Прогресс профилактики и антибактериальной терапии ЛОР-заболеваний не снижает остроту проблем из-за их широкой распространенности, частых рецидивов и высоких рисков хронизации, напряженности и недостаточности приобретенного иммунитета.

Большую актуальность представляют вопросы лечения хронического гиперпластического ларингита, который чаще встречается у лиц трудоспособного возраста [1] и составляет до 10% всех заболеваний ЛОР-органов [2]. Длительные рецидивы, отсутствие эффективных схем этиотропного лечения и даже инвалидизация — вот неполный перечень проблем, связанных с гиперпластическим ларингитом. Кроме этого, до 34,5% воспалительных процессов рано или поздно озлокачествляется [1]. Почти у половины (48,5%) больных с данным диагнозом выявляются вирусные возбудители, чаще всего вирус Эпштейна—Барр. Сочетанная инфекция, вызванная персистенцией вирусов и микоплазм, как и дисбаланс показателей интерферонового ответа в сторону снижения уровней альфа- и гамма-интерферонов, может иметь место при разных формах гиперпластических ларингитов (простой и диффузно-инфильтративной, очаговом кератозе) [1].

Хронический синусит выявляется у 5—10% населения, около 1,1% всех ЛОР-заболеваний составляет хронический гиперпластический синусит — одна из самых проблематичных в плане лечения форм (до 60% рецидивов после лечения) [3]. Несмотря на хирургические методы и назначения топических глюкокортикоидов, эта форма воспаления околоносовых пазух остается серьезной проблемой. Большую роль при полипозных синуситах играют сбои местного мукозального иммунитета из-за вирусной обсемененности и персистенции вирусов в слизистой оболочке носа и околоносовых пазух. Длительные неудачи в их терапии чреваты возникновением неопластических процессов [3].

Таким образом, фактор недостаточной выработки, дисрегуляции и функциональной разбалансировки интерферонов играет важную роль в развитии рецидивирующих, хронических инфекционных и аллергических воспалительных заболеваний уха, горла и носа [4, 5]. Это является весомым основанием для применения препаратов группы индукторов интерферона, таких как циклоферон, при лечении и профилактике ЛОР-заболеваний [6].

Распространенность среди разных контингентов населения, высокая частота рецидивов и осложнений не только предопределяют общемедицинское значение ЛОР-заболеваний, но и подразумевают их существенное социально-экономическое бремя как в острый период, так и в период отдаленных последствий и осложнений.

В связи с этим цель настоящей работы — оценка клинической эффективности отечественного препарата циклоферон при некоторых ЛОР-заболеваниях (синусит, ларингит) на основании систематического обзора и метаанализа опубликованных данных рандомизированных клинических исследований (РКИ).

База данных в виде полных текстов публикаций для систематического обзора по теме исследования состояла из 531 статьи за период с 1998 по 2016 г. Сведения о клинической эффективности препарата циклоферон (ЦКФ) при заболеваниях, связанных с инфекциями разного генеза, были получены врачами-исследователями в ходе РКИ и, таким образом, публично и необратимо зафиксированы в открытой печати. Интерпретации результатов и выводы касались только конкретных когорт пациентов. Исследования проводились независимыми коллективами в разное время и в разных лечебных учреждениях. Конфликт интересов отсутствовал.

В ходе сравнительного анализа текстов по ключевым словам — циклоферон, ЛОР-заболевания — была отобрана 21 (4%) публикация.

Если частоты исходов (положительных, полезных или их отсутствия) в группах сравнения были выражены в долях пациентов (%) по конечным точкам эффективности ЦКФ, то по этим критериям извлекали бинарные данные c высоким уровнем доказательности. Таких публикаций оказалось 5 [1—3, 7, 8], что составило 0,9% от всего массива опубликованных работ по ЦКФ. В качестве точек исходов (параметров-откликов) использовали показатели клинической эффективности, которые фигурировали в публикациях (табл. 1).

Необходимые расчеты в дальнейшем выполняли по схемам и в последовательности, опубликованной нами ранее [9].

Исходя из числа пациентов с «позитивными» и «отрицательными» клиническими эффектами лечения (табл. 2),

4)

Статистическую значимость различий в группах сравнения по частотным характеристикам разных параметров-откликов оценивали по критерию χ², который вычисляли по абсолютному количеству пациентов с определенным исходом профилактики или лечения [12].

При интерпретации результатов метаанализа c позиций доказательной медицины [11—13] принято считать, что медицинское вмешательство обеспечивает достоверные и устойчивые различия между группами сравнения по исследуемому признаку, если значения «повышения абсолютной пользы» (ПАП) >20%, а десятичные логарифмы его 95% доверительных интервалов (ДИ) не содержат нуля. Значения «отношения шансов» (ОШ) как отражения повышения шансов позитивного исхода при использовании ЦКФ, также должны превышать 1,0, и их log 95% ДИ не должны содержать значений меньше 1,0. Результаты медицинского вмешательства клинически значимы, если «повышение относительной пользы» (ПОП) >25%, и высоко клинически значимыми, если ПОП >50%. Расчетный показатель «число больных, которых необходимо лечить дополнительно ЦКФ, чтобы достичь благоприятного исхода или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного» (ЧБНЛ) косвенно характеризует качество медицинского вмешательства и для эффективных медицинских технологий находится в диапазоне 10>ЧБНЛ>1 [14].

Для анализа чувствительности и устойчивости результатов определения ОШ оценивали внутригрупповую и межгрупповую гетерогенность показателей-откликов (по критерию χ², p<0,1) с вычислением индексов гетерогенности Chi² и I² и их 95% ДИ [15—17].

Поскольку цель работы состояла в объединении данных по эффективности одного и того же вмешательства (применения ЦКФ) при ЛОР-патологии и получении обобщенного вывода о клинической эффективности по конкретным публикациям, использовали методы фиксированных эффектов по Мантелю—Хензелю и случайных эффектов с учетом гетерогенности выборки [17], реализованных в программе RevMan, доступной в сети Internet [18].

Статистическую значимость различий в группах сравнения оценивали по критерию χ². За уровень статистической значимости различий принимали p<0,05 после сравнения с рассчитанным значением р. При наличии в одной из ячеек таблицы сопряженности менее 5 наблюдений вводили поправку Yetes^’s [12, 16]. ОШ (отношение шансов улучшения исхода) и его 95% ДИ вычисляли с помощью on-line-калькулятора Effect Size, опубликованного в сети Internet [19].

Статистическую обработку полученных результатов проводили поэтапно методами, реализованными в пакете программ Statistica 11,0 [12]. В группах сравнения анализировали вид распределения признаков по критериям Колмогорова—Смирнова и Lilliefors и Шапиро—Уилка без гарантий однозначной интерпретации. Поэтому для анализа чувствительности описательные статистики параметров клинической эффективности представляли в формате М, Мо, Ме, SD, где М — средняя, Мо — мода, Ме — медиана, SD — среднеквадратичное отклонение и min, max — минимальное и максимальное значения показателя.

Информация об эффективности ЦКФ из 5 публикаций [1—3, 7, 8] соответствовала критериям включения-исключения [10] и использовалась нами для дальнейшего систематического обзора, вычислений и последующего метаанализа. Учитывая небольшое количество пригодных для метаанализа публикаций, в общую базу данных литературы включили пациентов, получавших ЦКФ системно в виде внутримышечных инъекций и местно — в виде линимента.

Симметричность группировки данных усиливалась дополнительным разбиением на подгруппы в соответствии с результатами лечения (точками исхода) и видом фармакотерапии (базисной или с участием ЦКФ). Так, объективно учитывалась внутригрупповая гетерогенность опубликованных данных, которая, однако, была симметричной по отношению к видам фармакотерапии (БТ или БТ + ЦКФ). Точки исходов были однотипными в группах сравнения в пределах одного РКИ и измерялись в одних и тех же шкалах, однако между независимыми РКИ могли различаться. В любом случае они характеризовали векторы (направленность) и величину эффектов фармакотерапии симметрично по группам сравнения.

В соответствии с результатами лечения, обозначенными авторами в текстах извлеченных публикаций [1—3, 7, 8], в группах сравнения вычисляли долю позитивных (улучшающих результаты лечения) и «негативных» (либо ухудшающих результаты лечения, либо отсутствия дополнительного позитивного эффекта) исходов (см. табл. 2).

В дальнейшем доли исходов в группах сравнения обозначали как ЧИЛ (частота позитивных эффектов в группе, получавшей БТ + ЦКФ) и ЧИК (частота позитивных эффектов в группе, получавшей БТ) и использовали для вычисления других унифицированных параметров клинической эффективности (см. табл. 3). По совокупности результатов лечения в сформированном массиве данных значения позитивных исходов при использовании ЦКФ, как правило, превосходили значения эффективности БТ. В 4 (57%) случаях из 7 различия по частотам позитивных эффектов между группами, получавшими ЦКФ, и контрольными, получавшими только БТ, были близки к статистической значимости, или были статистически значимыми по критерию χ² (0,1<р<0,001). Следует отметить, что разные показатели клинического эффекта обладали сходной «мощностью отклика» на ЦКФ. Действительно, в 57 (71%) случаях из 7 ПАП превышало 20%, ПОП превышало 25%, ЧБНЛ было меньше 10, и во всех случаях ОШ превышало 1,0.

Следовательно, большинство унифицированных параметров-откликов клинической эффективности объективно свидетельствовало о повышении результативности и качества медикаментозного вмешательства при лечении ЛОР-заболеваний под влиянием дополнительного введения ЦКФ. Однако статистическая значимость оценок ОШ в 4 (57%) случаях из 7 не удовлетворяла критерию 95% ДИ >1,0 [10—12].

Наряду с этим стала очевидна нелинейность характера адъювантной иммуностимулирующей поддержки ЦКФ, поскольку некоторые значения параметров-откликов, трансформированных в унифицированные показатели клинической эффективности (ПАП, ПОП, ЧБНЛ), имели существенные отклонения от нормального распределения (см. табл. 4).

В силу отклонений от нормального распределения обычные процедуры суммации и усреднения для интегральной оценки и интерпретации клинической эффективности ЦКФ по результатам 5 РКИ не совсем корректны, могут искажать результат в условиях ненормального распределения и без учета гетерогенности и соотношения численности подгрупп (так называемых «весовых нагрузок»). Поэтому при сопоставлении разных групп унифицированных показателей клинической эффективности ЦКФ (ПАП и ПОП, ЧБНЛ и ОШ) не удалось получить ее однозначно интерпретируемую и воспроизводимую оценку.

Таким образом, для окончательной интерпретации клинической эффективности ЦКФ по опубликованным данным потребовались статистическое их объединение (общее число пациентов, включенных в 5 РКИ, — 720), поэтапная оценка внутренней и внешней гетерогенности, что обычно является неотъемлемым элементом метаанализа и позволяет минимизировать систематические ошибки, смещения статистических оценок и получать корректную объединенную количественную оценку клинической эффективности препарата в формате ОШ (OR — odds ratio).

Результаты метаанализа нашего массива данных, проведенного по алгоритму RevMan [18], наглядно представлены цифровым материалом и графически в виде графика типа форест-плот — сдвига ОШ (OR) вправо (по оси абсцисс) в пользу применения ЦКФ при фармакотерапии ЛОР-заболеваний.

Учитывая нелинейный характер взаимоотношений информативности параметров-откликов в симметричных группах сравнения, дополнительно определена гетерогенность данных с представлением обобщенного значения ОШ (OR) в логарифмической шкале и статистическим моделированием с поправкой на неоднородность исследований: а) в модели фиксированных эффектов; б) при допущении случайности эффектов (обозначения на рис. 1).

В случае модели с фиксированными эффектами предполагалось, что результаты применения ЦКФ во всех исследованиях имеют одинаковую эффективность, а выявляемые различия между различными исследованиями обусловлены только случайными факторами внутри исследований. Модель случайных эффектов — более жесткая и, напротив, допускала, что эффективность ЦКФ в разных исследованиях может быть различной, поэтому учитывали случайность факторов не только внутри одного исследования, но и между ними [15, 17].

По мере «ужесточения» статистического моделирования от модели фиксированных до случайных эффектов значения ОШ (OR) могут уменьшаться, а их 95% ДИ — расширяться. Если различия между оценками ОШ и их 95% ДИ в обеих моделях незначительные, то это свидетельствует об устойчивости статистической оценки величины клинического эффекта. Действительно, в нашем случае при переходе к более «жесткой» поправке на случайность эффектов ЦКФ и с учетом умеренной гетерогенности параметров-откликов (Chi²=10,6; p=0,06; 30%2<60%) оценка ОШ позитивных исходов лечения ЦКФ незначительно уменьшалась с расширением диапазона 95% ДИ (см. рис. 1).

Таким образом, были математически подтверждены, с одной стороны, умеренная неоднородность параметров-откликов, с другой — высокая устойчивость и статистическая достоверность оценки ОШ и lg 95% ДИ >1,0 по всей объединенной совокупности участников пяти РКИ из 720 пациентов.

Полученные результаты продемонстрировали увеличение статистической мощности исследования в ходе метаанализа и позволили получить убедительную устойчивую оценку эффективности ЦКФ при лечении ЛОР-заболеваний в виде более чем трехкратного повышения шансов наступления позитивных эффектов в совокупной объединенной выборке пациентов из 5 рандомизированных клинических исследований [1—3, 7, 8].

Извлечение данных в виде долей (частот) различных исходов при лечении ЦКФ, представленных первичными и вторичными точками (значениями параметров-откликов), осуществляли по критериям включения-исключения, исходя из единого дизайна РКИ, который заключался в параллельном сравнительном анализе контрольной группы пациентов, получавшей БТ (антибиотики, витаминные препараты, деконгестанты и др.), и основной группы, получавшей дополнительно ЦКФ. Курсовые дозы ЦКФ составляли примерно 1250 мг (инъекционная форма, линимент) [1—3, 7, 8].

Несмотря на сходство дизайна РКИ и их независимость, разнообразие точек отсчета клинических эффектов ЦКФ было строго симметрично в группах сравнения. Это обстоятельство позволило объединить группировки из разных независимых РКИ в 2 симметричных гетерогенных группы сравнения — БТ и БТ+ЦКФ и тем самым провести системную имитацию [20] реальной клинической практики применения этого препарата.

Формирование симметричных по неоднородности подгрупп для метаанализа позволило избежать смещения оценки эффективности в формате ОШ, что было подтверждено сопоставлением формальных описательных статистик и результатов статистического моделирования. Построение воронкообразного графика [18] показало, что результаты крупных РКИ расположены симметрично относительно оси центральной тенденции (рис. 2),

Следовательно, введение циклоферона в схемы фармакотерапии ЛОР-заболеваний действительно позволяет статистически и клинически значимо увеличить клиническую эффективность и качество медикаментозной помощи согласно значениям повышения абсолютной пользы >20%, повышения относительной пользы >50%, 1<ЧБНЛ<10, а также более чем в 3,5 раза повысить шансы более быстрого достижения целевого исхода — успешного излечения и отсутствия рецидивов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Мазина Н.К. — д.м.н., доц., зав. каф. фармакологии Кировского государственного медицинского университета; Киров, 610998; e-mail: espmaz@kirovgma.ru; https://orcid.org/0000-0003-2998-4050

Мазин П.В. — руководитель Центра внедрения биомедицинских и медицинских технологий Кировского государственного медицинского университета; Киров, 610998; e-mail: ang-car-sur-maz@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-2618-0524

Хафизьянова Р.Х. — д.м.н., проф., заслуженный деятель науки Республики Татарстан, профессор кафедры фармакологии Казанского государственного медицинского университета; Казань, 420012; e-mail: rofija_kh@mail.ru; https://orcid.org/ 0000-0002-3906-3661

Как цитировать:

Мазина Н.К., Мазин П.В., Хафизьянова Р.Х. Клиническая эффективность циклоферона при инфекциях верхних дыхательных путей. Систематический обзор и метаанализ. Вестник оториноларингологии. 2019;84(3):82-88. https://doi.org/10.17116/otorino201984031