Оптический неврит (ОН) является одной из наиболее частых нейроофтальмологических причин потери зрения во всем мире. Показатели заболеваемости ОН варьируют от 0,83 до 5,36 на 100 тыс. человек [1]. Свыше 60 заболеваний различной этиологии могут сопровождаться симптомами ОН как в дебюте, так и на протяжении болезни. ОН может быть первым или одним из первых признаков инфекционного, гранулематозного, аутоиммунного процессов, однако чаще всего ОН ассоциируют с оптической нейропатией демиелинизирующего генеза [2].

Несмотря на то что большинство случаев демиелинизирующих ОН являются идиопатическими или связаны с рассеянным склерозом (РС), становится все более очевидным, что некоторые подтипы ОН представляют собой другие клинические формы с различными долгосрочными прогнозами и стратегиями лечения. Учитывая высокую заболеваемость и гетерогенность демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), актуальность дифференциальной диагностики подтипов ОН несомненна [3].

Демиелинизирующий ОН может быть идиопатическим, если с течением времени не следует демиелинизирующего поражения ЦНС. ОН также может развиваться в дебюте или быть одним из симптомов аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний ЦНС, таких как РС, и нейровоспалительных заболеваний с известными серологическими маркерами: серопозитивного варианта заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) с антителами к аквапорину-4 (AQP4-IgG) и заболеваний ЦНС, ассоциированных с антителами к миелинолигодендроцитарному гликопротеину (MOG), — MOG-ассоциированных расстройств (МОГАР) [4, 5].

Демографические, клинические, рентгенологические признаки ОН при вышеперечисленных заболеваниях ЦНС имеют различия. В связи с этим в настоящее время большинство исследователей предлагают выделять типичный и атипичный ОН, где под типичным, классическим ОН понимают односторонний ОН с ретробульбарной болью при движении глаза в начале заболевания с высоким потенциалом восстановления остроты зрения (ОЗ). При типичном ОН, как правило, поражаются передние порции зрительного нерва (ЗН); диск зрительного нерва (ДЗН) в преобладающем числе случаев не изменен, или наблюдается его незначительный отек. Типичный ОН обычно возникает у молодых людей (в возрасте от 18 до 45 лет), преимущественно у женщин, может быть идиопатическим или представлять собой раннее проявление РС. В настоящее время идиопатический ОН или ОН в рамках РС относят к «типичным» невритам ЗН [6, 7].

В свою очередь атипичный ОН встречается в разных возрастных группах (от детского до пожилого возраста). Часто атипичным ОН могут страдать мужчины. Клинически он проявляется рецидивирующим течением, одновременным или последовательным двусторонним поражением ЗН, частым отсутствием периокулярной боли, выраженным снижением ОЗ до отсутствия светоощущения, которое может прогрессировать в течение более чем 2 нед, отсутствием улучшения зрительных функций на фоне терапии глюкокортикостероидами (ГКС) или спонтанно. Кроме того, на атипичный ОН указывают выраженный отек ДЗН, перипапиллярные кровоизлияния, экссудат в макулярной зоне, клеточная реакция в стекловидном теле [8, 9]. Рентгенологические признаки атипичных ОН включают протяженные участки усиления МР-сигнала в T2- и FLAIR-режимах, часто на T1-взвешенных изображениях отмечается накопление контрастного препарата пораженными участками ЗН, которые распространяются более чем на ½ длины ЗН. Усиление МР-сигнала от хиазмы и зрительного тракта, фиксация контрастного вещества оболочками ЗН также расцениваются как признаки атипичного ОН [10].

Распознавание клинических признаков, отличающих типичный ОН, ассоциированный с РС, от атипичного ОН при ЗСОНМ и МОГАР, имеет важное значение для выбора правильного алгоритма обследования и направления пациента на исследование сывороточных аутоантител на ранних стадиях заболевания, так как отсроченные постановка правильного диагноза и начало соответствующего лечения могут способствовать ухудшению зрительного и неврологического прогноза [11, 12].

Типичный демиелинизирующий ОН

Типичный ОН представляет собой одностороннюю острую демиелинизирующую нейропатию ЗН, сопровождающуюся зрительным дефицитом, изменением цветового зрения, болезненными ощущениями при движении глаза. Изменения поля зрения при ОН не отличаются специфичностью, характеризуются широким разнообразием дефектов, однако наиболее часто встречаются центральная скотома и диффузное снижение световой чувствительности. Согласно проспективному многоцентровому рандомизированному контролируемому исследованию 448 пациентов с ОН в рамках Optic Neuritis Treatment Trial (ONTT), 77,2% пациентов составляли женщины в возрасте в среднем 31,8±6,7 года. Показатели ОЗ варьировали в широких пределах: 0,5 и выше — у 35%, в том числе 1,0 — у 10%; 0,4—0,1 — у 29%; 0,1 и ниже — у 36%, из них у 3,1% — отсутствие светоощущения. Дисхроматопсия была отмечена в 88% случаев, выраженный дефицит цветового зрения может быть непропорционален относительно высокой ОЗ. В 97,5% случаев было отмечено изменение поля зрения, в 98% — снижение контрастной чувствительности, во всех случаях — относительный афферентный зрачковый дефект [13]. Известно, что относительный афферентный зрачковый дефект обнаруживается на глазу с ОН и обычно не выявляется при наличии двустороннего поражения, часто в результате ранее существовавшего, возможно, субклинического поражения ЗН другого глаза. Ретробульбарная боль, обычно усиливающаяся при движении глаз, сопровождала потерю зрения в 92,2% случаев и предшествовала появлению зрительных симптомов у 39,5% пациентов. Отек ДЗН (папиллит), как правило, не выраженный, был отмечен у 35,3% пациентов, не сопровождался кровоизлияниями или экссудатом. У большинства пациентов зрение восстанавливалось в течение первого месяца вне зависимости от лечения. Регресс зрительного дефицита до 0,5 и выше наблюдался в 92% глаз, в том числе восстановление зрения до 1,0 отмечено в 72% случаев [14]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) орбит в период острого ОН выявляет односторонние, ретробульбарные и внутриканальцевые короткие сегментарные очаги поражения ЗН [15].

Клинически изолированный синдром в виде типичного ОН встречается у 20% пациентов с РС. Около 50% пациентов с РС испытывают в своей жизни по крайней мере один эпизод ОН. Как показывают эпидемиологические исследования, пациенты с дебютом в виде ОН имеют 30% вероятность конверсии клинически изолированного синдрома в РС в течение 5 лет [16]. В случае если при МРТ в момент дебюта ОН были выявлены другие участки поражения головного мозга, риск развития РС увеличивается до 72%. В настоящее время постановка диагноза РС основывается на определенных критериях, включающих особенности клинических проявлений, данные нейровизуализации и выявление интратекального синтеза олигоклональных иммуноглобулинов. Следует отметить, что появление очага только в ЗН, согласно новым критериям, не рассматривается как диссеминация в пространстве, требуется наличие поражения других функциональных систем ЦНС [17].

Атипичный ОН

ОН, ассоциированный с ЗСОНМ

Ранее демиелинизирующие синдромы ЦНС, которые не соответствовали критериям РС, считались его атипичными вариантами. Однако в последнее время признано, что данные синдромы представляют собой отдельные нозологические формы демиелинизирующих заболеваний с отличными от РС особенностями течения, исходами и стратегиями терапии [18]. В течение двух последних десятилетий существенно расширилось понимание патофизиологии демиелинизирующих заболеваний ЦНС. Возможность классифицировать ОН в структуре данных нозологий, в частности, появилась благодаря последним достижениям в области серологического тестирования сыворотки крови и цереброспинальной жидкости и идентификации астроцитарных и олигодендроглиальных антигенов-мишеней. В частности, непрямая иммунофлюоресценция с клеточной презентацией антигена (РИФ) позволяет с высокой точностью идентифицировать антитела к антигенным компонентам ЦНС [19].

Наиболее значимый прогресс произошел в 2004 г. с открытием сывороточных антител, ассоциированных с оптическим нейромиелитом, иммуноглобулином G (IgG) к аквапорину-4 — белку водного канала, экспрессируемому на ножках астроцитов и в клетках Мюллера сетчатки [20]. Данное открытие однозначно подтвердило существование оптиконейромиелита как отдельной нозологической единицы, отличной от РС [21]. С течением времени методом РИФ AQP4-IgG были выделены у пациентов не только с оптико-спинальным фенотипом, но и с другими локализациями демиелинизирующего поражения головного мозга, диэнцефальной области, area postrema или ствола мозга. Позже был введен термин «ЗСОНМ», который объединил как серопозитивные, так и серонегативные по AQP4-IgG формы заболевания с типичной клинико-радиологической картиной. Поражение миелина происходит в местах высокой экспрессии белка AQP4 (ЗН, спинномозговой канал и участки ЦНС, тесно прилегающие к эпендимальной выстилке) [22].

ЗСОНМ — это тяжелое рецидивирующее демиелинизирующее заболевание, ранее носившее название «болезнь Девика». Его основные клинические проявления — неврит ЗН, продольный обширный поперечный миелит, синдром area postrema, проявляющийся неукротимой рвотой и икотой, и острый стволовой синдром. ОН и миелит могут возникать одновременно, в быстрой последовательности друг за другом или изолированно.

ЗСОНМ чаще встречаются у пациентов азиатского или африканского происхождения, гораздо реже описаны у представителей европеоидной расы [23, 24]. Женщины болеют значительно чаще (4,7:1,0; 9:1), заболевание отличает широкий диапазон возраста дебюта. ЗСОНМ встречается как в педиатрической, так во взрослой когорте пациентов, в том числе в пожилом возрасте (диапазон 8—72 лет) [23, 25, 26].

ОН как начальный и единственный симптом ЗСОНМ наблюдается у 37—93% пациентов [27]. Распространенность ОН, ассоциированного с серопозитивным ЗСОНМ, среди общего числа изолированного ОН составляет 4% в неазиатских и 27% в азиатских популяциях [28]. Одновременный или последовательный (в течение 1 мес) двусторонний ОН встречается примерно у 20% пациентов с ЗСОНМ и часто имеет рецидивирующее течение [23, 29].

ОН, ассоциированный с ЗСОНМ (AQP4-ОН), отличает отсутствие или незначительное спонтанное улучшение зрения без лечения, что характерно для ОН при РС (РС-ОН), в том числе у части пациентов возможна стероидорефрактерность при приеме ГКС. Восстановление ОЗ в большинстве случаев неполное, со значительным остаточным дефицитом и инвалидизацией. Однако клинически отличить первый эпизод AQP4-ОН от других форм ОН может быть сложно. Потеря зрения при остром AQP4-ОН значительная: при обследовании 50 пациентов с ЗСОНМ (63 глаза) снижение ОЗ до 0,05 и ниже было зафиксировано в 58,6% глаз, в том числе полная потеря зрения — в 6,3%, ОЗ 0,1—0,67 — в 30,2% глаз; медиана ОЗ — счет пальцев у лица (диапазон 0—0,67). ДЗН, как правило, не изменен; отек ДЗН был выявлен лишь в 5—33% случаев [30]. В то же время отмечается более низкая частота ретробульбарной болезненности при движении глаза у пациентов с AQP4-ОН (27—57%), по сравнению с пациентами с РС-ОН [13, 31, 32]. Изменения поля зрения могут быть разнообразными, наиболее частым дефектом является центральная скотома (76%), однако гемианопсия, указывающая на вовлечение хиазмы, зрительного тракта, считается «красным флагом» для AQP4-ОН [33].

Восстановление ОЗ в большинстве случаев AQP4-ОН неполное, со значительным остаточным дефицитом и инвалидизацией Улучшение ОЗ после проведения пульс-терапии ГКС и последующего перорального приема преднизолона в течение 2—3 мес в среднем происходит на 56-й день (7—196 дней). Медиана конечной ОЗ составляет 0,5 (диапазон от движения руки у лица до 1,0). ОЗ в диапазоне 0,28—1,0 была отмечена в 66,6% глаз, ниже 0,1 — в 14,4% [34].

В другом ретроспективном исследовании оценивали показатели у 67 пациентов с AQP4-ОН (103 глаза): пациенты группы А (n=15), серопозитивные по AQP4-IgG, получали пульс-терапию ГКС в острый период и поддерживающую терапию ГКС в межприступный период или плазмаферез при неэффективности ГКС; пациенты группы Б «до» (n=27), серонегативные по AQP4-IgG в начале лечения, получали только пульс-терапию ГКС в острый период; пациенты группы Б «после» (n=27) получали пульс-терапию ГКС в острый период, поддерживающую терапию преднизолоном у них начинали по прошествии времени, когда был получен положительный результат исследования на AQP4-IgG. Конечная ОЗ, оцененная суммарно у всех пациентов, восстановилась до 0,8 и выше в 22,3% глаз (23/103), оставалась низкой (на уровне 0,1 или ниже) в 56,3% глаз (58/103), включая отсутствие светоощущения в 14 (13,6%) из 103 глаз. При анализе по каждому пациенту у 14 (20,2%) из 69 пациентов ОЗ была 0,1 или ниже на оба глаза, а 25 (36,2%) из 69 пациентов имели ОЗ 0,1 или ниже на один глаз. Среди 12 глаз с одновременными двусторонними эпизодами четыре пациента (33,3%) имели ОЗ 0,1 или ниже на обоих глазах, а шесть пациентов (50,0%) — 0,1 или ниже на одном из двух глаз. Как показывают приведенные данные, восстановление ОЗ даже после первого обострения — в большинстве случаев неполное, со значительным остаточным дефицитом и инвалидизацией. При сравнении пациентов группы А и группы Б «до» частота рецидивов была значимо ниже в группе, получавшей лечение в острый и межприступный период (0,08±0,10 в год), по сравнению с группой без поддерживающего лечения в межприступные периоды (0,39±0,51 в год; p=0,002). При этом общее количество обострений за время наблюдения составило 1,93±1,58 в группе А и 2,79±1,60 в группе Б «до» (p=0,0221). Средняя продолжительность наблюдения между двумя группами не имела различий. В группах Б «до» и Б «после» также сравнивали количество рецидивов до и после начала поддерживающей терапии. Частота рецидивов в группе Б «до» составила 0,39±0,51 в год, в группе Б «после» — 0,05±0,15 в год, демонстрируя значительное снижение частоты рецидивов после начала поддерживающей терапии (p<0,001) [25].

Вышесказанное демонстрирует, что отличительной чертой ЗСОНМ является рецидивирующее течение (67—90% пациентов) с неуклонным ступенчатым прогрессированием офтальмологической инвалидности, включая слепоту, а также неврологической инвалидности. Раннее лечение ГКС и иммуномодуляторами снижает частоту рецидивов у пациентов с AQP4-ОН [35, 36].

В этом исследовании у подавляющего большинства (94,2%) пациентов с начальным симптомом ЗСОНМ был ОН, а у 73,9% пациентов ОН был единственным проявлением ЗСОНМ. Эти данные указывает на то, что офтальмологи должны знать о существовании AQP4-ОН без неврологических расстройств. МРТ головного мозга и орбит демонстрирует продольные обширные поражения ЗН с вовлечением более ¹/₂ его длины в 40—50% случаев, что редко наблюдается при ОН, ассоциированном с РС. Высокоспецифичным является поражение хиазмы или зрительных трактов, что выявляется в 25% случаев [37].

ОН, связанный с расстройством ЦНС, ассоциированным с антителами к MOG

В 2017 г. были доказаны патогенные свойства сывороточных антител к миелинолигодендроцитарному гликопротеину (MOG), который является минорным белком миелиновой оболочки, локализуется на самой внешней ее поверхности и в результате своего расположения является легкодоступной мишенью для аутоантител [38]. Как было показано, антитела к MOG (MOG-IgG) выявляются более чем в 50% случаев педиатрического острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ) [39]. Во взрослой популяции повышенные титры MOG-IgG определяются с наибольшей частотой при рецидивирующих ОН, миелитах различной протяженности, энцефаломиелитах, стволовых энцефалитах и любых их сочетаниях, реже встречаются ОРЭМ-подобные фенотипы и корковые энцефалиты. Следует отметить, что высокие титры MOG-IgG выявляются более чем у 40% пациентов с ЗСОНМ с серонегативным статусом по AQP4-IgG [40]. Это было обусловлено совпадением клинических проявлений ЗСОНМ и МОГАР, особенно во взрослой когорте больных. Однако на основании данных гистологических исследований, определенных клинических и рентгенологических паттернов показано, что МОГАР имеет существенные отличительные особенности как от ЗСОНМ, так и от РС [41]. Несмотря на недавнее открытие аутоантител MOG-IgG, возможность выявления MOG-IgG как у пациентов с острым ОН при МОГАР (MOG-ОН), так и ретроспективно у пациентов с ОН в анамнезе при уже длительном наблюдении позволяет описать особенности ОН, ассоциированного с МОГАР.

На долю МОГАР приходится около 5% случаев ОН у взрослых и до 50% случаев у детей. Изолированный неврит ЗН — наиболее частое проявление МОГАР (54—59%). MOG-ОН относительно чаще встречается у женщин (57—74%) и не имеет отчетливой этнической предрасположенности [42, 43]. В большой когорте из Великобритании, включающей 252 пациента с МОГАР, наиболее распространенным проявлением, обнаруженным более чем у половины пациентов, стал ОН, в то время как поперечный миелит и острый диссеминированный энцефаломиелит — второй и третий по частоте проявления [44]. Возраст начала заболевания может значительно варьировать в диапазоне от 2 до 79 лет (медиана — 31 год). Клиническая картина MOG-ОН характеризуется у 31—58% пациентов двусторонним снижением зрения, одновременным или в течение 1 мес. Двусторонний ОН чаще встречается в начале заболевания при МОГАР, нежели при РС-ОН (<5%) и серопозитивном AQP4-ОН [45]. Характерной особенностью является боль при движении глаз, которую отмечают 50—86% пациентов. Отек ДЗН выявляют у 50—80% пациентов, и в большинстве случаев он оценивается как умеренный или выраженный, как правило, более значительный, чем при типичном ОН. В некоторых случаях выраженный отек ДЗН сопровождается перипапиллярными кровоизлияниями и «складками» сетчатки, формирующимися в результате отека. По сравнению с застойным ДЗН, вызванным повышенным внутричерепным давлением, с которым приходится дифференцировать MOG-ОН с выраженным отеком ДЗН, большинство ОН сопровождаются существенной потерей зрения и усилением МР-сигнала от ЗН и оболочки ЗН [46]. ОЗ снижается значительно, в среднем до счета пальцев у лица, с диапазоном от отсутствия светоощущения до 0,8 (как при ЗСОНМ-ОН), но с быстрым восстановлением ОЗ в большинстве случаев до высоких показателей: медиана — 1,0, средний показатель — 0,6, с диапазоном от отсутствия светоощущения до 1,0. Степень восстановления зрения часто зависит от применения ГКС. Несмотря на то что у 5—14% пациентов с MOG-ОН конечная ОЗ составляет 0,1 и ниже, прогноз зрительных функций при МОГАР по сравнению с ЗСОНМ значительно лучше [47, 48].

Данные периметрии, оптической когерентной томографии, электрофизиологические показатели можно использовать для количественной оценки повреждения зрительных путей и дисфункции ЗН при ОН, но они не являются специфичными с диагностической точки зрения. Несмотря на сходные потери слоя нервных волокон и ганглиозных клеток сетчатки, оцененные с помощью оптической когерентной томографии, дети после MOG-ОН демонстрируют лучшее восстановление зрения, чем взрослые [49].

Значительная часть пациентов с МОГАР имеют рецидивирующее течение, наиболее распространенным проявлением которого служит рецидивирующий ОН (80—93%). Рецидивы могут возникать вскоре после прекращения пульс-терапии или перорального приема ГКС, а также во время снижения дозы ГКС, как правило, ниже 15—25 мг/сут, демонстрируя стероидозависимость при МОГАР. В связи с этим рекомендуется длительная (не менее 6 мес) поддерживающая терапия ГКС [50, 51].

Обострение МОГАР обычно (но не исключительно) возникает по трем клиническим сценариям: 1) пациенты детского возраста, у которых первоначально развивается ОРЭМ с последующим рецидивирующим ОН; 2) взрослые или дети, у которых первоначально развивается MOG-ОН и в дальнейшем возникают рецидивы ОН; 3) взрослые и дети, у которых вначале наблюдаются клинические признаки, сходные с ЗСОНМ, сопутствующего ОН и поперечного миелита, а затем наблюдаются рецидивы ОН. Однако у части пациентов (12%) MOG-ОН может оставаться монофазным без обострений и других неврологических проявлений при длительном наблюдении [52]. Без тестирования антител эти случаи были бы классифицированы как клинически изолированный синдром.

Типичными МРТ-признаками MOG-ОН являются протяженный участок поражения в переднем сегменте ЗН (более ¹/₂ длины ЗН), периорбитальное усиление МР-сигнала с накоплением контрастного вещества периневрально, усиление сигнала от периорбитальной клетчатки, что выявляют в 80—100% случаев [53, 54]. Периневральное усиление МР-сигнала не наблюдается при AQP4-ОН или типичном ОН. Поражения ЗН могут распространяться на хиазму, хотя это встречается реже, чем при AQP4-ОН [42, 55, 56].

МРТ головного мозга не показывает патологических изменений у 66—77% пациентов, у остальных отмечают неспецифические гиперинтенсивные Т2-сигналы в супратенториальной, инфратенториальной, стволовой и таламической областях [57].

Многие авторы отмечают, что на фоне или после проведения ГКС-терапии сывороточные MOG-IgG могут не определяться, соответственно, целесообразно проводить РИФ до применения ГКС [58]. Однако в исследовании 2018 г. J. Chen и соавторы выявили стойкий положительный результат при тестировании на MOG-IgG у подавляющего большинства пациентов, несмотря на то что пациенты находились на ГКС- или другой иммуносупрессорной терапии. Авторы предположили, что MOG-IgG способствуют высокой частоте рецидивов ОН в этой когорте, подобные данные были продемонстрированы и другими авторами [42, 59, 60].

Интерес к ЗСОНМ и МОГАР, а также к ОН, ассоциированным с этими заболеваниями, неуклонно растет, что отражается в увеличивающемся числе публикаций, посвященных различным аспектам этой патологии. Однако исследования, посвященные атипичному ОН у пациентов в российской популяции, немногочисленны и, как правило, связаны с единичными клиническими случаями. В то же время качество диагностики ЗСОНМ и МОГАР в России неуклонно повышается, что дает возможность проведения крупных эпидемиологических исследований для более точной оценки распространенности и заболеваемости ЗСОНМ и МОГАР у российских пациентов, а также ОН, ассоциированных с этими заболеваниями.

Заключение

Изолированное поражение ЗН в рамках ЗСОНМ и МОГАР встречается достаточно часто, однако своевременная диагностика демиелинизирующих заболеваний ЦНС, являющихся причиной развития ОН, может быть затруднительна, особенно на ранних стадиях заболевания.

Атипичные признаки клинического течения и МРТ-картина должны вызывать подозрение на атипичный вариант ОН. Понимание офтальмологами клинических особенностей, которые отличают подтипы ОН, позволяют совместно с неврологами, врачами лучевой диагностики оперативно проводить обследование и корректное лечение, необходимые для сохранения зрительных функций и неврологического статуса.

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи: Н.Ш., Д.Е., М.З.

Написание текста: Н.Ш., Д.Е., А.К.,

Редактирование: Н.Ш., Д.Е., А.К., М.З.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.