T, m.14459G>A и m.14482C>A). У шести из 199 пациентов с НОНЛ (3%) была представлена форма НОНЛ+: с дистонией (n=2), синдромом Вольфа—Паркинсона—Уайта (n=2), глухотой (n=1), периферической нейропатией (n=1) [60].

N. Newman и соавторы в 2023 г. опубликовали большой обзор, в котором представили современное понимание молекулярных основ НОН, а также данные о мутациях мтДНК. Помимо трех первичных мутаций мтДНК, которые составляют приблизительно 90% всех родословных НОНЛ, авторы представили 30 описанных нуклеотидных замен мтДНК, часть из которых были упомянуты более чем в двух неродственных семьях, другие — в одном случае/семье, тем самым оставаясь предполагаемыми вариантами: m.3376G>A, m.3394T>C, m.3461C>T, m.3632C>T, m.3634A>G, m.3635G>A, m.3697G>A, m.3700G>A, m.3733G>A, m.3890G>A, m.4025C>T, m.4160T>C, m.4171C>A в гене ND1, m.4640C>A, m.5244G>A в гене ND2, m.10237T>C в гене ND3, m.11696G>A, m.11253T>C в гене ND4, m.13730G>A, m.13637A>G, m.13379A>C, m.13379A>G, m.13528A>G, m.13513G>A, m.13094T>C, m.13051G>A, m.13042G>A, m.13045A>C, m.13046T>C, m.12848C>T, m.12811T>C, m.12338T>C в гене ND5, m.14729G>A, m.14600G>A, m.14596A>T, m.14597A>G, m.14568C>T, m.14502T>C, m.14498C>T, m.14495A>G, m.14482C>G, m.14482C>A, m.14459G>A, m.14325T>C, m.14258G>A в гене ND6, m.14831G>A в гене Cyt b, m.10663T>C, m.10680G>A в гене ND4L, m.9804G>A в гене COXIII, m.9101T>C в гене А6. Вариант m.14258G>A является патогенным только тогда, когда он находится в комбинации с другими вариантами мтДНК: m.10680G>A, m.12033A>G или m.14582A>G. В своем исследовании авторы показали, что при ряде нуклеотидных замен НОНЛ сочетается с дополнительной экстраокулярной симптоматикой. Так, варианты m.3376G>A, m.3697G>A, m.13513G>A, m.13094T>C, m.13042G>A, m.13045A>C, m.13046T>C сочетались с синдромом MELAS. При заменах m.3697G>A, m.14596A>T, m.14597A>G, m.14459G>A в качестве экстраокулярных расстройств была выявлена дистония. Мутации m.3697G>A, m.3890G>A, m.4171C>A, m.14600G>A, m.14596A>T, m.14597A>G m.14459G>A были ассоциированы с синдром Ли [6].

Таким образом, в литературе постоянно появляются сообщения о новых патогенных нуклеотидных вариантах мтДНК, что дает возможность впоследствии расширить диагностический спектр при генетическом исследовании. Несмотря на относительно низкую частоту редких первичных мутаций, они должны регулярно проверяться у всех пациентов с подозрением на НОНЛ, у которых отсутствуют три распространенные мутации. Помимо первичных мутаций существуют нуклеотидные замены, которые относят к кандидатным, или условно патогенным, мутациям. Поиск мутаций при подозрении на НОН не должен быть ограничен 19 мутациями мтДНК. Для исключения или подтверждения генетической этиологии ОН необходимо анализировать всю последовательность мтДНК методом секвенирования нового поколения. Вовремя выявленная этиология заболевания позволит избежать ошибок при выборе тактики ведения пациентов с ОН.

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи: Н.А., Н.Ш.

Написание текста: Н.А., Н.Ш., Т.К.

Редактирование: Н.А., Н.Ш., Ю.М., Т.К., П.Ц.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.