Изменения хрусталика при синдроме Марфана (СМ) занимают ведущее место в структуре глазных проявлений этого наследственного системного заболевания соединительной ткани. Эти изменения могут манифестировать в виде разной степени выраженности смещения хрусталика (как правило, обозначаемого термином «эктопия»), а также нарушений его формы и, как следствие, усиления рефракции (т.е. сдвига в сторону миопии). Распространенность указанных проявлений, по данным литературы, варьирует в пределах 30—87%, а основным морфологическим субстратом являются структурные изменения цинновой связки с максимальным вовлечением в нижнем или нижненазальном сегменте [1—10].
Циннова связка, исходя из расположения основных точек ее прикрепления, включает две основные группы волокон. Участки прикрепления первой локализуются в зоне экватора хрусталика и области зубчатой линии, а второй — помимо этого, в отростчатой части цилиарного тела [11]. При СМ волокна цинновой связки теряют природную эластичность из-за структурных дефектов важного компонента — белка фибриллина. Протеомные исследования показали, что волокна связочного аппарата хрусталика состоят из нескольких десятков белков, из которых фибриллин-1 является наиболее распространенным [12, 13].
Механизм усиления рефракции хрусталика при СМ в известной степени сравним с процессом аккомодации согласно классической теории Гельмгольца. Растяжение цинновой связки при СМ условно можно считать эквивалентом ослабления ее натяжения вследствие напряжения цилиарной мышцы при аккомодации. В обоих случаях хрусталик изменяет свою форму — становится более «выпуклым» с уменьшением радиуса кривизны передней и задней поверхности, что в свою очередь индуцирует усиление клинической рефракции. Потенциальная неравномерность изменений связочно-капсулярного аппарата при СМ может стать причиной индуцированного хрусталикового астигматизма.
Смещение хрусталика при СМ имеет определенные клинические особенности. В отличие от инволюционного и травматического подвывихов хрусталика, склонных к прогрессированию, степень смещения хрусталика при СМ отличается относительной стабильностью [9, 14]. Риск прогрессирования смещения при динамическом наблюдении, по разным данным, не превышает 10% [1, 8]. Тем не менее не исключают, что прогрессирование изменений связочно-капсулярного аппарата в конечном счете может приводить к выраженной дислокации хрусталика [14]. Кроме того, инволюционный и травматический подвывихи хрусталика могут сопровождаться так называемыми факотопическими нарушениями гидродинамики со вторичным повышением внутриглазного давления (ВГД).
Несмотря на отдельные упоминания о повышении ВГД как возможном глазном проявлении СМ, клинические наблюдения, подтверждающие эту взаимосвязь, отсутствуют. Так, в объемных по клиническому материалу исследованиях частота первичной открытоугольной глаукомы при СМ составила 2—2,2%, т.е. была сопоставима с аналогичным показателем в общей популяции [15, 16]. Вторичный же характер повышения ВГД при СМ отмечен после дислокации хрусталика и различных вмешательств (факохирургия, операции по поводу отслойки сетчатки) [16, 17]. Наконец, отдельные клинические наблюдения касаются повышения ВГД в результате синдрома дисперсии пигмента при СМ, которое, по мнению авторов, может быть обусловлено как усилением иридозонулярного контакта, так и особенностями формы профиля радужки (так называемая вогнутая радужка) [18, 19].
Анализ состояния хрусталика при СМ в оптимальном варианте, помимо оценки изменений непосредственно хрусталика, должен включать возможность исследования его поддерживающего и аккомодационного компонентов (цинновой связки и цилиарного тела), т.е. всего анатомического комплекса хрусталика. Между тем наиболее распространенные оптические методы исследования структур переднего сегмента глаза (стандартная биомикроскопия и метод анализа оптических срезов с помощью вращающейся Шаймпфлюг-камеры) в силу «непрозрачности» радужной оболочки позволяют анализировать состояние только непосредственно хрусталика в пределах естественной или медикаментозно увеличенной ширины зрачка. Визуализация структур, расположенных за радужкой, возможна на основе лучевых методов диагностики, в частности так называемой ультразвуковой биомикроскопии (УБМ).
Основной принцип получения изображений при УБМ базируется на общих законах диагностических ультразвуковых исследований: при прохождении ультразвуковых волн через структуры глаза часть этих волн отражается и возвращается обратно к источнику излучения как отраженная волна, преобразуясь далее в электрический эхосигнал, формирующий двухмерное изображение [20]. В сравнении с классическим B-сканированием УБМ обладает более высокими частотой сканирования и разрешающей способностью, но при этом меньшей глубиной проникновения ультразвуковой волны, тем самым обеспечивая возможность качественной визуализации только структур переднего сегмента глаза (угла передней камеры, иридо-цилиарной зоны, области зубчатой линии, связочно-капсулярного аппарата хрусталика) и анализа их анатомических взаимоотношений. Информативность УБМ в плане оценки состояния анатомического комплекса хрусталика ранее была показана в серии исследований, связанных с различными аспектами факохирургии [21—24]. В то же время диагностические возможности УБМ при изменениях хрусталика на фоне СМ представлены в единичных сообщениях [25—27].
Цель настоящего проспективного сравнительного исследования заключалась в оценке состояния анатомического комплекса хрусталика при СМ с помощью УБМ.
Материал и методы
Исследования проведены на клиническом материале, ранее использованном нами для анализа изменений фиброзной оболочки глаза при СМ. На первом этапе для проведения сравнительных исследований были сформированы две группы: основная, которая включала 19 пациентов (38 глаз) с верифицированным диагнозом СМ, и контрольная, состоявшая из 24 пациентов (48 глаз) с миопией различной степени. Сформированные группы, с одной стороны, были стандартизированы по возрасту пациентов (средние показатели 21,0 [12,5; 35,75] и 26,0 [22,25; 27,50] года соответственно), а с другой — по значениям переднезадней оси (ПЗО; 25,24±1,90 и 25,68±1,82 мм соответственно). Сферический эквивалент рефракции в основной и контрольной группах составил –4,25 [–9,00; –2,37] и –5,25 [–7,94; –3,37] дптр соответственно. На втором этапе пациенты с СМ были разделены на подгруппы в зависимости от отсутствия или наличия биомикроскопических признаков эктопии хрусталика — визуализации края хрусталика по данным биомикроскопического исследования в условиях мидриаза: 22 и 16 глаз (средняя величина ПЗО 25,82±1,61 и 24,71±2,02 мм, подгруппы 1 и 2 соответственно).
Для УБМ использовали ультразвуковой линейный датчик с частотой сканирования 50 МГц (прибор Aviso; «Quantel Medical», Франция). Сканирование проводили в положении пациента лежа на спине при дневном освещении на фоне местной инстилляционной анестезии контактным способом с помощью специальной насадки, заполненной иммерсионной средой (дистиллированная вода). При анализе результатов из серии двухмерных снимков для повышения точности измерения выбирали наиболее информативные изображения, каждый показатель измеряли трижды и учитывали средний результат. В зависимости от зоны интереса и потенциальной выраженности изменений проводили аксиальное или меридиональное сканирование в четырех (наружном, внутреннем, верхнем, нижнем) или двух (верхнем и нижнем) сегментах. Корректируя в настройках величину так называемого коэффициента общего усиления (Gain), изменяли уровень интенсивности принимаемого эхосигнала — увеличение уровня усиления сигнала способствовало улучшению качества изображений слабовизуализируемых структур, в частности волокон цинновой связки.
С помощью УБМ определяли различные биометрические показатели структур анатомического комплекса хрусталика (непосредственно хрусталика, цинновой связки и цилиарного тела), топографических взаимоотношений радужки и передней поверхности хрусталика, а также задней камеры как пространства, в формировании которого «участвуют» перечисленные выше структуры (табл. 1, рис. 1, 2) [20, 28—30].
Таблица 1. Общая характеристика использованных в исследовании показателей, полученных на основе УБМ
| Показатель | Принцип определения | Обозначение на рис. 1 |
| Толщина хрусталика, мм | Расстояние между передней и задней поверхностями в центральной зоне | — |
| Соотношение толщины хрусталика и величины ПЗО (англ. lens axial length factor, LAF) | Расчет по формуле: LAF=(LT/AL)·10, где LAF — искомое соотношение, LT — толщина хрусталика, AL — величина ПЗО | — |
| Диаметр хрусталика в вертикальном и горизонтальном меридианах, мм | Максимальное расстояние между противоположными точками экватора | — |
| Угол «радужка—хрусталик» (англ. iris-lens angle, ILA), градусы* | Условный угол, одна сторона которого соответствует задней поверхности радужки, а другая — касательной по передней поверхности хрусталика | 7 |
| Протяженность контакта «радужка—хрусталик» (англ. iris-lens contact distance), мм* | Отрезок соприкосновения задней поверхности радужки и передней поверхности хрусталика | 8 |
| Глубина задней камеры, мм | Расстояние между задней поверхностью радужки и первым визуализируемым волокном цинновой связки | 9 |
| Протяженность волокон цинновой связки, или дистанция «цилиарные отростки—экватор хрусталика», мм** | Кратчайшее расстояние от верхушки цилиарных отростков до экватора хрусталика вдоль волокна | 10 |
| Толщина цилиарного тела, мм | Максимальное расстояние, соответствующее перпендикуляру от основания цилиарных отростков к склере | 11 |
| Склеро-цилиарный угол, ° | Угол, образованный условными линиями, проходящими по касательной к склере и оси отростчатой части цилиарного тела. | 12 |
Примечания. * — показатели, косвенно отражающие изменение кривизны передней поверхности хрусталика: увеличение кривизны (уменьшение радиуса) сопровождается увеличением угла и уменьшением протяженности контакта «радужка—хрусталик»; ** — кроме этого, использовали качественные характеристики цинновой связки: целостность и наличие отрывов ее волокон.
Рис. 1. Схема, отражающая принцип определения различных УБМ-показателей.
1 — роговица; 2 — склера; 3 — склеральная шпора; 4 — радужка; 5 — цилиарное тело; 6 — экватор хрусталика; 7 — угол «радужка—хрусталик»; 8 — протяженность контакта «радужка—хрусталик»; 9 — глубина задней камеры; 10 — дистанция «цилиарные отростки—экватор хрусталика»; 11 — толщина цилиарного тела; 12 — склеро-цилиарный угол.
Рис. 2. Определение биометрических показателей на основе УБМ-изображений структур переднего сегмента глаза.
а: 1 — толщина хрусталика, 2 — диаметр хрусталика; б: 1 — угол «радужка—хрусталик», 2 — протяженность контакта «радужка—хрусталик», 3 — глубина задней камеры, 4 — дистанция «цилиарные отростки—экватор хрусталика»; в: 1 —толщина цилиарного тела, 2 — склеро-цилиарный угол.
Накопление, систематизацию и статистический анализ полученных результатов осуществляли с использованием программы IBM SPSS Statistics v. 26 («IBM Corporation», США). При нормальном распределении выборок для оценки количественных параметров вычисляли среднее и стандартное отклонение, при сравнении независимых групп использовали T-критерий Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, показатели описывались через медиану и 1—3-й квартили (Me [25-й; 75-й перцентили]), а для анализа независимых групп применяли непараметрический критерий Манна—Уитни. Различия показателей считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Результаты исследований представлены в табл. 2.
Таблица 2. УБМ-показатели в различных группах, Me [25-й; 75-й перцентили]
| Группа | Толщина хрусталика, мм | Диаметр хрусталика в двух меридианах, мм | Отношение толщины хрусталика к длине ПЗО | Угол «радужка—хрусталик» в различных сегментах, ° | Протяженность контакта радужки с хрусталиком в различных сегментах, мм | Глубина задней камеры в различных сегментах, мм | Протяженность волокон цинновой связки в различных сегментах, мм | Максимальная толщина цилиарного тела в различных сегментах, мм | Склеро-цилиарный угол в различных сегментах, ° | |||||||||||||
| горизонтальный | вертикальный | наружный | внутренний | верхний | нижний | наружный | внутренний | верхний | нижний | верхний | нижний | наружный | внутренний | верхний | нижний | верхний | нижний | верхний | нижний | |||
| Контрольная | 3,45 [3,25; 3,50] | 9,66 [9,32; 10,04] | 9,67 [9,29; 10,13] | 1,36 [1,21; 1,43] | 17,10 [16,07; 18,25] | 17,55 [16,40; 18,37] | 17,10 [15,30; 18,30] | 17,50 [15,65; 19,55] | 0,80 [0,64; 1,06] | 0,70 [0,60; 0,93] | 0,92 [0,82; 1,08] | 1,03 [0,73; 1,39] | 0,52 [0,47; 0,65] | 0,56 [0,43; 0,64] | 0,68 [0,59; 0,91] | 0,64 [0,56; 0,73] | 0,66 [0,57; 0,76] | 0,79 [0,69; 0,87] | 0,66 [0,62; 0,68] | 0,67 [0,64; 0,71] | 45,5 [37,67; 48,82] | 40,85 [35,45; 43,92] |
| Основная | 3,92 [3,70; 4,20] | 9,14 [8,70; 9,39] | 8,90 [8,09; 9,27] | 1,51 [1,37; 1,70] | 24,7 [20,02; 42,90] | 23,75 [20,02; 28,35] | 19,30 [17,45; 21,20] | 30,40 [21,60; 64,10] | 0,36 [0,07; 0,71] | 0,61 [0,50; 0,90] | 0,91 [0,48; 1,09] | 0,46 [0,00; 0,77] | 0,71 [0,64; 0,88] | 0,66 [0,56; 0,82] | 1,75 [1,13; 2,49] | 1,36 [1,07; 1,86] | 1,11 [0,86; 1,33] | 2,19 [1,31; 3,52] | 0,50 [0,43; 0,56] | 0,50 [0,45; 0,57] | 78,35 [46,42; 111,67] | 87,5 [53,10; 118,85] |
| P | ≤0,001* | ≤0,001* | ≤0,001* | 0,001* | ≤0,001* | ≤0,001* | 0,009* | ≤0,001* | 0,004* | 0,313 | 0,400 | ≤0,001* | 0,006* | 0,069 | ≤0,001* | ≤0,001* | ≤0,001* | ≤0,001* | ≤0,001* | ≤0,001* | 0,001* | ≤0,001* |
| Подгруппа 1 | 3,91 [3,67; 4,21] | 9,33 [9,15; 9,44] | 9,15 [8,92; 9,35] | 1,46 [1,32; 1,66] | 21,15 [17,10; 22,82] | 23,00 [17,12; 24,97] | 18,95 [17,85; 19,99] | 24,30 [17,47; 28,07] | 0,60 [0,38; 1,08] | 0,75 [0,54; 1,02] | 0,91 [0,46; 1,00] | 0,58 [0,42; 0,87] | 0,68 [0,49; 0,79] | 0,64 [0,56; 0,74] | 1,24 [0,88; 1,56] | 1,12 [0,86; 1,42] | 1,01 [0,71; 1,33] | 1,56 [1,05; 2,02] | 0,56 [0,52; 0,66] | 0,58 [0,50; 0,63] | 47,15 [43,47; 88,22] | 54,6 [39,80; 85,88] |
| Подгруппа 2 | 4,01 [3,80; 4,25] | 8,64 [8,47; 9,93] | 7,99 [6,99; 8,45] | 1,60 [1,46; 1,71] | 45,60 [33,60; 77,50] | 27,90 [20,17; 35,00] | 19,85 [15,97; 43,97] | 69,00 [42,35; 97,85] | 0,05 [0,00; 0,20] | 0,56 [0,00; 0,69] | 0,89 [0,38; 1,53] | 0,00 [0,00; 0,26] | 0,82 [0,68; 0,97] | 0,71 [0,46; 0,97] | 2,60 [2,07; 3,09] | 1,84 [1,25; 2,03] | 1,14 [0,97; 1,82] | 3,62 [2,79; 4,52] | 0,46 [0,40; 0,50] | 0,46 [0,43; 0,51] | 98,00 [74,37; 116,20] | 113,6 [86,90; 122,55] |
| P | 0,371 | ≤0,001* | ≤0,001* | 0,108 | 0,001* | 0,142 | 0,573 | 0,001* | 0,001* | 0,142 | 0,573 | 0,013* | 0,082 | 0,482 | ≤0,001* | 0,003* | 0,231 | ≤0,001* | 0,001* | 0,007* | 0,015* | 0,007* |
Примечание. * — различия статистически значимы (p<0,05), критерий Манна—Уитни.
В соответствии с обозначенным выше алгоритмом УБМ для оценки изменений анатомического комплекса хрусталика использовали следующие показатели: толщину и диаметр хрусталика, угол «радужка—хрусталик», протяженность контакта «радужка—хрусталик», глубину задней камеры, протяженность волокон цинновой связки, толщину цилиарного тела, склеро-цилиарный угол.
При СМ (основная группа) отмечено значимое увеличение толщины и уменьшение диаметра хрусталика по сравнению с аналогичными данными, полученными в контрольной группе. Эти изменения имели тенденцию к усилению при наличии биомикроскопических признаков эктопии хрусталика (подгруппа 2) с более значимым уменьшением его диаметра. При сохранении общего объема хрусталика подобные изменения теоретически должны индуцировать усиление «выпуклости» поверхности хрусталика за счет уменьшения радиуса кривизны и, как следствие, увеличение преломляющей силы. Косвенным подтверждением подобных изменений хрусталика при СМ явились существенное увеличение угла «радужка—хрусталик» и уменьшение протяженности контакта «радужка—хрусталик» практически во всех сегментах. Кроме того, изменения формы хрусталика при СМ сочетались с выраженным в различной степени увеличением глубины задней камеры. Уменьшение контакта хрусталика с радужкой и увеличение глубины задней камеры можно расценивать как факторы, способствующие улучшению гидродинамики, а также рассматривать эти наблюдения в качестве подтверждающих отсутствие клинических данных о возможности так называемого факотопического вторичного повышения ВГД при смещении хрусталика на фоне СМ.
Согласно данным литературы, компонентами формирования миопической рефракции при СМ являются усиление рефракции хрусталика и увеличение ПЗО. «Вклад» изменений хрусталика в миопизацию рефракции при СМ подтверждает достоверное увеличение отношения толщины хрусталика к величине ПЗО в основной группе (при индуцированной миопии на фоне СМ) по сравнению с аналогичным показателем, полученным в контрольной группе (при миопии в результате рефрактогенеза), — в среднем 1,51 и 1,36 соответственно. Независимо от наличия или отсутствия признаков эктопии хрусталика, этот показатель при СМ достоверно превалировал именно за счет увеличения толщины хрусталика. Таким образом, степень увеличения толщины хрусталика при СМ можно рассматривать как условный показатель выраженности изменений его формы.
Выявленные изменения формы хрусталика при СМ непосредственным образом связаны с нарушениями «нормальной» структуры цинновой связки. Увеличение дистанции «цилиарные отростки—экватор хрусталика» (т.е. фактически протяженности цинновой связки) в основной группе было статистически значимым во всех четырех исследуемых сегментах (нижнем, наружном, внутреннем, верхнем) и в среднем превышало аналогичные показатели, полученные в контрольной группе, на 1,4; 1,07; 0,72 и 0,45 мм соответственно. На фоне СМ увеличение протяженности цинновой связки ожидаемо было более выраженным при наличии биомикроскопических признаков эктопии хрусталика (подгруппа 2), особенно в нижнем и наружном сегментах.
В целом, по данным УБМ, при СМ волокна цинновой связки визуализировали в виде целостных, но при этом «перерастянутых» структур. Косвенным подтверждением сопутствующего изменения плотности волокон цинновой связки являлось повышение уровня коэффициента общего усилия, требуемого для отражения эхосигнала от волокон цинновой связки. Так, при СМ отсутствие эхо-сигнала имело место при значении коэффициента 92 дБ, а в контрольной группе — 85 дБ.
Частично представленные выше изменения анатомического комплекса хрусталика были отмечены и в отдельных ранее проведенных исследованиях. Так, при наличии клинических признаков эктопии хрусталика при СМ, по данным УБМ, отмечено достоверное увеличение протяженности цинновой связки и уменьшение диаметра хрусталика [25]. В другом ограниченном по объему клинического материала исследовании (4 пациента с СМ, 8 глаз) с помощью УБМ выявлено увеличение толщины хрусталика и уменьшение радиуса кривизны его передней поверхности в сравнении с аналогичными показателями, полученными в контрольной группе (4 условно здоровых пациента, 8 глаз) [26].
По данным одного из последних объемных исследований (72 пациента с СМ, 72 — без признаков глазных нарушений), изменения цилиарной мышцы при СМ на фоне эктопии хрусталика заключались в достоверном уменьшении различных УБМ-показателей, в частности площади и толщины цилиарного тела [27]. В настоящей работе также отмечено достоверное уменьшение максимальной толщины цилиарного тела в верхнем и нижнем сегментах (в среднем на 0,16 и 0,17 мм соответственно) с усилением данной закономерности при наличии биомикроскопических признаков эктопии хрусталика. Кроме этого, выявлено существенное увеличение склеро-цилиарного угла. Причина отмеченных изменений нуждается в обсуждении: в качестве предположений можно рассматривать опосредованное влияние перерастянутой цинновой связки на цилиарное тело и «гипотонус» последнего вследствие отсутствия постоянного стимула к аккомодации из-за сдвига рефракции в сторону миопии.
Заключение
Основное методологическое отличие настоящего исследования от ранее проведенных связано, с одной стороны, с четкими критериями формирования основной и контрольной групп (стандартизация по возрасту и величине ПЗО), а с другой — с анализом зависимости УБМ-показателей при СМ от наличия или отсутствия клинических признаков эктопии хрусталика.
Согласно Гентской нозологии 2010 г., эктопию хрусталика, наряду с дилатацией или расслоением аорты, относят к главным клиническим критериям СМ [31]. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что при СМ имеют место изменения анатомического комплекса хрусталика в целом (т.е. непосредственно хрусталика, цинновой связки и цилиарного тела), которые характеризуются увеличением толщины и уменьшением диаметра хрусталика, увеличением протяженности цинновой связки и уменьшением толщины цилиарного тела. При этом выявляемое с помощью оптической биомикроскопии смещение хрусталика (т.е. эктопию) допустимо расценивать как результат существенных изменений анатомического комплекса хрусталика.
УБМ — метод, обеспечивающий возможность полноценной визуализации всех составляющих анатомического комплекса хрусталика в плане как диагностики, так и мониторинга изменений при СМ. Вопрос о целесообразности включения этого метода в алгоритм диагностики глазных проявлений СМ с целью верификации заболевания остается открытым. Возможные препятствия могут быть связаны, с одной стороны, с необходимостью использования специального дорогостоящего оборудования, а с другой — с отсутствием на сегодняшний день общепринятой «нормы» УБМ-показателей анатомического комплекса хрусталика.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: С.А., К.А.
Сбор и обработка материала: Е.Ч., Д.А.
Статистическая обработка: Е.Ч., Д.А.
Написание текста: С.А., К.А., Е.Ч.
Редактирование: С.А., К.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.