Известно, что эпилепсия - одно из самых распространенных заболеваний нервной системы у детей, частота которого в популяции достигает 1% [5]. Эпилепсия не всегда является самостоятельным заболеванием. Нередко она составляет одно из проявлений в структуре синдромальной патологии или выступает как сопутствующее заболевание. Большое значение в детской неврологии имеет эпилепсия как сопутствующее заболевание при детском церебральном параличе (ДЦП) [22]. Частота эпилепсии при ДЦП, по данным разных авторов [8, 30], варьирует в пределах от 35 до 62%, что значительно превышает популяционные данные.
Одним из основных методов исследования, необходимых для верификации диагноза эпилепсии и ее формы, является электроэнцефалография. Высокая информативность ЭЭГ заключается в регистрации специфичной эпилептиформной активности (ЭА). По данным большинства исследователей, ЭА у детей с ДЦП и эпилепсией регистрируется в 87% случаев [6]. Но ЭА нередко выявляется у детей с ДЦП и при отсутствии эпилепсии [6]. По мнению большинства исследователей, подобная ЭА является фактором риска развития эпилепсии, особенно при гемипаретических формах ДЦП [18]. Анализ литературы, а также наши собственные наблюдения детей с ДЦП старше 2 лет указывают на очевидное несоответствие между увеличением частоты регистрации ЭА до 42-52% [6] и снижением риска развития эпилепсии до 20% [9]. Отмеченное несоответствие позволило нам предположить у данной категории больных ДЦП при отсутствии эпилепсии «доброкачественный» характер регистрируемой ЭА.
У детей без неврологической патологии ЭА нередко выявляют как электроэнцефалографическую находку. Частота встречаемости ЭА в популяции здоровых детей составляет от 1,9 до 3,5% [4, 11]. Такое явление широко известно под названием «доброкачественные эпилептиформные паттерны детства» (ДЭПД) [3].
ДЭПД - наследственно обусловленные стереотипные трифазные острые волны или спайки с последующей медленной волной, с общим периодом комплекса 80-120 мс (напоминающие комплекс QRST на ЭКГ), которые представляют собой специфическое проявление низкоуровневой регуляции генов, вовлеченных в клеточную подвижность и миграцию нейронов головного мозга и наследуемых по аутосомно-доминантному типу (11p13) [3, 11, 31]. Первооткрыватели данного ЭЭГ-паттерна Генри и Иветт Гасто в 1952 г. при его описании справедливо назвали их «функциональными спайками». Более значимыми особенностями ДЭПД являются хронологические характеристики, отражающие их функциональный характер. К таким хронологическим характеристикам в первую очередь относится миграция (шифт) региональной ЭА при последующих исследованиях, а также появление такой ЭА после возраста 2-3 лет и наличие 2 возрастных пиков выявляемости (в 4-5 и в 7 лет), а также реактивность при проведении функциональных проб в бодрствовании и активация во время медленного сна [4, 11].
Наличие ЭА типа ДЭПД в ЭЭГ является проявлением «функциональной незрелости» головного мозга [26], что в свою очередь расценивается как один из факторов развития идиопатических фокальных эпилепсий [33]. Риск развития идиопатических эпилепсий у детей с ДЭПД без неврологической патологии составляет 10% [11].
Широко распространено мнение, что ЭА типа ДЭПД, регистрируемая на ЭЭГ при наличии морфологических изменений в головном мозге, в том числе при ДЦП, возникает как следствие этих изменений и не имеет такого же благоприятного прогноза по эпилепсии, как у детей без повреждения головного мозга [23]. Вместе с тем существует большое количество исследований, свидетельствующих о наличии идиопатического феномена ДЭПД, а также идиопатической фокальной эпилепсии у детей со структурными изменениями в головном мозге [14, 28]. Доказанным является лишь положение о том, что при ДЦП риск развития эпилепсии зависит от структурных изменений головного мозга, таких как пороки развития ЦНС, корковые атрофии и другие повреждения серого вещества головного мозга [1, 9, 17]. Не столь однозначным является влияние на риск развития эпилепсии наличия диффузного поражения белого вещества головного мозга, являющегося результатом перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС, которое проявляется в виде перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ). Общепринятыми критериями ПВЛ считают: наличие вентрикуломегалии с неровными контурами тел боковых желудочков, атрофическими изменениями перивентрикулярного белого вещества и изменение сигнала от перивентрикулярных областей по типу низкой интенсивности в режиме T1 и высокой интенсивности в режиме T2 [7].
У детей с ДЦП при проведении нейровизуализации признаки ПВЛ выявляют в 42-53% случаях. При этом нередко ПВЛ сочетается с повреждениями корковых структур [21, 29]. Изолированное повреждение белого вещества преобладает при такой форме ДЦП, как спастическая диплегия. При данной форме признаки ПВЛ выявляют у 75% пациентов [21]. У больных с эпилепсией без двигательных нарушений частота встречаемости ПВЛ существенно ниже - всего 1,3% [16]. Однако в популяции детей с ДЦП и изолированным повреждением белого вещества эпилепсия развивается у 26% пациентов [19]. Эти данные могут быть объяснены тем, что при ПВЛ в сером веществе головного мозга также развиваются микроструктурные изменения, и их выраженность зависит от тяжести ПВЛ [27].
Таким образом, дискуссия об этиологии ЭА у пациентов с ДЦП при отсутствии очевидных корковых повреждений остается актуальной. Дифференциальная диагностика ЭА, связанной с органическим повреждением головного мозга («симптоматической») и обусловленной наследственными факторами («идиопатической») очень сложна. При этом морфологическая структура ЭА не всегда может быть достоверным критерием для однозначного решения этого вопроса [11]. Согласно данным имеющихся в настоящее время исследований, отличительными особенностями ДЭПД являются изменение морфологии и локализации графоэлементов при проведении повторных ЭЭГ-исследований в динамике и их редукция после полового созревания ребенка; а характерными признаками «симптоматической» эпилептиформной активности - постоянство локализации при проведении повторных ЭЭГ-исследований в сочетании с наличием патологической региональной медленноволновой активности [11, 12].
Вследствие высокого риска развития симптоматической эпилепсии при наличии структурного дефекта, продуцирующего ЭА, остается дискутабельным вопрос о профилактическом назначении в данных случаях антиэпилептической терапии, особенно при необходимости проведения активного восстановительного лечения. Существует мнение, что стартовая антиэпилептическая терапия имеет большое значение для отдаленного прогноза в отношении развития когнитивных функций у детей и подростков, в том числе при ДЦП [2].
Цель настоящего исследования - изучение морфологических и хронологических характеристик ЭА в ЭЭГ у детей старше 2 лет с ПВЛ и ДЦП при отсутствии эпилепсии.
Исследование проводили в детской психоневрологической больнице №18 с 2007 по 2011 г. Под наблюдением находились 24 пациента, 10 мальчиков и 14 девочек, с ДЦП без верифицированной эпилепсии, у которых в ЭЭГ была зарегистрирована ЭА. Возраст пациентов на момент начала исследования составлял от 2 до 3 лет (средний 2,2±0,3 года).
Катамнестическое наблюдение с момента выявления нами ЭА составило от 2 до 4 лет. Возраст пациентов на момент обобщения результатов - от 4 до 7 лет (средний возраст - 5,5±0,9 года).
В исследовании был применен комплекс методических приемов, основными из которых были клинический, неровизуализационный и нейрофизиологический методы.
Всем пациентам проводили неврологический осмотр с определением формы ДЦП (по К.А. Семеновой, 1978), а также оценку степени тяжести двигательных нарушений с применением классификационной системы оценки двигательных функций (Gross Motor Function Classification System - GMFCS) [25]. Данная классификационная система состоит из 5 уровней, характеризующих двигательные возможности ребенка: от 1-го уровня, при котором пациент способен самостоятельно ходить, но испытывает затруднения при совершении более сложных двигательных актов (бег, прыжки), до 5-го уровня, при котором целенаправленная двигательная активность невозможна.
Магнитно-резонансную томографию (МРТ) проводили на аппаратах Panorama («Phillips») с напряженностью магнитного поля 1,0 Tл и Genesis Signa Gemsow (G.E.) с напряженностью магнитного поля 1,5 Tл в трех взаимно-перпендикулярных проекциях в режимах Т1- и Т2-взвешенных изображений и FLAIR.
Во всех случаях проводили также электроэнцефалографическое исследование с использованием компьютерного 20-канального энцефалографа МБН-20 (МБН, Россия) и портативного компьютерного 26-канального энцефалографа «Энцефалан-ЭЭГР-19/26» («Медиком-МТД», Россия). Регистрация ЭЭГ, выполняемая по стандартной методике, представляла собой запись биопотенциалов головного мозга продолжительностью 20 мин с обязательным выполнением функциональных проб (открывание и закрывание глаз и ритмическая фотостимуляция); гипервентиляцию проводили при адекватном поведении, соответствующим возрасту и психическому развитию пациентов.
Всем детям после выявления ЭА проводили запись ЭЭГ в динамике с интервалом от 5 до 8 мес, каждому пациенту было проведено от 3 до 4 записей ЭЭГ. Всего было выполнено 90 ЭЭГ-исследований.
В наблюдаемой группе пациентов ДЦП был представлен двумя формами: спастическая диплегия была диагностирована у 21 (87,5%) ребенка, атонически-астатическая форма - только у 3 (12,5%).
Тяжесть ДЦП по GMFCS была следующей: I степень была у 2 детей, II - у 4, III - у 10, IV - у 7 и V - у 1, т.е. преобладали пациенты с III и IV уровнями нарушения моторных функций.
При нейровизуализации у всех пациентов были выявлены признаки ПВЛ. Поражение перивентрикулярного белого вещества всегда сопровождалось формированием вторичной вентрикуломегалии, образующейся за счет атрофии прилежащего вещества головного мозга. В исследованной группе детей чаще встречались МР-признаки преимущественного поражения задних отделов перивентрикулярного белого вещества и, как следствие, вторичного увеличения задних рогов боковых желудочков - 14 (58%) пациентов. Следует отметить, что ни у одного ребенка не выявлено преобладание размера передних рогов над задними рогами боковых желудочков. Равномерная вторичная вентрикуломегалия выявлена у 10 (42%) пациентов.
У всех пациентов в ЭЭГ была зарегистрирована региональная ЭА (ограниченная 1-3 областями по международной системе наложения электродов «10-20» в одном полушарии). Помимо региональной ЭА, у 6 (25%) детей при проведении одного из ЭЭГ-исследований регистрировались билатеральные или диффузные эпилептиформные разряды, однако они не сохранялись при проведении последующих ЭЭГ-исследований и в ходе одного ЭЭГ-исследования регистрировались наряду с региональной ЭА. Это позволяет рассматривать данные разряды как варианты различного распространения регистрируемой региональной ЭА.
Возраст больных к периоду выявления ЭА варьировал от 16 мес до 6 лет. У 4 пациентов эта активность была зарегистрирована на втором году жизни, что обнаружено при ретроспективном анализе ранее проведенных ЭЭГ-исследований. Установлено, что частота выявления ЭА максимальна у детей в возрасте 2-3 года .
ЭА регистрировалась во всех ЭЭГ при первом обследовании. При втором ЭЭГ-исследовании ЭА была зарегистрирована у 21 (87,5%) ребенка, при третьем - у 19 (79,2%) детей, при четвертом - у 13 (81,2%) детей из 16 обследованных.
У 6 (25%) детей при одном из ЭЭГ-исследований ЭА отсутствовала. Важно отметить, однако, что только у 2 (8,3%) пациентов отсутствие ЭА носило устойчивый характер, т.е. она не регистрировалась при проведении двух и более ЭЭГ-исследований, включая последнее: в одном случае - в возрасте 4 лет, в другом - 5 лет. У оставшихся 4 (16,7%) детей отсутствие ЭА носило временный характер: при последующих ЭЭГ она вновь регистрировалась.
При анализе морфологии ЭА помимо различных морфологических типов (таких как острые волны, комплексы пик-волна, полипик-волна, медленные комплексы острая-медленная волна) у 12 (50%) детей была зарегистрирована ЭА, соответствующая критериям ДЭПД, описанным H. Doose (классический 5-компонентный комплекс острая-медленная волна) [11].
В целях уточнения хронологических особенностей ЭА после ее выявления были проанализированы повторные записи ЭЭГ. В результате была выявлена различная динамика ЭА в виде смены локализации и/или количества фокусов вплоть до исчезновения ЭА у 16 (67%) пациентов. Среди разных вариантов динамики преобладала миграция (шифт) региональной ЭА в другое полушарие. Отсутствие изменений (или хронологическая толерантность), характеризующаяся наличием ЭА во всех ЭЭГ в одной и той же области, в том числе после ее отсутствия при одном из исследований, была зафиксирована у 8 (33%) детей.
Наиболее часто ЭА регистрировалась в задних отделах мозга (теменно-затылочные области) - 67% случаев. Реже ЭА отмечалась в средних отделах (центрально-височные области) - 26% и в передних отделах (лобные и заднелобные области) - 7% случаев.
У пациентов с хронологической толерантностью данная тенденция четко прослеживалась: ЭА с теменно-затылочной локализацией регистрировалась в 87,5% случаев. Однако при анализе пациентов с хронологическими изменениями ЭА вследствие регистрации ее в динамике в разных областях в целом отмечено равное распределение частоты встречаемости локализации ЭА между средними и задними отделами. Центрально-височная локализация ЭА выявлена у 13 (44%) пациентов; аналогичные данные получены по теменно-затылочной локализации - 44% пациентов. Отмечена редкость лобной локализации - только 5 (16%) пациентов.
При анализе результатов МРТ головного мозга у пациентов с отсутствием хронологических изменений ЭА выявлена высокая частота расширения задних рогов боковых желудочков - у 7 пациентов из 8 (87,5%) и высокая частота регистрации ЭА в задних отделах - 87,5% (соотношение задней/средней/передней локализации фокальной ЭА 7/1/0).
У пациентов с хронологическими изменениями ЭА выявлено примерно одинаковое распределение равномерной вентрикуломегалии и увеличения задних рогов боковых желудочков (соответственно 58 и 42%), а также отсутствие преобладания локализации фокальной ЭА в каком-либо из отделов - соотношение задней/средней/передней локализации ЭА составило 13/13/5 .
Таким образом, у пациентов с отсутствием хронологических изменений, т.е. динамики ЭА, выявлена достоверная связь вторичной вентрикуломегалии задних рогов боковых желудочков с локализацией ЭА в задних отделах.
Стоит отметить, что анализ корреляции между наличием морфологического феномена ДЭПД и хронологическими параметрами, несмотря на преобладание ДЭПД у пациентов с хронологическими изменениями, не выявил достоверной взаимосвязи.
Важно подчеркнуть, что за время катамнестического наблюдения, которое составило от 2 до 4 лет, дети неоднократно проходили курсы стационарной абилитации с применением различных методик восстановительного лечения, при этом ни у одного ребенка не развились судороги.
Эпилепсия при ДЦП, по мнению большинства исследователей, является симптоматической, т.е. возникает как следствие анте- или перинатального повреждения головного мозга. Наследственно обусловленные формы эпилепсии также встречаются при ДЦП, но их частота не превышает популяционные данные [1]. Однако проведенные масштабные генеалогические исследования [10] указывают на важную роль генетических факторов у детей с сочетанием ДЦП и эпилепсии.
Одним из инструментальных методов исследования, необходимых для подтверждения диагноза эпилепсии, является ЭЭГ. Основное клиническое назначение ЭЭГ-исследований при ДЦП - дифференциальная диагностика эпилепсии и неэпилептических пароксизмов, часто встречающихся в данной группе детей, а также выявление ЭА [15], которая при отсутствии эпилептических приступов может свидетельствовать о высоком риске развития эпилепсии, о вероятности такого развития событий можно косвенно судить по характеристикам ЭА [18, 23].
Частота регистрации ЭА у пациентов с ДЦП при отсутствии эпилепсии составляет 42% [6]. В проведенном исследовании у всех 24 детей на ЭЭГ присутствовала ЭА. В исследование были включены дети с двумя формами ДЦП: спастической диплегией и атонически-астатической формой. По нашему мнению, такое распределение неслучайно и определено условиями включения пациентов в исследование (наличие на МРТ только признаков ПВЛ и отсутствие эпилепсии к возрасту 2 лет). По данным литературы [32], у детей с двойной гемиплегией и гемипаретической формой ДЦП риск развития эпилепсии выше, чем при других формах, и дебют эпилепсии в большинстве случаев приходится на первые 2 года жизни. К тому же, при указанных формах ДЦП при проведении МРТ часто выявляются признаки различных, помимо ПВЛ, изменений [20].
В нашем исследовании при анализе ЭА морфологический феномен ДЭПД выявлен у половины обследованных детей - у 50%. Однако морфологические критерии ДЭПД не всегда позволяют достоверно их относить к «идиопатической» ЭА (под морфологической структурой ДЭПД может скрываться региональная ЭА, обусловленная локальным дефектом головного мозга - «симптоматическая» ЭА, так же как и истинные ДЭПД, не всегда имеет типичную 5-компонентную структуру, особенно при угасании в возрасте старше 7-8 лет [11]). С учетом этих обстоятельств нами были подробно проанализированы хронологические особенности регистрируемой ЭА. В результате анализа выявлено, что хронологические изменения, указывающие на функциональный характер ЭА, свойственный ДЭПД, обнаруживаются у 67% детей в данной группе, а также установлено отсутствие достоверной взаимосвязи между морфологией ЭА и хронологическими характеристиками.
Для ДЭПД у детей без неврологической патологии наиболее типична центрально-височная локализация [4]. В нашем исследовании преобладала теменно-затылочная локализация ЭА, что совпадает с результатами исследования, проведенного в Японии [24], в котором у детей с двигательными нарушениями и наличием ПВЛ преобладала теменно-затылочная локализация ЭА. Авторы объяснили это следствием превалирования повреждения белого вещества головного мозга именно в данных областях. Однако в нашем исследовании у пациентов с миграцией ЭА, несмотря на преобладание по частоте регистрации теменно-затылочной локализации фокусов (67%), было отмечено равномерное распределение встречаемости ЭА в теменно-затылочной и центрально-височной областях, вероятнее всего, за счет частой смены локализации. Это позволяет предположить, что в группе детей с миграцией ЭА последняя обусловлена процессами на клеточном уровне (аналогичными таковым при ДЭПД у здоровых детей). Кроме того, косвенным подтверждением наличия идиопатических эпилептиформных паттернов у обследованных нами детей стал пик регистрации ЭА в возрасте старше 2 лет.
Наиболее значимым фактором в проведенном исследовании, предполагающим высокую частоту ЭЭГ-феномена ДЭПД у детей с ДЦП и ПВЛ, вне зависимости от характеристик ЭА, стало отсутствие развития эпилепсии у всех детей, участвовавших в исследовании, за время катамнестического наблюдения от 2 до 4 лет.
У 33% детей с хронологической толерантностью ЭА выявлена достоверная связь между ее локализацией и данными нейровизуализации (<0,05), что позволяет предположить возникновение ЭА в результате органических изменений в головном мозге. Аналогичной связи не прослеживается у детей с миграцией ЭА, а также при разделении детей по признаку ее морфологии. Наличие «симптоматической» ЭА при повреждении белого вещества головного мозга достаточно дискуссионно. Однако по данным последних исследований, у трети детей с изолированной ПВЛ на МРТ при аутопсии выявляются микроструктурные изменения в сером веществе головного мозга [27]. Эти данные подтверждают возможность наличия «симптоматической» ЭА у детей с поражением белого вещества головного мозга.
Известно, что риск развития эпилепсии у детей с ДЭПД на ЭЭГ составляет 10% [11], а при ЭА, обусловленной локальным повреждением головного мозга он существенно выше [23]. Профилактика возникновения эпилептических приступов может быть эффективной при отдельных состояниях, однако в широком смысле профилактика эпилепсии невозможна, так как в настоящее время не существует ни одного противоэпилептического препарата (ПЭП) с доказанным влиянием на процесс эпилептогенеза [13]. Классическим положением эпилептологии является назначение ПЭП только после второго неспровоцированного приступа, но, согласно рекомендации Американской академии неврологии (ААН), наличие у детей ЭА на ЭЭГ и/или очаговой неврологической симптоматики является показанием к назначению антиэпилептической терапии после первого приступа [13].
Полученные в настоящем исследовании результаты у пациентов с ПВЛ и ДЦП при наличии ЭА на ЭЭГ показывают, что риск развития эпилепсии высок, поэтому данная группа детей нуждается в более внимательном наблюдении со стороны неврологов и индивидуальном подходе к проведению абилитационных мероприятий. При возникновении первого эпилептического приступа препаратами выбора должны быть современные ПЭП с наиболее широким спектром действия (например, препараты вальпроевой кислоты).
Проведенное исследование дает основание сформулировать следующие выводы.
У пациентов с ПВЛ и ДЦП при отсутствии эпилепсии регистрируемая ЭА по хронологическим критериям в 67% случаев соответствует наследственно обусловленному феномену ДЭПД.
Морфологические критерии ДЭПД, наиболее узнаваемые при визуальном анализе рутинных ЭЭГ-исследований у пациентов с ДЦП, не всегда могут достоверно отражать их «идиопатический характер». Проведение повторных ЭЭГ-исследований и анализ хронологических параметров ЭА позволяют выявить функциональные характеристики, которые являются более достоверным критерием феномена ДЭПД.
Выявление высокой частоты «идиопатической» ЭА, свидетельствующей о функциональной незрелости головного мозга, может быть одним из наследственных факторов развития отдельных форм ДЦП. Полученные результаты обусловливают необходимость дальнейших более масштабных и длительных исследований у детей с ДЦП и ЭА.
У пациентов с ДЦП при наличии на МРТ признаков изолированной ПВЛ в теменно-затылочных областях регистрируемая ЭА с хронологической толерантностью имеет высокую вероятность «симптоматического» характера и может указывать на риск развития симптоматической эпилепсии.